Nhân hai trường hợp ung thư tuyến tụy tiến xa di căn được điều trị với phác đồ mfolfirinox (mffx) tại bệnh viện ung bướu tổng quan y văn và đúc kết kinh nghiệm

TIÊU HÓA NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP UNG THƯ TUYẾN TỤY TIẾN XA/ DI CĂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ VỚI PHÁC ĐỒ mFOLFIRINOX (mFFX) TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU: TỔNG QUAN Y VĂN VÀ ĐÚC KẾT KINH NGHIỆM TRẦN NGUYÊN HÀ1, VÕ NGỌC ĐỨC2, HỒNG THỊ MAI HIỀN2, PHAN TẤN THUẬN3 TĨM TẮT Qua trường hợp bước đầu điều trị với phác đồ mFOLFIRINOX tìm hiểu y văn, nhận thấy tiêu chuẩn điều trị buớc cho ung thư tuyến ống tụy tiến xa/ di với việc cải thiện hiệu sống còn, độc tính kiểm sốt Việc điều chỉnh liều FOLFIRINOX giới hạn cho phép giúp kiểm sốt biến cố bất lợi khơng làm giảm hiệu sống đáp ứng bướu chất lượng sống Ngoài ra, phác đồ mFOLFIRINOX với điều chỉnh cụ thể tiêu chuẩn cho định điều trị bệnh lý carcinôm tuyến tụy tiến xa chỗ cần hóa trị tân hỗ trợ, điều trị hỗ trợ sau mổ cho bệnh lý tiến xa/di bước sau điều trị bước với phác đồ có gemcitabine TỔNG QUAN Carcinơm tuyến ống tụy (PDA) loại ung thư kháng trị với bệnh nhân nhập viện giai đoạn muộn, cho di sớm (Haeno cộng sự, 2012; Tuveson Neoptolemos, 2012; Sohal cộng sự, 2014)[1] Ung thư tụy, 10 loại ung thư hàng đầu Việt Nam với tần suất chiếm #1% số loại ung thư (ghi nhận ung thư quần thể TP Hồ Chí Minh 2014-2015, số liệu chưa công bố); lại loại ung thư gây tử vong hàng đầu (tử suất toàn cầu đứng hàng thứ hai giới) Khoảng 10% số bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn mổ với tỉ lệ sống năm vào khoảng 20% (Mayo et al, 2012) Khơng may có tới nửa số bệnh nhân chẩn đốn có di với tỉ lệ sống năm khoảng 2% (Malvezzi et al, 2013) Trước kia, việc điều trị ung thư tụy với hóa trị dựa gemcitabine cho bệnh nhân không phẫu thuật hỗ trợ sau mổ[2] Hiện nay, có hai thử nghiệm lâm sàng cho thấy hóa trị phối hợp ung thư tụy tiến xa/ di cải thiện sống cịn tồn (Conroy cộng sự, 2011; von Hoff cộng sự, 2013)[3],[8] Phác đồ FOLFIRINOX ban đầu có oxaliplatin 85mg/m 2, leucovorin 400mg/m2, irinotecan 180mg/m2, 5-uorouracil (5-FU) tiêm mạch nhanh 400mg/m2 5-uorouracil (5-FU) 2400mg/m Hiện chưa có nghiên cứu pha sớm giai đoạn III xác định phác đồ FOLFIRINOX điều chỉnh cho hợp lý hiệu Tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh, phác đồ điều trị cho bệnh lý ung thư tụy tiến xa và/ di dựa gemcitabine (đơn chất phối hợp với capecitabine hay oxaliplatin,…) Mặc dù chưa có đánh giá cụ thể hiệu điều trị, chúng tơi nhận thấy tiên lượng cho nhóm bệnh nhân cịn thấp Chính vậy, việc áp dụng phác đồ cho việc điều trị nhằm nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân nhu cầu thiết Sau tìm hiểu y văn, lựa chọn phác đồ điều chỉnh liều mức theo hướng dẫn Ontario làm tảng (Bảng 1), phối hợp với số điều chỉnh khác theo y văn (Bảng 2) Bảng Điều chỉnh liều phác đồ FOLFIRINOX theo hướng dẫn Ontario (Canada) Mức liều tiêu chuẩn (mg/m2) Mức liều -1 (mg/m2) Mức liều -2 (mg/m2) Irinotecan 180 150 Oxaliplatin 85 60 Fluorouracil tiêm mạch 400 300 200 Fluorouracil truyền liên tục 2400 1800 1200 Thuốc Chu kỳ tuần BSCKII Trưởng Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Phó Trưởng Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM ThS.BSCKII Phó Trưởng phịng Chỉ đạo tuyến - BSĐT Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 281 TIÊU HÓA Bảng Phác đồ mFOLFIRINOX áp dụng Mức liều (mg/m2) Ghi Irinotecan 150 Có thể giảm 25% liều  # 130mg/m2 Oxaliplatin 60 Leucovorin 400mg/m2 Thuốc Không dùng Những nghiên cứu ung thư đại trực tràng tiến xa cho thấy 5FU tiêm mạch làm tăng tỉ lệ giảm bạch cầu, không làm tăng hiệu 1800–2400mg Việc lựa chọn tuỳ vào tình trạng chung bệnh nhân 6mg TDD sau rút buồng truyền liên tục >24 Dự phòng giảm bạch cầu hạt sốt giảm bạch cầu phác đồ có nguy >20% cho biến cố Fluorouracil tiêm mạch Fluorouracil truyền liên tục Peg – Filgrastim Cần đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm Thuốc hỗ trợ: chống nôn panlonosetron, methylprednisone, primperan, atropin sau irinotecan Chu kỳ 2-3 tuần TRÌNH CA LÂM SÀNG ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ BỆNH LÝ Họ tên - Tuổi - Số hồ sơ Chẩn đoán Giải phẫu bệnh Nguyễn Nh.Tr - 41 tuổi - 16393/16 Ngô A K - 59 tuổi - 29633/18 K đầu tụy tái phát, di gan hạch dọc động mạch chủ bụng K đuôi tụy tiến triển hạch dọc động mạch chủ bụng Carcinơm tuyến biệt hóa trung bình Carcinơm tuyến tụy Phẫu thuật Whipple Điều trị trước Hóa trị hỗ trợ Gemcitabine – Capecitabine x 6ck Phẫu thuật cắt thân đuôi tụy DFS = tháng Diện tích da = 1,8m2 Diện tích da = 1,78m2 ECOG PS = ECOG PS = Cơng thức máu, chức gan thận bình thường Không bệnh lý kèm Công thức máu, chức gan thận bình thường Oxaliplatin 55,5mg/m2 56,1mg/m2 Irinotecan 133mg/m2 134mg/m2 5FU tiêm mạch Không dùng Không dùng 5FU truyền liên tục 2400mg/m2 2400mg/m2 Leucovorin 400mg/m2 400mg/m2 Đặc điểm trước điều trị Cao huyết áp đái tháo đường ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ Dự phòng Pegfilgrastim 6mg Thuốc hỗ trợ khác Ngày Ngày Panlonosetron, Solumedrol, Atropin Panlonosetron, Solumedrol, Atropin Số chu kỳ 18 chu kỳ 05 chu kỳ (đang điều trị) Đáp ứng Gần hoàn toàn (sau chu kỳ 4) Không triệu chứng chủ quan khác Không đổi (bướu không đổi CT scan, CA19.9 giảm >50% sau chu kỳ Đau hạ sườn P giảm BIẾN CỐ BẤT LỢI Ngoài hệ tạo huyết Hệ tạo huyết Mệt mỏi grad 1–2, đau quặn bụng grad 1, chán ăn grad 1–2, khơng nơn ói, khơng tiêu chảy Mệt mỏi grad Giảm tiểu cầu grad sau 12 chu kỳ Khơng có PFS = 11 tháng; cịn sống (OS> 16 tháng) PFS=4 tháng (bệnh tiến triển CTscan) TÌNH TRẠNG HIỆN NAY Sống cịn 282 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM TIÊU HÓA BÀN LUẬN Xác định liều điều trị hiệu điều trị FOLFIRINOX (FFX) đưa vào thực hành lâm sàng từ năm 2010 sau nghiên cứu PRODIGE 4/ACCORD 11 công bố, so với phác đồ tiêu chuẩn gemcitabine ung thư tụy di Trung vị sống cịn tồn bộ, sống cịn bệnh khơng tiến triển tỉ lệ đáp ứng cao hằn nhóm bệnh nhân điều trị với FFX, đồng thời cải thiện thời gian bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng xấu Conroy et al cho thấy FOLFIRINOX cải thiện sống khoảng tháng so với gemcitabine đơn trị (11,1 so với 6,8 tháng, HR0,57, khoảng tin cậy 95% 0,45-0,73) Mặc dù có lo lắng ban đầu tính an tồn, chi phí điều trị, phác đồ FFX dần trở thành tiêu chuẩn điều trị cho bệnh lý ung thư tụy di Năm 2013, nab-paclitaxel phối hợp với gemcitabine cho thấy cải thiện sống khoảng tháng so với gemcitabine đơn trị (8,5 tháng so với 6,7 tháng, HR0,72, khoảng tin cậy 95% 0,62-0,83) Dường FOLFIRINOX cho thấy hiệu GEM/NAB-P [3],[7],[8] Trong loạt khảo sát khác Toronto (Canada) 102 bệnh nhân từ 2011–2014 điều trị ung thư tụy tiến xa di với phác đồ FOLFIRINOX, có 33 bệnh nhân (32,4%) nhận liều đầy đủ thuốc chu kỳ Trong số 69 bệnh nhân lại (67,6%), việc giảm liều thực chu kỳ (Bảng 3, 4) Trung vị số chu kỳ bệnh nhân điều trị (khoảng 1–31) 25 bệnh nhân (24,5%) nhận chu kỳ bệnh tiến triển và/hoặc dung nạp Có 12 bệnh nhân nhận chu kỳ; có bệnh nhân dung nạp Có bệnh nhân nhận chu kỳ, bệnh nhân dừng điều trị dung nạp bệnh nhân nhận chu kỳ, có bệnh nhân tử vong độc tính điều trị (tiêu chảy, hạ Na+ máu; sau tử vong suy hơ hấp từ thun tắc phổi)[12] Biến cố ngoại ý hệ tạo huyết độ hay thấy 43% số bệnh nhân, với sốt giảm bạch cầu 6% Chỉ có 13 bệnh nhân (12,7%) nhận điều trị hỗ trợ G-CSF, chủ yếu dự phòng thứ phát Độc tính độ hay có 28% số bệnh nhân với nơn ói (19%), buồn nơn (16%) tiêu chảy (16%) thường gặp 18% số bệnh nhân cần nhập viện biến cố có liên quan điều trị 5% nhập viện nhiễm trùng có giảm bạch cầu 13% độc tính tiêu hóa hay nước[12] Đáp ứng bướu đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST bệnh nhân hoàn tất chu kỳ FOLFIRINOX Bệnh kiểm soát 58 bệnh nhân (56,8%), với đáp ứng phần (PR) 14 bệnh TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM nhân (82% số bệnh nhân có bướu tiết CA19.9) Trong số đó, có 14 bệnh nhân khơng đủ kiện thấy mối liên hệ CA19-9 tỉ lệ đáp ứng Tuy nhiên số bệnh nhân lại, có mối tương quan rõ ràng