Ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát

UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT ***************** I ĐẠI CƯƠNG 1 Định nghĩa Ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát là một bệnh lý ác tính của gan do sự tăng sinh ồ ạt các tế bào gan gây hoại tử[.]

UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT ***************** I ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa Ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát bệnh lý ác tính gan tăng sinh ạt tế bào gan gây hoại tử chèn ép gan Dịch tễ học Theo tổ chức y tế giới (WHO), ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát xếp hàng thứ năm loại ung thư nguyên nhân đứng hàng thứ ba ca tử vong ung thư toàn giới Ước tính, hàng năm giới có khoảng triệu người mắc ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát, có 600.000 người tử vong Tỉ lệ mắc bệnh cao thay đổi theo nước Ở nước phát triển tỉ lệ mắc bệnh cao nước phát triển từ đến lần Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát cao châu Á châu Phi nơi có tỷ lệ nhiễm viêm gan siêu vi B C cao tạo điều kiện cho bệnh gan mãn tính dẫn đến ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát Ở Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát bệnh phổ biến, đứng hàng thứ ba sau ung thư phổi, ung thư dày nam sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung nữ Ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát gặp hai giới, tỷ lệ nam/ nữ từ 1,5 đến 3,0 tùy theo khu vực Độ tuổi thường gặp 40 - 60 Nguyên nhân yếu tố nguy  Viêm gan virus B mạn tính  Viêm gan virus C mạn tính  Xơ gan  Rượu  Độc tố Aflatoxin  Độc chất Dioxin (chất độc màu da cam)  Các yếu tố di truyền: thường gặp tình trạng rối loạn chuyển hóa sắc tố sắt, sắt bị tồn trữ thể lâu ngày ứ đọng gan, lâu ngày gây xơ gan phát triển thành ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Thời kỳ khởi phát  Gầy sút cân, mệt mỏi không rõ nguyên nhân  Rối loạn tiêu hóa: chán ăn; đầy bụng; chậm tiêu  Tức nặng đau âm ỉ hạ sườn phải  Có thể sốt nhẹ Đau khớp xương khơng sưng Các triệu chứng thường rời rạc, không đầy đủ khơng điển hình, làm bệnh nhân thầy thuốc dễ bỏ qua Thời kỳ toàn phát Thời kỳ khởi phát nhanh hay chậm tùy trường hợp, kéo dài - tháng - tuần chuyển sang thời kỳ toàn phát với đầy đủ triệu chứng: 2.1 Triệu chứng  Gầy sút cân nhanh: - 5kg/ tháng  Mệt mỏi nhiều, không lao động được, tăng lên sau ăn  Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, trướng hơi; buồn nơn nơn; ngồi nhiều lần (3 - lần/ ngày) phân nát sền sệt, lẫn nhầy Điều dễ chẩn đoán nhầm với áp xe gan amip  Đau tức hạ sườn phải: thường xuyên, liên tục; có đau quặn gan Các thuốc giảm đau, giảm co thắt thông thường (nospa; papaverin) kết 2.2 Triệu chứng thực thể Khám bệnh nhân giai đoạn thường rõ đầy đủ triệu chứng thực thể Tùy theo ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát gan lành hay gan xơ mà ngồi triệu chứng thay đổi hình thái gan cịn có thêm triệu chứng khác  Gan to nhiều, không đều, cứng đá, sờ mặt gan thấy có nhiều cục lổn nhổn to nhỏ khác