TCNCYH 22 2 - 2003 Mô hình kháng thuốc kháng sinh của các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện: xu hướng trong mấy năm qua Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the
Trang 1TCNCYH 22 (2) - 2003
Mô hình kháng thuốc kháng sinh của các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện: xu hướng trong mấy năm qua
(Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years Chest
2002 (supplement) 119 (2): 397S-404S.)
Do tiến sĩ dược khoa Kate Nguyễn Tường Khanh gửi từ Mỹ về
Người dịch: TS Lê Văn Phủng, Bộ môn Vi sinh vật
Trong vài thập kỷ qua, tỷ lệ đề kháng và
những mối liên quan của nó tới các bệnh nhiễm
trùng nặng đã tăng lên một cách báo động
Trong số đó, tăng tỷ lệ đề kháng của các vi
khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện có ý nghĩa
cực kỳ quan trọng ở Mỹ, hàng năm có trên 2
triệu lượt nhiễm trùng bệnh viện gây ra do các
vi khuẩn đề kháng Sự kháng thuốc này đã làm
tăng tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí
điều trị Cũng ở Mỹ, nhiễm trùng bệnh viện đã
góp phần hoặc là gây ra hơn 77.000 trường hợp
tử vong hàng năm và chi phí cho các trường
hợp này mất khoảng 5-10 tỷ đô la
Qua nhiều kênh tư vấn về bệnh tật, người ta
đã kết luận rằng, cần phải có một mạng lưới
giám sát, giáo dục cho nhân viên y tế và cộng
đồng; phải có các nghiên cứu cơ bản theo
hướng phát triển các phương pháp điều trị và
phòng bệnh mới để đối phó với kháng thuốc
trong nhiễm trùng bệnh viện Bài tổng quan
này sẽ tóm tắt những số liệu gần đây về một số
mạng lưới giám sát hiện có và thảo luận về tầm
quan trọng của vấn đề kháng thuốc trong
nhiễm trùng bệnh viện
Rất nhiều nghiên cứu đã ghi nhận xu thế
nhiễm trùng bệnh viện hiện nay có thể ảnh
hưởng tới mô hình kháng thuốc Ví dụ, nhóm
giám sát kháng thuốc Quốc gia Hoa Kỳ đã
thông báo rằng, từ năm 1975-1996, nhiễm
trùng bệnh viện ở đường hô hấp dưới hoặc
nhiễm trùng máu đã tăng lên đáng kể; trong khi
đó, nhiễm trùng tiết niệu hoặc nhiễm trùng
ngoại khoa lại giảm đi Từ năm 1990-1996,
nhiễm trùng đường hô hấp dưới và nhiễm trùng
máu chiếm khoảng 13-14% Điều này đã làm
nặng thêm tình trạng vốn đã nặng ở các bệnh nhân nằm viện lâu ngày
Những thay đổi về chủng loại vi khuẩn gây bệnh trong nhiễm trùng nặng cũng có thể ảnh hưởng tới mô hình kháng thuốc; vì rằng, các loài vi khuẩn khác nhau có tính nhạy cảm khác nhau về mặt di truyền đối với thuốc kháng sinh
Tổ chức Nghiên cứu và điều trị ung thư ở châu
Âu, từ năm 1973-1994, đã ghi nhận những thay
đổi về hình ảnh các tác nhân gây bệnh trên bệnh nhân ung thư: các vi khuẩn Gr (+) đã dần dần thay thế cho các vi khuẩn Gr (-) gặp phổ biến trước đây Những thay đổi này xảy ra
đồng thời với việc phổ biến rộng rãi các cephalosporin thế hệ III, ceftazidime và cefotaxime, trong khoảng thời gian này Tổ chức này cũng ghi nhận rằng, ngay trong nhóm
