Bài giảng Dược lý học: Bài 12 được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn của các thuốc: chloroquin, quinin, artemisinin và dẫn chất, primaquin; giải thích được vai trò của các nhóm thuốc trong phác đồ hóa trị liệu; phân tích được ưu điểm và hạn chế của các dẫn chất artemisinin trong điều trị sốt rét.
9/12/2020 9/12/2020 BÀI 12 HÓA TRỊ LIỆU Tài liệu tham khảo DS Trần Văn Chện STT TÊN BÀI HỌC Thuốc phòng chống sốt rét Thuốc điều trị lao Thuốc điều trị amip trùng roi Thuốc chống nấm Thuốc điều trị giun, sán Thuốc chống virus (tự đọc) TS Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học Bài giảng “Thuốc phòng chống sốt rét”, “Thuốc điều trị lao”, “Thuốc điều trị amip trùng roi”, “Thuốc chống nấm”, TS Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội Mục tiêu học tập Kể tên nhóm thuốc sử dụng dự phịng điều trị sốt rét đích tác dụng tương ứng chu kỳ phát HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Điều trị sốt rét (Quyết định số 4845/2016/QĐ-BYT) triển ký sinh trùng Trình bày tác dụng, chế tác dụng, định tác dụng không mong muốn thuốc: chloroquin, quinin, artemisinin dẫn chất, primaquin Giải thích vai trị nhóm thuốc phác đồ hóa trị liệu Phân tích ưu điểm hạn chế dẫn chất artemisinin điều trị sốt rét 9/12/2020 BỆNH SỐT RÉT loại Plasmodium gây bệnh: P falciparum, P vivax, P ovale, P malariae từ 2016: loài (BYT) Thường gặp: P vivax, P ovale P falciparum: sốt rét ác tính, kháng thuốc, biến chứng Quyết định số 4845/2016/QĐ-BYT: •Khái niệm: Bệnh sốt rét bệnh truyền nhiễm loài ký sinh trùng Plasmodium gây nên gồm P falciparum, P vivax, P ovale, P malariae, P knowlesi •Bệnh lây truyền chủ yếu muỗi Anopheles Bệnh lây qua đường máu (do muỗi Anopheles đốt, truyền máu, truyền từ mẹ sang mang thai) Bệnh thường biểu sốt rét điển hình với triệu chứng: rét run, sốt vã mồ hôi Bệnh tiến triển có chu kỳ có hạn định khơng bị tái nhiễm •Ở nước ta nay, bệnh lưu hành chủ yếu miền Trung Tây nguyên miền Đông Nam Thể phân liệt P falciparum ký sinh hồng cầu CHU KỲ PHÁT TRIỂN CỦA KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT Dịch tễ học sốt rét P falciparum giới năm 2002 9/12/2020 ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Chu kỳ phát triển ký sinh trùng sốt rét •Chu kỳ tiền hồng cầu: muỗi đốt người, thoa trùng truyền từ muỗi vào ngườitới tế bào gan, phát triển phân chia thành ký sinh trùng non •Chu kỳ hồng cầu: KST trùng non đổ vào máuchui vào hồng cầu, phát triển phân chiathể phân liệt hồng cầuphá vỡ hồng cầutiếp tục chui vào hồng cầu khácgây nên sốt rét có tính chu kỳ (thời gian chu kỳ hồng cầu: P falciparum P vivax 48 giờ, P malariae 72 giờ) •Chy kỳ ngồi hồng cầu: số KST lại gan phát triển thành thể ẩn gây sốt rét tái phát •Thể giao tử (thể hữu tính): muỗi hút máu, giao tử vào thể muỗi phát triển thành thoa trùng đến cư trú tuyến