đáp ứng giá trị CA19-9 đánh giá hình ảnh học theo RECIST chu kỳ Bệnh nhân với đáp ứng phần ln ln có đáp ứng đáng kể kết CA19-9[12] Về mặt hiệu quả, khơng có khác biệt PFS (10,9 tháng so với 10,3 tháng; P=0,60) hay OS (11,1 tháng so với 14.0 tháng; P=0,19) nhóm khởi đầu với liều đầy đủ hay với liều điều chỉnh giảm Trung vị OS nhóm có di (khoảng tin cậy 95%) 13,1 (6,3-16,1) tháng điều trị đủ liều 12,9 (10,3-30,1) tháng với liều điều chỉnh Bảng Đặc điểm phác đồ mFOLFIRINOX thực tế điều trị Toronto Chu kỳ Trung vị Khoảng 1–31 >3 77 12 Điều chỉnh liều n (%) Bắt đầu đủ liều với thuốc 33 (32,4) Bắt đầu với giảm liều ≥ thuốc 69 (67,6) Giảm liều bỏ 5-FU tiêm mạch 93% Giảm liều irinotecan 88% Giảm liều oxaliplatin 68% Giảm liều 5-FU truyền liên tục 66% Bảng Tác dụng phụ điều trị mFOLFIRINOX Toronto Biến cố, n (%) Huyết học 44 (43,1) Giảm bạch cầu hạt 38 (37,3) Sốt giảm bạch cầu (5,9) Giảm tiểu cầu Thiếu máu (2) (2,9) Ngồi hệ tạo huyết 29 (28,4) Ĩi 19 (18,6) Buồn nôn 16 (15,7) Tiêu chảy 16 (15,7) Mệt mỏi (1) Chán ăn (1) 283 TIÊU HÓA Từ có kết nghiên cứu ACCORD, phác đồ FOLFIRINOX dần sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư tụy di Những biến cố ngoại ý quan trọng bao gồm giảm bạch cầu hạt, sốt giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tiêu chảy bệnh lý thần kinh ngoại biên Chính độc tính cao, nên phác đồ dùng cho bệnh nhân chọn lọc giống quần thể nghiên cứu ban đầu, giới hạn số chu kỳ sử dụng khả bỏ điều trị cao Thậm chí khảo sát hồi cứu cho thấy có chưa đến 30% số bệnh nhân ung thư tụy di thỏa tiêu chí ACCORD (Ho cộng sự, 2015) Trong thực tế lâm sàng, bác sĩ điều trị thường có khuynh hướng giảm liều để giảm độc tính, chưa biết ảnh hưởng hiệu điều trị nào, vai trò FOLFIRINOX giai đoạn sớm (Hosein cộng sự, 2012; Faris cộng sự, 2013; Gunturu cộng sự, 2013; Blazer cộng sự, 2015)[10],[11] Trong khảo sát hệ thống (systemic review), việc biến đổi phác đồ mFOFIRINOX thường gặp bỏ 5-FU tiêm mạch (hoặc giảm từ 400mg/m xuống 300mg/m2) Việc điều chỉnh oxaliplatin không thường xảy hầu hết nghiên cứu giữ liều gốc 85mg/m 2; có nghiên cứu điều chỉnh giảm liều xuống 68 63,75mg/m Liều irinotecan điều chỉnh thường nhất, lo ngại độc tính tiêu chảy với liều từ 135mg/m tới 180mg/m2 [10],[11] Bảng Đặc điểm số nghiên cứu biến đổi phác đồ FOLFIRINOX[10],[11] NC Năm Quốc gia No Nam (%) PS (%) 0/1/2 Tuổi (khoảng) BN tiến xa BN di DC gan DC phổi DC xương DC phúc mạc DC hạch Stein 2016 USA 68 62% 47/53/ 62 (46–79) 31 37 20 12 14 15 Vivaldi 2016 Italy 137 48% 67/33/ 60 (33–75) 56 81 64 14 26 Mahast 2013 USA 56 57% 22/76/ 63 (36–78) 20 36 NA Ghorani 2015 UK 18 44% 56/44/ 60 (40–77) 15 NA Nanda 2015 USA 29 41% 14/62/ 24 62 (36–77) 29 