vi khuẩn Gr (+), các loài vi khuẩn cũng thay
đổi Sau một thời gian dài, các vi khuẩn Gr (+),
đặc biệt là các liên cầu tan máu β và nhóm Viridans đã thay thế cho vi khuẩn phổ biến nhất trước đây là tụ cầu
Chương trình Quốc tế giám sát kháng thuốc kháng sinh, SENTRY, cũng ghi nhận rằng, các tác nhân gây bệnh có liên quan tới mô hình đề kháng Theo Chương trình này (bắt đầu từ năm
1997, có trên 70 địa điểm giám sát), kế hoạch theo dõi dài hạn mô hình kháng thuốc của các
vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện đã được thiết lập
Bảng 1 cho thấy, tụ cầu vàng, trực khuẩn
mủ xanh và H influenzae là các tác nhân gây
viêm phổi phổ biến nhất trên các bệnh nhân nằm viện ở vùng bắc Mỹ năm 1997; tiếp theo
đó là Acinetobacter, tuy đứng ở vị trí thứ 10
trong số các tác nhân gây bệnh nhưng lại đặc
Trang 2TCNCYH 22 (2) - 2003
biệt quan trọng vì khả năng đề kháng rất cao
của chúng với nhiều loại kháng sinh SENTRY
cũng cho thấy, tụ cầu vàng, E coli, các tụ cầu
coagulase âm tính, trực khuẩn mủ xanh,
Klebsiella, phế cầu, cầu khuẩn đường ruột,
Enterobacter, các liên cầu tan máu β và Acinetobacter là 10 tác nhân gây nhiễm trùng
bệnh viện phổ biến nhất ở Mỹ và Canada năm
1997
Bảng 1: Tần số các vi khuẩn gây viêm phổi trên những bệnh nhân nằm viện tại Mỹ và
Canada (Chương trình giám sát kháng thuốc kháng sinh SENTRY, 1997)
Tỷ lệ %
Vi khuẩn
Các vi khuẩn Gram dương:
1 Các liên cầu đường ruột
(Enterococcus):
Các liên cầu đường ruột, đặc biệt là các
chủng đề kháng cao với vancomycin (very
high-resistant Enterococcus, VRE) là một vấn
đề trầm trọng Các chủng đa kháng với
vancomycin cũng đã được thông báo; chúng có
các kiểu hình của van A, van B và van C Gene
van A, thường nằm trên plasmid, làm cho
Enterococcus kháng vancomycin ở mức độ cao
và chúng có thể truyền cho các vi khuẩn khác
Vi khuẩn có tỷ lệ đề kháng cao nhất trong số
các Enterococcus là E faecium Các nghiên
cứu cũng chỉ ra rằng, VRE thường gặp trên
những bệnh nhân nặng, đặc biệt là những bệnh
nhân ở khoa Hồi sức cấp cứu
Đề kháng ở Enterococcus là do trung gian
qua β-lactamase hoặc là do thay đổi các protein
gắn penicillin (PBP) và kháng aminoglycoside
ở mức độ cao là do đột biến gene Trong số các cơ chế đề kháng này, kháng qua trung gian β-lactamase chiếm tỷ lệ rất thấp (<1%); trong khi
đó, kháng qua PBP lại là chủ yếu, chiếm tỷ lệ
>80% Tỷ lệ kháng aminoglycoside thay đổi rất lớn tuỳ thuộc vào từng cơ sở, từ 30-60% Một
số loài Enterococcus còn đề kháng với cả
macrolit, fluoroquinolone, tetracycline và carbapenem
Bảng 2 chỉ ra mô hình đề kháng của một số
loài Enterococcus theo báo cáo của Chương trình SCOPE: E faecalis, nguyên nhân của