nước bọt muỗi tiếp tục lây truyền bệnh cho người khác Tác dụng lên thể giao tử Tác dụng lên thể hồng cầu PHÂN LOẠI Phân loại (Đích tác dụng thuốc) • Thuốc cắt sốt (thuốc diệt thể phân liệt hồng cầu): Artemisinin, artesunat, cloroquin, quinin, quinidin, mefloquin, pyrimethamin, halofantrin, tetracyclin, doxycyclin, clindamycin, • Thuốc chống tái phát (diệt thể vơ tính chu kỳ ngoại hồng cầu): Primaquin • Thuốc chống lây truyền (diệt giao tử): Primaquin • Thuốc dự phịng (diệt thể vơ tính chu kỳ tiền hồng cầu): Fansidar, cloroquin, mefloquin, cloguanid, pyrimethamin 9/12/2020 Tác động thuốc phòng điều trị sốt rét theo giai đoạn phát triển KST sốt rét NHÓM THUỐC TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC Thời kỳ/gan Điều trị sớm, đủ liều Thời kì/ hồng cầu Thoa trùng Tiền HC Thể ngủ Thể vơ tính Thể giao tử Artemisinin – – – + + Chloroquin – – – + +/– Mefloquin – – – + – Quinin/ Quinidin Pyrimethamin – – – + +/– – – – + – Sulfadoxin – – – + – Tetracyclin – – – + – – + – + +/– – + + – + Atovaquon/ Proguanil Primaquin Nguyên tắc điều trị Điều trị cắt sốt kết hợp chống lây lan (sốt rét P falciparum) điều trị tiệt (sốt rét P vivax, P ovale) Các trường hợp sốt rét P falciparum không dùng thuốc sốt rét đơn thuần, phải điều trị thuốc sốt rét phối hợp để hạn chế kháng thuốc tăng hiệu lực điều trị Điều trị thuốc sốt rét đặc hiệu kết hợp với điều trị hỗ trợ nâng cao thể trạng Các trường hợp sốt rét ác tính phải chuyển đơn vị hồi sức cấp cứu bệnh viện từ tuyến huyện trở lên, theo dõi chặt chẽ hồi sức tích cực [Chú thích: (1) DHA(Dihydroartemisinin)-PPQ(Piperaquin phosphat): biệt dược CVArtecan, Arterakine] Nhóm người bệnh Sốt rét lâm sàng Sốt rét P.falciparum Sốt rét P.vivax/P ovale Dưới DHA-PPQ(1) tháng tuổi DHA-PPQ(1) Chloroquin Chloroquin DHATừ tháng PPQ(1)+ Primaq (1) DHA-PPQ uinhoặc thuốc tuổi trở lên phối hợp khác Chloroquin +Primaquin DHAChloroquin PPQ(1)hoặc +Primaquin thuốc phối hợp khác Phụ nữ có thai Quinin + tháng Clindamycin đầu Chloroquin Chloroquin Quinin + Clindamycin Chloroquin DHAPPQ(1)hoặc thuốc phối hợp khác Quinin + Clindamycin DHAPhụ nữ có PPQ(1)hoặc (1) thai DHA-PPQ thuốc phối hợp tháng khác Chloroquin Sốt rét P Sốt rét nhiễm malariae/ P phối hợp có knowlesi P falciparum DHA-PPQ(1) • Thuốc điều trị ưu tiên: + Sốt rét P falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat Primaquin liều + Sốt rét phối hợp có P falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat Primaquin x 14 ngày + Sốt rét P vivax P ovale: Chloroquin uống Primaquin x 14 ngày + Sốt rét P malariae P knowlesi: Chloroquin uống + primaquin liều • Thuốc điều trị thay thế: + Quinin sulfat điều trị ngày + Doxycyclin điều trị ngày + Hoặc Quinin sulfat điều trị ngày + Clindamycin điều trị ngày cho phụ nữ có thai trẻ em tuổi • Điều trị sốt rét ác tính: Sử dụng Artesunat