nhau, ấn đau, nghe thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục tăng lưu lượng máu đến gan  Triệu chứng xơ gan: 70 - 80% ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát phát triển xơ gan Các triệu chứng xơ gan bao gồm hai hội chứng:  Hội chứng suy tế bào gan: phù, vàng da - niêm mạc, mạch, lòng bàn tay son, xuất huyết da niêm mạc  Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, lách to, giãn tĩnh mạch thực quản…  Các triệu chứng di căn: ung thư biểu mô tế bào gan ngun phát di Tuy nhiên, có số trường hợp di vào hạch mạc treo, lên phổi, màng phổi gây tràn dịch màng phổi; vào tim gây tràn dịch màng tim vào hạch thượng đòn, hạch mạc treo… III CẬN LÂM SÀNG Các xét nghiệm dùng để chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát bao gồm định lượng AFP huyết thanh, sinh thiết gan phương pháp chẩn đốn hình ảnh Định lượng AFP huyết  AFP dấu ấn sinh học quan trọng để chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan ngun phát  AFP (alpha feto protein): AFP > 200 ng/ml  AFP cao độ đặc hiệu lớn Phương pháp chẩn đốn mơ bệnh học tế bào học  Chẩn đoán tế bào học: chọc hút kim nhỏ hướng dẫn siêu âm Độ nhạy từ 90 - 95%, độ đặc hiệu 91 - 93% Có thể xác định mức độ biệt hóa để chẩn đốn độ ác tính  Chẩn đốn mơ bệnh học: sinh thiết kim nhỏ, giúp xác định cấu trúc phân loại thể ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát  Xét nghiệm tế bào học mô bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan ngun phát Các phương pháp chẩn đốn hình ảnh  Siêu âm: phương pháp thăm dị hình ảnh lựa chọn dễ áp dụng, có vai trị quan trọng việc phát sớm ung thư biểu mơ tế bào gan ngun phát Hình ảnh siêu âm khối ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát khối giảm âm, tăng âm khối hỗn hợp âm  Chụp cắt lớp vi tính (CT-Scan), chụp cộng hưởng từ (MRI): phát khối u có kích thước nhỏ, xác định giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát IV PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN UNG THƯ GAN Phân loại TNM (Tumor Node Metastasis)  Khối u nguyên phát (T) TX Khối u nguyên phát khơng thể xác định T0 Khơng có chứng khối u nguyên phát T1 Một khối u đơn kích thước  2cm chưa xâm lấn mạch máu Một khối u đơn kích thước  2cm có xâm lấn mạch máu khối T2 u có kích thước > 2cm chưa xâm lấn mạch máu, nhiều u nhỏ nằm T3a thuỳ gan Một khối u đơn kích thước > 2cm có xâm lấn mạch máu Nhiều u nhỏ có xâm lấn mạch máu nằm thuỳ nhiều u > T3b T4 2cm chưa xâm lấn mạch máu nằm thuỳ Nhiều khối u không thuỳ u xâm lấn tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, u xâm lấn tổ chức gan túi mật u vỡ lan tràn phúc mạc Các hạch vùng (N) NX Hạch vùng khơng thể xác định Khơng có di vào hạch vùng (hạch vùng hạch rốn gan, N0 hạch nằm dọc theo tĩnh mạch chủ dưới, động mạch gan, tĩnh mạch cửa) N1 Có di vào hạch vùng Di xa (M) M0 Ung thư gan chưa có di hạch bạch huyết quan khác M1 Ung thư gan di tới hạch bạch huyết quan khác Phân chia giai đoạn theo TNM: Giai đoạn T I T1 II T2 IIIA T3a IIIB T3b IIIC T4 IVA T IVB T Phân loại BCLC N M N0 N0 N0 N0 N0 N1 