khoảng 60% các nhiễm trùng máu, có liên quan tới khả năng đề kháng thấp với vancomycin, teicoplanin, penicillin và riêng với gentamicin thì có tỷ lệ cao Trên 80% các
chủng E faecalis kháng penicillin và hơn 50%
kháng gentamicin ở mức độ cao Tỷ lệ đề
kháng cao nhất gặp ở E raffinosus nhưng may
mắn thay, loài này ít gặp trên lâm sàng
Trang 3TCNCYH 22 (2) - 2003
Bảng 2: Mô hình kháng thốc kháng sinh trong số các Enterococcus phân lập từ máu
(SCOPE, 1995-1996)
% nhạy cảm
Vi khuẩn
(Số mẫu) Vancomycin Teicoplanin Penicillin Gentamicin
mức độ cao
Địa dư cũng ảnh hưởng tới tỷ lệ VRE
Trong nghiên cứu của SCOPE, 60% các vị trí
nghiên cứu ở tây-nam, 44% ở đông-nam, 39%
ở đông-bắc và 11% ở tây-bắc đã gặp ít nhất 1
chủng VRE; tần số VRE ở các vùng trên, theo
thứ tự, là 21, 11, 11 và 5,9% Các chủng van A
gặp phổ biến ở đông-bắc và tây-nam; trong khi
đó, các chủng có cả van B và van A thì lại gặp
chủ yếu ở tây-bắc và đông-nam
Tỷ lệ VRE cũng bị ảnh hưởng bởi vị trí
nhiễm trùng: năm 1997, SETRY cho biết, VRE
gặp trong nhiễm trùng vết thương là 19,3%,
máu 16,3%, viêm phổi 8,7% và viêm đường tiết
niệu là 6,1% Tỷ lệ trong nhiễm trùng tiết niệu
tuy thấp nhất nhưng con số tuyệt đối các chủng
VRE lại là cao nhất vì rằng, số bệnh nhân bị
nhiễm khuẩn tiết niệu quá phổ biến
Vì VRE liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử
vong cao hơn nhiều so với các nhiễm trùng do
các chủng nhạy cảm với vancomycin và vì gene
kháng vancomycin có thể truyền dễ dàng cho
các vi khuẩn khác, nên khống chế VRE là đặc
biệt quan trọng Để làm tốt việc đó, hiện nay,
người ta khuyến cáo là hãy giảm sử dụng các
thuốc có khả năng làm gia tăng nhiễm
Enterococcus như các cephalosporin III; hạn
chế dùng vancomycin, áp dụng các phương
pháp định loại và làm kháng sinh đồ chính xác, giám sát dịch tễ học kháng thuốc, sử dụng các rào cản trong kê đơn và duy trì nghiêm ngặt chiến lược rửa tay sạch Điều trị nhiễm trùng bệnh viện bằng các kháng sinh phổ rộng hơn như penicillin kết hợp với một chất ức chế β-lactamase, ví dụ như phức hợp piperacillin/tazobactam, có thể làm giảm nguy cơ tồn tại, khả năng lan rộng và mức độ đề
kháng của Enterococcus Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng, hoạt tính kháng Enterococcus thay
đổi theo thứ tự: penicillin, ampicillin và piperacillin, đồng thời những kháng sinh này
đều có hoạt tính cao hơn ticarcillin
2 Phế cầu (Streptococcus pneumoniae):
Tỷ lệ phế cầu kháng penicillin đã tăng lên
đến mức báo động nguy hiểm Điều trị các nhiễm phế cầu ngày càng trở nên phức tạp hơn khi gặp các chủng kháng cả với macrolit, cephalosporin, chloramphenicol, tetracycline, co-trimoxazole và gần đây là các fluoroquinolone
Kháng penicillin và cephalosporin là do thay đổi PBP Bảng 3 chỉ ra tỷ lệ đề kháng của phế cầu với các kháng sinh thường dùng:
Trang 4TCNCYH 22 (2) - 2003
Bảng 3: Mức độ kháng kháng sinh của phế cầu phân theo độ nhạy cảm với penicillin
(SENTRY, 1997)
Tỷ lệ (%) phân theo độ nhạy cảm với penicillin*
Nhạy cảm Trung gian Đề kháng
Trimethoprim/sulfamethoxazole 4.7 22.2 71.1
* Nhạy cảm: MIC ≤ 0,06 àg/ml; trung gian:
MIC 0,12-1,0 àg/ml; đề kháng: MIC ≥ 2,0
àg/ml
Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng, công
hiệu điều trị của fluoroquinolone là rất tốt Mặc
dù ít dùng, trovafloxacin và grepafloxacin có
tiềm năng lớn nhất trong điều trị các nhiễm
trùng Enterococcus, tiếp đó là sparfloxacin,
gatifloxacin, ciprofloxacin và levofloxacin Tuy
vậy, gần đây, người ta thấy có khoảng 0,1-0,2%
các chủng phế cầu kháng lại tất cả các
fluoroquinolone ở mức độ cao Bên cạnh
fluoroquinolone, các cephalosporin thế hệ III
và IV, carbapenem, vancomycin và teicoplanin
là những thuốc kháng sinh có tác dụng tốt đối
với những chủng phế cầu đã kháng penicillin
3 Tụ cầu (Staphylococcus):
Vì tụ cầu là loại vi khuẩn gây nhiễm trùng
bệnh viện rất phổ biến nên phải quan tâm đến
khả năng kháng thuốc của chúng Cả 2 dạng đề
kháng, methicillin (hoặc oxacillin) và
glycopeptide (vancomycin và teicoplanin) đều
gặp ở tụ cầu Một nghiên cứu ở châu Âu đã cho
thấy, 50% các nhiễm trùng bệnh viện ở khoa
Hồi sức cấp cứu là do các chủng tụ cầu kháng
methicillin (MRSA) hoặc tụ cầu coagulase (-)
Gần đây, kiểu đề kháng hay gặp nhất là
MRSA Sự đề kháng này là do gene mec A,
gene này đã làm thay đổi PBP Theo SENTRY, năm 1997, tỷ lệ MRSA là 26,9% trong nhiễm trùng máu, 49,8% trong viêm phổi, 29,0%
trong nhiễm trùng vết thương và 48% trong nhiễm khuẩn tiết niệu do tụ cầu Tỷ lệ đề kháng thấp hơn gặp ở Canada, nhưng ở Mỹ Latin thì
lại cao hơn nhiều Tỷ lệ MRSA thấp ở Canada
có thể do chiến lược khống chế sử dụng kháng sinh ở nước này
Vì rằng MRSA thì cũng thường kháng kèm với nhiều kháng sinh khác nữa, cả β-lactam và không β-lactam, nên thông thường vancomycin
là thuốc có tác dụng tốt nhất đối với các chủng này Tuy vậy, sử dụng rộng rãi vancomycin lại gây ra các vấn đề khác của kháng kháng sinh
Tương tự như vậy, khi ciprofloxacin mới được
đưa vào sử dụng, chúng có công hiệu rất tốt đối với MRSA; nhưng gần như ngay sau khi cho phép của Cơ quan Thực phẩm và Thuốc Hoa
Kỳ (FDA), các nghiên cứu cho thấy, MIC của vancomycin với chúng đã tăng lên đáng kể
Một số nghiên cứu cũng cảnh báo về khả
năng đề kháng của tụ cầu vàng với glycopeptide Năm 1985, chủng tụ cầu coagulase (-) kháng teicoplanin đã được thông báo và đến năm 1987 là vancomycin Sau thông
Trang 5TCNCYH 22 (2) - 2003
báo đầu tiên năm 1987 từ Nhật Bản, nhiều
nhóm nghiêm cứu ở khắp nơi trên thế giới cũng
thông báo là đã gặp các chủng tụ cầu vàng
tương tự, kháng tương đối với vancomycin Tất
cả các trường hợp đã báo cáo đều xảy ra ở