tiêm Quinin Artemether theo thứ tự ưu tiên sau • Artesunat tiêm • Quinine dyhydrochlorid quinine hydroclorid • Artemether tiêm 9/12/2020 CÁC THUỐC CHỐNG SỐT RÉT CẤU TRÚC QUINOLIN Thuốc điều trị dự phòng sốt rét Artemisinin/Artemether Chloroquin Quinin Quinidin Primaquin Mefloquin Halofantrin Sulfadoxin + pyrimethamin = Fansidar Kháng sinh: tetracyclin, doxycyclin CHLOROQUIN CHLOROQUIN Cơ chế tác dụng chloroquin Dược động học: • Hấp thu: PO, IM, SC • Vd=100-1000l/kg, tập trung nhiều gan (gấp 500 lần máu) • Phóng thích khỏi mơ chậm • Chất chuyển hóa có hoạt tính (monodesethylchloroquin = 20-35% cloroquin/ huyết tương) • Đào thải: qua đường tiểu, t1/2= – ngày 9/12/2020 CHLOROQUIN CHLOROQUIN (Nivaquin, Delagyl, Aralen) Cơ chế tác dụng chloroquin KST tiêu hóa hemoglobin TB chủ để lấy acid amin thiết yếu Giải phóng lượng lớn hem, gây độc cho KST Để tự bảo vệ, KST trùng hợp hem thành hemozoin không độc Chloroquin ngăn cản trùng hợp hem thành hemozoin Tích lũy hem gây độc cho KST hồng cầu Tác dụng Diệt thể phân liệt hồng cầu (trừ P falciparum kháng thuốc) cắt sốt Diệt thể giao tử (trừ P falciparum) chống lây truyền Không tác dụng thể ngủ kết hợp với primaquin CHLOROQUIN Chỉ định Điều trị sốt rét Dùng đơn độc với P falciparum (không kháng) Hiện bị thay dihydroartemisinin/piperaquin (Hướng dẫn chẩn đoán điều trị sốt rét 2009/ 2016) Kết hợp với primaquin với P vivax P ovale Điều trị amip sán gan Dịch tễ học sốt rét giới năm 2007 Điều trị bệnh tự miễn: lupus ban đỏ,… 9/12/2020 CHLOROQUIN Tác dụng phụ Rối loạn tiêu hóa Phát ban da Chóng mặt, đau đầu Chống định: + Mẫn cảm + Bệnh vẩy nến + Bệnh võng mạc + Thận trọng: người bệnh gan, máu, rối loạn thần kinh “Cloroquin dùng an toàn cho trẻ em thai phụ” QUININ Quinidin Cơ chế tác dụng -Chưa rõ -Tương tự chloroquin: gắn vào hem -Nhân quinolein phân tử quinin gắn vào chuỗi ADN ký sinh trùng làm khả tách đôi chép mã di truyền Rối loạn thị giác QUININ QUINIDIN Dược động học Hấp thu: dễ dàng PO (80%) Phân bố: gắn mạnh protein huyết tương (50%), qua thai dễ dàng Chuyển hóa: chủ yếu gan Khơng tích lũy tế bào dù sử dụng liên tục Đào thải qua đường tiểu dạng thuốc mẹ 20% Có thể tiêm IM quinidin (pha loãng 50-100mg/ml: tránh đau, áp xe) Người bị sốt rét dùng quinidin có t1/2 dài hơn, nồng độ huyết tương cao người không bị sốt rét T1/2 (quinidin) ngắn t1/2 (quinin): quinidin gắn vào protein huyết tương quinin QUININ QUINIDIN Tác dụng Diệt thể phân liệt hồng cầu (trừ P falciparum kháng thuốc) Cắt sốt nhanh, hiệu Có tác dụng chủng kháng chloroquin Diệt thể giao tử chống lây truyền Không tác dụng thể ngủ Trên TKTU: Giảm đau, hạ sốt Trên tim mạch: ức chế tim, giãn mạch, hạ HA (liều cao), chống loạn nhịp Cơ trơn: tăng co bóp trơn tử cung Tiêu hóa: buồn nơn, nơn, tiêu chảy (liều cao) 9/12/2020 QUININ QUINIDIN QUININ QUINIDIN Chỉ định