N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Phân loại BCLC dựa vào tiêu chí: TL sống năm (%) 53 37 16 < 16  Đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh)  Chức gan (Child-Pugh)  Thể trạng chung PTS (performance status) Tiêu chuẩn Child - Pugh Thông số Hội chứng não gan Cổ chướng Albumin (g/dl) Bilirubin (mg/dl) Thời gian prothrombin (s) Child A: - Thang điểm toàn trạng (PTS) Điểm Khơng có Khơng có > 3,5 6 Child C: 10 - 15 Thể trạng Hoạt động bình thường, không hạn chế Hạn chế hoạt động thể lực, làm việc nhẹ Khơng làm việc chăm sóc thân tồn phần Phải có trợ giúp người khác tự chăm sóc thân Phải nằm ngồi nghỉ giường/ghế >50 % thời gian thức tỉnh Hạn chế hoàn tồn, khơng thể tự chăm sóc thân Phải nằm ngồi nghỉ giường/ghế toàn thời gian thức Phân loại ung thư gan theo BCLC BCLC (Rất sớm) A (Sớm) Đặc điểm khối u Một khối u kích thước < 2cm Khơng có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Một khối kích thước < 5cm Không khối, khối không 3cm B (Trung bình) Nhiều khối lớn C (Muộn) Xâm lấn mạch máu gan D (Cuối) Bất kỳ trạng thái Child-Pugh PTS A A, B A, B A, B C 1-2 3-4 V.ĐIỀU TRỊ Phẫu thuật Phẫu thuật phương pháp có hiệu điều trị ung thư gan Có ba phương pháp phẫu thuật chủ yếu: cắt gan, thắt động mạch gan ghép gan 1.1  Cắt gan Là biện pháp điều trị có hiệu nhất, đặc biệt bệnh nhân bị ung thư gan mà xơ gan, với thời gian sống thêm năm sau mổ chiếm tỷ lệ từ 5060% Tuy nhiên, bệnh nhân thường đến muộn nên có khoảng 20% số bệnh nhân có định phẫu thuật cắt gan  Chỉ định: khối u có kích thước < 5cm, chưa có di chức gan cịn tốt  Phương pháp: có hai phương pháp cắt gan Cắt gan khơng có kế hoạch (khơng tính tốn đến giải phẫu gan) cắt gan có kế hoạch (phương pháp Tôn Thất Tùng) 1.2  Thắt động mạch gan Là phương pháp điều trị tạm thời, có tác dụng giảm nguồn máu động mạch nuôi dưỡng tổ chức ung thư gan Thắt động mạch gan gây hoại tử trung tâm khối u, làm giảm đau, u nhỏ lại Tỷ lệ sống tháng sau thắt động mạch gan khoảng 28%  Chỉ định: trường hợp chảy máu vỡ nhân ung thư khơng cịn khả cắt gan  Phương pháp: thắt động mạch gan chung động mạch gan riêng 1.3  Ghép gan Là phương pháp điều trị triệt để bệnh nhân ung thư gan nguyên phát gan xơ, cho phép điều trị đồng thời khối u gan bệnh lý gan xơ Tuy nhiên, tượng di hệ bạch huyết điều trị ức chế miễn dịch nên tỷ lệ tái phát khối u gan ghép cao Chính lý mà phần lớn trung tâm ghép gan cho khối u lớn nhiều khối u lan tỏa chống định ghép gan Thời gian sống thêm năm sau ghép gan tỷ lệ sống thêm mà khơng có tái phát ung thư tới 85% 92%  Chỉ định: khối u có kích thước < 5cm có khơng q khối u, chưa có xâm lấn mạch máu  Hạn chế: chất lượng số lượng nguồn gan ghép hạn chế Điều trị chỗ ung thư gan 2.1  Tiêm cồn tuyệt đối (Percutaneous ethanol injection - PEI) qua da Chỉ định: ung thư giai đoạn sớm (Barcelona A) có khối u khơng q ba khối u với kích thước ≤ 3cm, có bệnh lý kèm theo, khơng thích hợp với định phẫu thuật  Chống định: bệnh nhân có cổ chướng nhiều, giảm tiểu cầu nặng rối loạn đông máu  Kỹ thuật: loại kim tiêm cồn có đường kính 20-22 G sử dụng tiêm