những bệnh nhân đã dùng vancomycin trên 1
tháng
Các vi khuẩn Gram âm
Vấn đề kháng kháng sinh quan trọng nhất ở
các vi khuẩn Gram âm là β-lactamase phổ rộng
(ESBL) gặp ở K pneumoniae, E coli và P
mirabilis; vấn đề tiếp theo là hiện tượng kháng
cephalosporin III với mức độ cao ở
Enterobacter và C freundii; và cuối cùng là
vấn đề đa đề kháng của trực khuẩn mủ xanh,
Acinetobacter và S maltophilia Điều trị nhiễm
trùng đường hô hấp cũng trở nên phức tạp do
xuất hiện các chủng H influenzae và B
catarrhalis β-lactamase (+) Tuy vậy, trong 3-5
năm qua, tỷ lệ β-lactamase (+) của H
influenzae vẫn là 33% và của B catarrhalis vẫn
là 90%
Trong khi tỷ lệ K pneumoniae kháng
cephalosporin III và IV do ESBL vẫn khá ổn
định thì những vấn đề khác của nhiễm trùng
bệnh viện vẫn còn Năm 1997, SENTRY cho
biết, các chủng K pneumoniae phân lập ở Mỹ
kháng ceftazidime (cả cefotaxime và
ceftriaxone) là 6,6% trong nhiễm trùng máu;
9,7% trong viêm phổi; 5,4% trong nhiễm trùng
vết thương và 3,6% trong nhiễm khuẩn tiết
niệu K pneumoniae kháng ceftriaxone đã trở
thành dịch
Điều trị các nhiễm trùng do các chủng sản
xuất ESBL bao gồm kết hợp một chất ức chế
β-lactamase với một kháng sinh, ví dụ như
piperacillin/tazobactam Khả năng kháng chéo
có thể hạn chế tác dụng của aminoglycoside,
tetracycline và co-trimoxazole Người ta cũng
thấy rằng, kháng qua amp C là rất quan trọng
trong nhiễm trùng bệnh viện Năm 1997,
SENTRY đã lưu ý rằng, 21,6% các chủng E
cloacae trong nhiễm trùng huyết kháng
ceftazidime, trong khi đó, tỷ lệ này với
cefepime và imipenem chỉ là 0,5% Như vậy,
các β-lactam mới có khả năng điều trị các nhiễm trùng bệnh viện do các chủng đề kháng
qua trung giam amp C Các kháng sinh khác,
có hoạt tính tốt đối với các vi khuẩn này, là meropenem, carbapenem, aminoglycoside và fluoroquinolone
Tỷ lệ kháng fluoroquinolone đang tiếp tục leo thang Năm 1997, SENTRY cho biết, 2,1%
E coli; 13,3% trực khuẩn mủ xanh; 21,1%
Acinetobacter và 48,5% S maltophilia kháng
ciprofloxacin nhưng hiện nay, tất cả các tỷ lệ này đều đã tăng lên
Bảng 4 cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của trực khuẩn mủ xanh với các lớp kháng sinh khác nhau Trong số các chất ức chế tổng hợp vách
tế bào vi khuẩn đã thử nghiệm thì piperacillin/tazobactam có mức đề kháng thấp nhất và ticarcillin/clavulanate có công hiệu kém nhất Trong số các chất ức chế tổng hợp protein thì amikacin có mức đề kháng thấp nhất
Bảng 4: Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của
488 chủng trực khuẩn mủ xanh phân lập
từ đường hô hấp dưới (SENTRY, 1997)
Kháng sinh % nhạy cảm Cefepime 82 Ceftazidime 78 Imipenem 79 Piperacillin 86 Piperacillin/tazobactam 88
Ticarcillin/clavulanate 69 Ciprofloxacin 74 Levofloxacin 67 Ofloxacin 55 Trovafloxacin 64 Amikacin 94 Gentamicin 81 Tobramycin 90