Chống định: Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc P falciparum (kết hợp với doxycyclin Clindamycin): HC Cinchonism nặng tiêm TM, theo dõi ECG, HA Không dùng cho thể Plasmodium khác Không dùng để dự phịng Tác dụng khơng mong muốn Hội chứng nhiễm độc quinin (HC Cinchonism: nhức đầu, buồn nôn, rối loạn thị giác nhẹ, chóng mặt, ù tai nhẹ) Phản ứng mẫn Hạ đường huyết: tăng tiết insulin, thận trọng bệnh nhân nặng, Phụ nữ có thai Rối loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (lâu dài) Rối loạn máu: Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Phản ứng mẫn Huyết giải Tiền sử: rối loạn thị giác, thính giác Khơng dùng với Mefloquin Thận trọng: rối loạn chức tim, giảm liều suy thận Chỉ dùng đường IV trường hợp nặng (theo dõi điện tâm đồ, giảm ngừng truyền QRS vượt 25% trị số bình thườnglập tức chuyển sang dạng uống ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Artemisinin (CX: Artemisia annua), sesquiterpen tan/nước dầu, nên dùng đường uống Artemether: tan lipid (có thể PO, IM, đặt trực tràng); Artesunat tan nước (có thể PO, IV, IM, đặt trực tràng); Dihydroartemisinin: dẫn chất khử hóa, tan/ nước (dùng PO) Các dẫn chất dần thay Artemisinin: hiệu lực, SKD tốt T1/2=1-3h Vai trị cầu nối endoperoxid với hoạt tính kháng KST Tạo sản phẩm gây độc (kết hợp với Fe++ Heme), Tạo gốc oxy hóa 9/12/2020 PIPERAQUIN ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Tác dụng Diệt thể phân liệt hồng cầu: tác động nhanh, giảm số lượng lớn KSTgiảm kháng thuốc, giảm thời gian làm KST máu Tác dụng P falciparum kháng thuốc Ít kháng chéo với thuốc khác Độc tính thấp, dung nạp tốt, CCĐ: PN có thai tháng đầu Nhược điểm: t1/2 ngắn không dùng để dự phòng, tỷ lệ tái phát cao phối hợp thuốc Artemisinin-based combination therapies (ACTs) Cơ chế tác dụng: Giống Cloroquin, Piperaquin tích lũy khơng bào tiêu hóa KST can thiệp vào việc giải độc heme thành hemozoin Chỉ định: kết hợp với Dihydroartemisinin để trị sốt rét Chống định: BN có QT kéo dài bẩm sinh Người dùng thuốc kéo dài QT Sốt rét P falciparum: Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat Primaquin (lựa chọn – phác đồ 2016); sốt rét ác tính: artesunat Piperaquin (một biquinolin, cấu trúc tương tự chloroquin), t1/2=5 tuần, dài thuốc dùng phối hợp/ACTs Hiệu ngăn ngừa tái phát PRIMAQUIN Dược động học: PRIMAQUIN • Hấp thu tốt qua đường uống • Phân bố đến nhiều mơ gắn vào mơ • Chuyển hóa nhanh đào thải hết qua nước tiểu 24h • Primaquin có chất chuyển hóa (quinolin-quinon: hoạt tính chống sốt rét nhiều tác dụng phân giải máu primaquin) • T1/2=3-8h, cần chế độ liều hàng ngày Tác dụng dược lực: Tạo sản phẩm trung gian có hoạt tính oxy hóa khử Diệt thể ngủ P.vivax P.ovalechống tái phát Diệt thể giao tử chống lây truyền 9/12/2020 PRIMAQUIN Chỉ định: • Trị tận gốc sốt rét P.vivax P.ovale để ngăn tái phát: sau trị cấp cloroquin, G6PD bình thường dùng tiếp primaquin 14 ngày • Phịng ngừa giai đoạn cuối để trị gốc thể ngủ P.vivax, P.ovale: uống primaquin sau kết thúc chuyến đến vùng có sốt rét • Có thể phịng ngừa nhiễm P.falciparum, P.vivax với liều 0,5mg/kg (trừ không dùng Mefloquin, Malarone, Doxycyclin) • Trị nhiễm Pneumocystis jiroveci (carinii): phối hợp với Clindamycin (dạng nhẹ, trung bình: dễ dung nạp Co-trimoxazol liều cao) MEFLOQUIN • Dược động học: – Hấp thu: dễ dàng PO, dùng đường uống (do kích ứng mạnh chỗ tiêm), đặt Cmax sau 18h, F (80%) – Phân bố: gắn mạnh vào protein huyết tương, phân bố rộng rãi đến nhiều mô – Đào thải: chậm, chủ yếu qua phân (có thể dùng liều nhất), t1/2 giai đoạn cuối 20 ngày (liều phòng ngừa: hàng tuần) – Có thể rút ngắn thời gian: cịn ngày bắt đầu liều 250mg/ ngày, ngày liên tiếp PRIMAQUIN Tác dụng khơng mong muốn: • Đơi khi: buồn nôn, đau thượng vị, co thắt bụng, nhức đầu, ngứa dùng liều cao uống lúc bụng đói • Hiếm gặp (nguy hiểm): Giảm bạch cầu, bạch cầu hạt, loạn nhịp tim, Cơ chế gây tan máu primaquin bệnh nhân thiếu hụt G6PD Chống định: • Tiền sử có bệnh máu, bạch cầu hạt, người thiếu men G6PD • Đang dùng thuốc gây suy tủy hay tiêu huyết • Khơng dường tiêm gây hạ huyết áp • PNCT, cho bú • Trẻ em < tuổi Lưu ý: Diệt thể giao tử P.falciparum (30-45mg liều nhất), Diệt thể ngủ diệt tận gốc P.vivax, P.ovale (15mg/ngày) Nếu dùng liều >30mg/ ngày (dạng base): theo dõi huyết đồ, xét nghiệm nước tiểu Nên xét nghiệm G6PD trước dùng MEFLOQUIN • Tác dụng: Mefloquin sử dụng dự phòng điều trị sốt rét để giảm lan truyền P vivax, P ovale P malariae • Chỉ định: Ðiều trị dự phịng sốt rét P falciparum kháng với cloroquin • Chống định: – Tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, người bệnh nhạy cảm với mefloquin, nhạy cảm với chất có cấu trúc liên quan cloroquin, quinin, quinidin – Suy gan suy thận nặng – Block tim độ – Thận trọng: dùng lúc lái xe, Sử dụng máy móc 10 9/12/2020 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ Đích tác dụng thuốc chống nấm Nguyên tắc điều trị • Sớm lâu dài tùy theo mức độ bệnh • Chọn thuốc tác dụng phụ, phù hợp đối tượng bệnh • Điều trị yếu tố nguy cơ, bệnh mắc kèm nâng cao sức đề kháng Amphotericin B • Cơ chế tác dụng – Kìm diệt nấm (tùy loại nồng độ thuốc) – Phổ rộng: Candida, Cryptococcus, Neoformans, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioid, Blastomyces, Sporothrix – Điều trị nấm bề mặt nội tạng Amphotericin B • Dược động học – Uống: hấp thu 26 9/12/2020 Flucytosin Amphotericin B • TDKMM – Trên người: gắn với cholesterol TDKKM – Phạm vị điều trị hẹp - Sốt • Cơ chế tác dụng - Rét run – Chọn lọc nấm, ảnh hưởng tới người (người khơng có enzym khử amin flucytosin) - Suy thận – Phổ giới hạn: Candida Cryptococcus – Hiệp đồng với amphotericin B - Hạ huyết áp - Thiếu