qua da hướng dẫn siêu âm Đối với tổn thương nhỏ, thường tiêm lần đạt hiệu quả, tổn thương lớn, phải thay đổi vị trí kim tổn thương 3-4 lần để đạt thể tích hoại tử mong muốn Số lần tiêm cồn tùy theo kích thước khối u: thơng thường tiêm 3-6 lần với khối u < 2cm, 10 lần với khối u 23,5cm, 14 lần với khối u 3,5-5cm Lượng cồn tiêm vào để điều trị tính theo cơng thức: V (ml) = 4/3 x 3,14 x (r + 0,5)3 đó: V thể tích cồn tiêm vào r bán kính khối u (tính theo cm) vàthêm 0,5cm để đảm bảo vùng rìa ngoại vi khối u hoại tử hoàn toàn  Biến chứng:  Biến chứng nhẹ: sốt (1-3 ngày đầu sau tiêm cồn hoại tử khối u), đau (đáp ứng tốt với thuốc giảm đau acetaminophen opiate dạng uống)  Biến chứng nặng: chảy máu ổ bụng, abces gan, suy gan, huyết khối tĩnh mạch cửa, nhồi máu gan Tỷ lệ biến chứng nặng tăng theo lượng cồn sử dụng 2.2  Tiêm acid acetic qua da (Percutaneous acid acetic injection - PAAI) Kỹ thuật: acid acetic nồng độ 50% có khả gây hoại tử tế bào gan gấp lần so với cồn tuyệt đối Do công thức tính lượng acid acetic tiêm vào là: V (ml) = 4/3 x 3,14 x (r + 0,5)3 x 1/3 đó: V thể tích cồn tiêm vào r bán kính khối u (tính theo cm) vàthêm 0,5cm để đảm bảo vùng rìa ngoại vi khối u hoại tử hoàn toàn 2.3  Đốt nhiệt khối u gan sóng cao tần (Radiofrequency ablation RFA) Kỹ thuật: điện cực đặt trung tâm khối u trì nhiệt độ phá hủy từ 60 -100°C Dòng điện từ máy truyền vào khối u qua điện cực dạng kim (needle electrode), dịng sóng radio truyền vào đầu kim sinh nhiệt Nhiệt ma sát làm khô mô xung quanh dẫn đến làm nước tế bào hoại tử đông khối u Mục tiêu tiến hành kỹ thuật phá huỷ tổ chức ung thư không gây tổn thương nhiều tổ chức lân cận Để đạt vùng rìa khối u an tồn ngăn ngừa vi di căn, cần đốt rộng rìa ngồi khối u từ 0,5-1cm  Chỉ định: ung thư giai đoạn sớm (Barcelona A) có khối u khơng q 5cm có khơng q khối u, kích thước khối không cm, người bệnh Child-Pugh A B, khơng thích hợp với định phẫu thuật  Chống định:  Chống định tuyệt đối: ung thư gan có di ngồi gan, khối u xâm lấn đường mật chính, nhiễm trùng, thay đổi trạng thái tinh thần, thời gian sống thêm ước tính tháng  Chống định tương đối: khối u > 5cm bệnh nhân xơ gan nặng, có tổn thương, có bệnh lý nội khoa nặng (tim mạch, hô hấp), rối loạn đông máu nặng  Biến chứng: sốt, đau, di theo đầu kim, vỡ khối u, rò mật, huyết khối tĩnh mạch cửa, nhồi máu gan… Nút mạch hoá chất (TACE)  Kỹ thuật: hóa chất chống ung thư (chủ yếu hoá chất gây độc tế bào 5-FU, doxorubicin, cisplatin) trộn với lipiodol thành nhũ dịch bơm vào nhánh động mạch ni khối u, sau động mạch gây tắc spongel Mục đích việc trộn lẫn chất gây độc tế bào với lipiodol-một chất dầu có tác dụng cản quang để kéo dài thời gian phơi nhiễm tế bào ung thư với hố chất, lipiodol có tính cao với mơ ung thư nên chúng giữ lại khối u  Chỉ định: ung thư giai đoạn trung bình (Barcelona B), có nhiều khối ung thư chức gan toàn trạng bệnh nhân đảm bảo (Child-Pugh A-B, PTS 0)  Chống định: ung thư gan có di ngồi gan, huyết khối tĩnh mạch cửa, khối ung thư có shunt động mạch lớn, bệnh nhân có hội chứng não gan, chức thận