Trang 6TCNCYH 22 (2) - 2003
Các kháng sinh mới
Những nghiên cứu gần đây đang cố gắng
phát triển các loại kháng sinh mới có công hiệu
hơn đối với các chủng vi khuẩn đề kháng Các
chất này đang chủ yếu hướng tới các vi khuẩn
Gr (+), chúng gồm Streptogramin (do kết hợp
quinupristin/dalfopristin), ketolide
(HMR-3647, ABT-773), evernimicin, oxazolidinones,
glycopeptide (LY333328), glycylcycline (GAR-936) và các fluoroquinolone mới (gemifloxacin, moxifloxacin, sitafloxacin)
Bảng 5 liệt kê MIC của một số kháng simh mới
đối với các vi khuẩn Gr (+) quan trọng Theo những thông tin ban đầu, quinupristin/dalfopristin
và linezolide rất có triển vọng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gr (+)
Bảng 5: Hoạt tính của một số kháng sinh mới in vitro đối với các vi khuẩn Gram (+) có vấn đề
MIC90*,àg/ml Kháng sinh Linezolid
(≤ 4 àg/ml)
Quinupristin/
Dalfopristin (≤ 1 àg/ml)
SCH 27899 (≤ 4 àg/ml)
Trovafloxacin (≤ 1 àg/ml)
* MIC90: nồng độ ức chế tối thiểu, ức chế
90% số chủng thử nghiệm
Trong khi các fluoroquinolone mới đang
có hứa hẹn trong điều trị, thì đã có 0,1- 0,2%
các chủng phế cầu kháng lại kháng sinh này
Hơn nữa, mặc dù các fluoroquinolone mới
cũng có tác dụng đối với các vi khuẩn Gr (-)
nhưng công hiệu của chúng không bằng
ciprofloxacin
Kết luận
Các chương trình giám sát kháng thuốc
kháng sinh đều đã kết luận là tỷ lệ đề kháng
gia tăng ở các vi khuẩn gây bệnh thường gặp,
đặc biệt là các vi khuẩn Gr (+) Do tỷ lệ
nhiễm trùng bệnh viện bởi các vi khuẩn
kháng thuốc tăng lên, các kháng sinh điều trị
nhiễm trùng bệnh viện phải có phổ tác động
đến chúng Rất nhiều kháng sinh trước đây
dùng để điều trị theo kinh nghiệm (tạm thời)
đã giảm công hiệu đối với các vi khuẩn gây
nhiễm trùng bệnh viện Ví dụ, ceftazidime đã
giảm công hiệu đối với các chủng phế cầu
kháng penicillin, liên cầu viridans, ESBL,
Enterobacter và Citrobacter Tính đề kháng
tăng nhanh liên quan đến công hiệu của các fluoroquinolone cũ, còn các fluoroquinolone mới có công hiệu hơn với các vi khuẩn Gr (+) thì hoạt tính lại kém hơn ciprofloxacin khi
điều trị nhiễm trực khuẩn mủ xanh
Tuy vậy, một số kháng sinh lại có hoạt tính tốt hơn đối với các vi khuẩn đề kháng Ví
dụ như carbapenem, piperacillin/tazobactam
và cefepime lại tốt đối với tụ cầu nhạy cảm với methicillin và đa số các loại tụ cầu khác cũng như có công hiệu với gần như tất cả
maltophilia và Acinetobacter Khi chọn
kháng sinh dùng trong nhiễm trùng bệnh viện, phác đồ kết hợp thuốc đã mở rộng phổ tác động của kháng sinh đến nhiều vi khuẩn
Gr (-) và một số vi khuẩn Gr (+)
Chọn lọc thuốc cẩn thận kết hợp với các qui trình giám sát và kiểm soát chặt chẽ các bệnh nhiễm trùng có thể giúp khống chế được các vi khuẩn kháng kháng sinh