máu Flucytosin Các azol • TDKMM – Độc tính tồn thân liên quan đến tác động ADN ARN – Suy tủy Nhóm Các thuốc X = C, imidazol ketoconazol, clotrimazol, flutrimazol, miconazol, econazol, tioconazol, clomidazol X = N, triazol fluconazol, itraconazol, saperconazol 27 9/12/2020 Các azol • Các azol • Tương tác thuốc Cơ chế tác dụng – Phổ rộng, tác dụng nhiều loại: nấm bề mặt da, niêm mạc nấm nội tạng Các azol Case • BN nữ 39 tuổi, kê đơn Terfenadin 60mg x lần/ ngày Cefaclor 250mg x lần/ ngày, 10 ngày • Tự dùng Ketoconazol 200mg x lần/ ngày điều trị nấm âm đạo • Sau ngày, xuất ngất • Tim nhanh, mê, xoắn đỉnh (QT 655 msec) Anh (Chị) nhận xét trường hợp trên? Giải thích? Tác dụng DĐH Độc tính & tương tác Ketoconazol Kém chọn Dùng chỗ (do độc lọc, ảnh tính cao) hưởng đến P450 ĐV có vú Độc tính cao Ảnh hưởng đến tổng hợphormon sterol chuyển hóa thuốc pha I Itraconazol Độc tính thấp Chọn lọc Uống tiêm IV Xâm nhập CNS T.gian t/d: 1-2 ngày Fluconazol, voriconazol, posaconazol: Fluconazol xâm nhập vào CNS tốt điều trị nấm màng não 28 9/12/2020 Ngừng sử dụng ketoconazol dạng uống độc tính gan Griseofulvin • Cơ chế tác dụng – Phá vỡ cấu trúc thoi gián phân Ức chế phân bào – Tác dụng mô tổng hợp có chứa keratin nấm da, tóc, móng – Điều trị từ 6- 12 tháng, phụ thuộc vào khả tái tạo da, tóc, móng - Bị thay itraconazol, terbinafin Griseofulvin • Tương tác thuốc Tóm tắt đặc tính số thuốc chống nấm nội tạng Đặc tính Phổ chống nấm AMB Rộng Tan nước Hấp thu đường uống 5-FC Hẹp KTZ Rộng FLU Rộng ITR Rộng Khơng Có Khơng Có Có Có Có Có Có Có Dùng I.V Đề kháng (in vivo) Có Có Khơng Có Khơng Khơng Có Khơng Có Khơng Độc tính thận Thiếu máu Có Có Khơng Khơng Nhẹ Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Giảm bạch cầu Rối loạn tiêu hóa Khơng Có Có Có Khơng Nhẹ Khơng Tr.bình Độc tính chung Cao Thấp Thấp Khơng Nhẹ Tr.bình Thấp 29 9/12/2020 THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN, SÁN Mục tiêu học tập: Kể tên nhóm thuốc sử dụng hóa trị liệu điều trị giun sán Trình bày tác dụng, chế tác dụng, định tác dụng không mong muốn thuốc điều trị giun sán chính: Albendazol, Mebendazol, Praziquantel Dịch tễ Dịch tễ Tỷ lệ nhiễm VN (%) Nhiễm (% dân số giới) Giun tròn Sán Sán dây Số lượng nhiễm (100 triệu) Giun Ký sinh ruột Giun đũa (Ascaris lumbricoides) Giun kim (Enterobius vermicularis) Giun móc (Ancylostoma duodenale) Giun tóc (Trichuris trichiura) Giun lươn (Stronggyloides stercorlaris) Ký sinh ruột tổ chức Giun xoắn Ký sinh tổ chức Giun Bancroft (Wuchereria bacrofti) Giun Mã lai (Brugia malayi) Miền Bắc 70-85%, miền Nam: 18-35% Miền Bắc: 36-87% (TE), 10% (người lớn) Miền Nam: 20-50% (TE), 6-8% (người lớn) 1-2 1-2 2-3 2-3 2,5 Sán dây Sán dải bò (Taenia saganita) Sán dải lợn (Taenia sollum) 1-4 Sán Sán ruột (Fasciolopsis buski) Sán gan (Clonorchis sinensis) Sán phổi (Paragonimus