kém, có chống định với chụp mạch, phụ nữ có thai  Biến chứng: hội chứng sau nút mạch (sốt, đau vùng hạ sườn phải, buồn nôn nôn), viêm túi mật cấp, hoại tử đường mật, viêm tuỵ cấp, loét dày Điều trị đích (Sorafenib)  Chỉ định: ung thư giai đoạn muộn (Barcelona C) khối u xâm lấn tĩnh mạch cửa, có hạch vùng, di xa, PTS 1-2  Liều lượng: Sorafenib (Nexava) 200 mg - 400 mg x lần/ ngày  Tác dụng phụ: tăng huyết áp, protein niệu, ban da, hội chứng tay chân (đỏ đau gan bàn tay, bàn chân) Hoá trị liệu  Sử dụng hoá chất điều trị ung thư gan nguyên phát định cho bệnh nhân có di căn, điều trị hỗ trợ sau cắt bỏ khối u, gây tắc mạch  Có thể sử dụng hố chất chỗ tồn thân, đơn độc phối hợp Hố trị liệu làm cho khối u nhỏ lại 50-70% số bệnh nhân thời gian sống thêm 12 tháng bệnh nhân có khối u di  Thuốc thường sử dụng là: FU, Cisplatin, Leucovorin Điều trị triệu chứng  Giảm đau: điều trị giảm đau theo thang giảm đau bậc WHO  Bậc 1: đau nhẹ Dùng thuốc giảm đau không opioid: paracetamol 500 mg giờ/ lần; Ibuprofen 400 - 800 mg - giờ/ lần  Bậc 2: đau trung bình Các opioid yếu: Codein 30 - 60mg - giờ/ lần  Bậc 3: đau nặng Dùng opioid mạnh morphin Liều bắt đầu 5mg uống, sau tăng đến 10 mg dùng giờ/ lần Có thể dùng đường tiêm da tĩnh mạch  Chế độ dinh dưỡng: bệnh nhân không ăn phải truyền dịch thay  Điều trị cổ chướng (nếu có) V DỰ PHỊNG Ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát bệnh phổ biến Việt Nam tỷ lệ viêm gan B mạn tính, xơ gan viêm gan B cao Các bước dự phịng ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát bao gồm:  Dự phòng bước 1: tiêm phòng, tránh lây nhiễm HBV HCV; tránh tác nhân phối hợp rượu, thực phẩm bị mốc có aflatoxin; biện pháp an tồn truyền máu…  Dự phòng bước 2:  Theo dõi FP định kỳ tháng/ lần  Siêu âm Doppler gan định kỳ tháng/ lần  Theo dõi bệnh nhân xơ gan  Điều trị viêm gan virus B C từ thể cấp khơng trở thành mạn tính; từ viêm gan mạn không thành xơ gan TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thị Thu Hồ (2008), “Ung thư gan nguyên phát”, Bệnh học Nội khoa Clinical Practice Guidelines (2012), “Management of hepatocellular carcinoma”, Journal of Hepatology, Vol 56, pp 908-943 Feldman (2006), “Hepatic tumor”, Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease Hashem B El-Serag (2008), “Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma”, Gastroenterology Lau W Y (2008), Hepatocellular carcinoma, The Chinese University of Hong Kong 10 ... định cấu trúc phân loại thể ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát  Xét nghiệm tế bào học mô bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan nguyên phát Các phương pháp chẩn đốn... có) V DỰ PHỊNG Ung thư biểu mơ tế bào gan ngun phát bệnh phổ biến Việt Nam tỷ lệ viêm gan B mạn tính, xơ gan viêm gan B cao Các bước dự phòng ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát bao gồm: ... chọn dễ áp dụng, có vai trị quan trọng việc phát sớm ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát Hình ảnh siêu âm khối ung thư biểu mơ tế bào gan ngun phát khối giảm âm, tăng âm khối hỗn hợp âm 