NA Vočka 2016 Czech 47 60% 57/43/ 62 (40–72) 18 29 26 Liang 2016 China 76 67% 61/39/ 61 (38–75) 14 62 49 10 Chllamma 2016 Canada 66 NA NA 64 (28–76) 22 44 NA 65 (59–75) NA NA Takeda 2015 Japan 10 40% 90/10/ Blazer 2014 USA 25 48% 100%/ 62 (40–81) 25 Yoshida 2017 Japan 31 58% 81/19/ 64 (49–72) 10 21 13 3 0 230 333 172 32 51 27 Tổng 563 Bảng Đặc điểm biến đổi phác đồ mFOLFIRINOX[10],[11] Phác đồ hóa trị NC Stein Oxaliplatin Folinic acid Irinotecan 5-FU tiêm mạch 5-FU 85 mg/m2 400 mg/m2 135 mg/m2 300 mg/m2 2400 mg/m2 85 mg/m2 200 mg/m2 150 mg/m2 không 2800 mg/m2 85 mg/m2 200 mg/m2 165 mg/m2 không 3200 mg/m2 85 mg/m2 400 mg/m2 180 mg/m2 không 2400 mg/m2 Vivaldi Mahaseth 284 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM TIÊU HÓA Ghorani 85 mg/m2 400 mg/m2 130–135 mg/ m2 không 2400 mg/m2 Nanda 85 mg/m2 400 mg/m2 180 mg/m2 không 2400 mg/m2 Vočka 63.75 mg/m2 300 mg/m2 135 mg/m2 300 1800 mg/m2 Liang 68 mg/m2 400 mg/m2 135 mg/m2 không 2400 mg/m2 2 150 mg/m2 không 2400 mg/m2 Chllamma Không rõ Takeda 85 mg/m 200 mg/m Yoshida 85 mg/m2 200 mg/m2 150 mg/m2 không 2400 mg/m2 Blazer 85 mg/m2 không 165 mg/m2 không 2400 mg/m2 Bảng Tỉ lệ đáp ứng phác đồ mFOLFIRINOX[10],[11] Nghiên cứu CR PR OR SD DCR Số bệnh nhân Stein 18 18 43 61 66 Vivaldi 52 53 46 99 137 Ghorani 12 15 Vočka 13 15 12 27 41 Liang 23 23 16 39 54 Takeda 1 10 Blazer NA NA NA NA 23 12 12 11 23 31 125 131 141 270 377 Yoshida Tổng (34,7%) (71,6%) Như vậy, dù với điều chỉnh liều mức thay đổi (hầu hết không 25% liều nghiên cứu gốc), tỉ lệ đáp ứng trung bình 34,7% tỉ lệ kiểm sốt bệnh trung bình 71,6% bệnh nhân ung thư tụy di điều trị với liều FOLFIRINOX giảm, tương quan với nghiên cứu khác Kết cho thấy khả quan với bệnh kiểm soát thời gian dài với tác dụng phụ khơng đáng kể xử trí Triển vọng phác đồ folfirinox định khác Blazer Marlo cộng thực phân tích hồi cứu sở liệu nghiên cứu tiền cứu bệnh nhân điều trị tân hỗ trợ với mFOLFIRINOX cho ung thư tụy tiến xa chỗ tiềm cắt cắt 20 bệnh nhân có bướu giáp biên cắt 23 bệnh nhân cắt Trong nghiên cứu này, mFOLFIRINOX sử dụng với liều giảm 165mg/m2 loại bỏ 5-FU tiêm mạch so với phác đồ FOLFIRINOX tiêu chuẩn nghiên cứu ACCORD Pegfilgrastim thêm vào ngày thứ chu kỳ Những tiêu chí đánh giá nghiên cứu tỉ lệ cắt bướu độc tính độ 3-4 Nếu sau chu kỳ điều trị mà đáp ứng bướu đạt bệnh ổn định, bệnh nhân xạ trị (36Gy, 15 phân liều) phối hợp với gemcitabine có hay khơng có oxaliplatin Tỉ lệ cắt chung 53,8%, TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM với 45% trường hợp ban đầu đánh giá phẫu thuật Tỉ lệ cắt R0 đạt 85,7% (52,6% bướu tiềm cắt 40% tiến xa chỗ không phẫu thuật từ đầu) Trung vị sống cịn bệnh khơng tiến triển 18,4 tháng (P