westerman) 1-2 1-2 1-2 30 9/12/2020 Vài nét bệnh giun sán, nhóm thuốc điều trị giun sán: • Giun sán động vật đa bào, có quan riêng biệt, ký sinh nhiều quan, chủ yếu ruột, bất thường di chuyển lạc chỗ Đường xâm nhập giun sán vào thể vật chủ đường thải mầm bệnh giun sán khác nhau, chủ yếu theo đường tiêu hóa • Bệnh giun sán phổ biến giới phân bố chủ yếu nước phát triển, điều kiện vệ sinh • Ở nước ta, khí hậu nóng ẩm, điều kiện vệ sinh kémtỷ lệ nhiễm giun sán cao • Các loại giun sán khác có nhạy cảm với thuốc khác nhaucần xét nghiệm xem thể nhiễm loại giun sán để lựa chọn thuốc điều trị cho thích hợp TÁC HẠI CỦA GIUN SÁN • Rối loạn tiêu hóa, đau bụng • Chiếm đoạt dinh dưỡng thể vật chủ, gây thiếu máu, suy dinh dưỡng, gầy yếu, chậm lớn, • Gây độc cho thể vật chủ • Tác hại học, biến chứng tắc ruột, giun chui vào ruột thừa gây viêm, • Gây dị ứng cho vật chủ • Mở đường cho vi khuẩn xâm nhập • Làm giảm khả lao động gây tử vong ĐẶC ĐIỂM BỆNH GIUN SÁN NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ • Diễn biến lâu dài, nhiều tháng, nhiều năm • Có thời hạn định giun sán tồn chu kỳ sinh sản • Phổ biến vùng có điều kiện thuận lợi: khí hậu nóng ẩm, vệ sinh mơi trường • Tiến triển âm thầm, lặng lẽ • Kết hợp điều trị với phòng bệnh cải tạo mơi trườngtránh tái nhiễm • Điều trị diện rộng, hàng loạt: gia đình, tập thể, khu dân cư • Sử dụng thuốc với loại giun sán bị nhiễm • Sau uống thuốc điều trị nên dùng thuốc tẩy • Dùng thuốc với nồng độ cao để có tác dụng mạnh • Chọn thuốc độc, có hiệu điều trị, giá phù hợp với cộng đồng • Cần điều trị định kỳ (6 – 12 tháng) để phòng tránh tái nhiễm biến chứng 31 9/12/2020 Thuốc điều trị giun sán Thuốc điều trị giun Diethylcarbamazepin Ivermectin Nhiễm giun đũa Ascaris lumbricoides Mebendazol Albendazol Thiabendazol Pyrantel palmoat Piperazin Nhiễm sán dải bò Taenia saganata Thuốc điều trị giun sán Đích tác dụng thuốc trị giun, sán Thuốc điều trị sán dây Praziquantel Thuốc điều trị sán Niclosamid Chloroquin 32 9/12/2020 DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL Cơ chế tác dụng - Ức chế tổng hợp vi ống ức chế sinh sản giun - Ức chế hấp thu glucose thiếu lượng cho hoạt động giun - Kháng BZAs xuất tự nhiên - Tác dụng chủ yếu giun ký sinh đường tiêu hóa cần hạn chế hấp thu (thiabendazol so với albendazol mebendazol) Albendazol: Zentel, Alzental Mebendazol: Vermox, Fugacar DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL: MEBENDAZOL Chỉ định - Nhiễm giun đũa, móc, tóc, kim DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL So sánh hiệu albendazol mebendazol (12 thử nghiệm lâm sàng) - Trị nang sán Dung nạp tốt CCĐ: cho PN có thai, trẻ em < 24 tháng tuổi*, mẫn cảm với thuốc Theo QĐ 1932/QĐ-BYT, 19/5/2016: Nguồn: Horton J Parasitology 2000; 121: S113-S132 33 9/12/2020 DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL Albendazol hiệu giun đũa giun móc Trên đối tượng đặc biệt (tỷ lệ khỏi tỷ lệ trứng giun) Phác đồ ngày mebendazol hiệu giun tóc Độc tính bào thai khả gây quái thai ĐVTN Dữ liệu lâm sàng: chưa có ghi nhận Chưa nghiên cứu đầy đủ TE < tuổi DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL Lựa chọn thuốc đối tượng đặc biệt Phụ nữ có thai: CCĐ tháng đầu thai kỳ So sánh Dược động học Nguồn: Urbani C and Albonico M Acta Tropica 2003; 86: 215-221 Piperazin -Hấp thu qua đường tiêu hóa - ≈25% chuyển hóa qua gan, thải trừ qua nước tiểu ≈20%/ 24h đầu Cơ chế Thuốc phong bế thần kinh cơ, làm liệt giun: kiểu cura gây khử cực lâu bền Làm liệt giun theo kiểu cura chống khử cực Tác dụng -Chống giun phổ rộng: giun đũa, kim, móc, xoắn, (hiệu diệt >90%) -Khơng tác dụng giun tóc, loại ấu trùng di chuyển da mô -Giun đũa, giun kim (tỷ lệ diệt giun đạt > 90%) -Làm giảm acid uric huyết (ĐT bệnh gút?) Chỉ định Tác dụng KMM - Trị giun đũa, giun kim, giun móc - Trị giun đũa, giun kim -RLTH -Nhức đầu, chóng mặt thường nhẹ, thống qua, gặp -RLTH -Ban da, gây tắc ruột giun chui ống mật -Quá liều: RLTK, nhức đầu, chóng mặt, RLVĐ Có thể sử dụng tháng tháng cuối: cân nhắc nguy – lợi ích Trẻ em 1- tuổi: tư vấn khơng thức WHO (2003) 200 mg liều albendazol Pyrantel - Ít hấp thu qua đường tiêu hóa - Thải trừ qua phân dạng khơng chuyển hóa, 7% qua nước tiểu 34 9/12/2020 PRAZIQUANTEL Cơ chế PRAZIQUANTEL Chỉ định - Tăng tính thấm màng TB với Ca++ co liệt - Tạo không bào da sán vỡ tiêu diệt sán - Nhiễm sán lá, sán dây, sán máng - Nang sán ấu trùng sán (Tẩy sán gan nhỏ cộng đồng 600mg/ viên Dùng tẩy cộng đồng cho trẻ tuổi trở lên ăn gỏi cá vùng có dịch tễ bệnh) TDKMM: Chủ yếu phản ứng với độc tố sán chết giải phóng Khơng nhai nát viên (mùi vị kim loại, kích ứng) PRAZIQUANTEL Theo QĐ 1931/QĐ-BYT, 19/5/2016 THUỐC CHỐNG VIRUS MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày đặc điểm cấu tạo virus, phân loại thuốc điều trị virus Trình bày chế tác dụng của: Zidovudin, Lamivudin, Acyclovir, Amantadin,… 12/09/2020 Bài 13 140 35 9/12/2020 I ĐẠI CƯƠNG I ĐẠI CƯƠNG VIRUS VÀ BỆNH DO VIRUS VIRUS VÀ BỆNH DO VIRUS Virus sinh vật nhỏ bé cấu tạo đơn giản – siêu vi Bệnh virus: Cúm, viêm đường hô hấp cấp, đậu mùa, sởi, thủy đậu, zona, rubella, viêm gan B, SARS,… Phân loại virus: ADN virus ARN virus 12/09/2020 Bài 13 141 I ĐẠI CƯƠNG Các thuốc kháng sinh khơng có tác dụng virus Biện pháp phòng: sử dụng loại Vaccin (là yếu tố gây miễn dịch, bị làm độc lực khơng tính kháng nguyên Đã sản xuất vaccin phòng chống số bệnh: Bại liệt, Vaccin bệnh dại, Vaccin chống lại bệnh viêm não, Bệnh sởi, Bệnh sốt phòng da, Herpes sinh dục, bệnh đậu mùa, bệnh viêm gan,… Một số bệnh virus gây chưa có vaccin hữu hiệu phải tìm loại thuốc để điều trị bệnh virus Bài 13 12/09/2020 Bài 13 142 II THUỐC ĐIỀU TRỊ VIRUS (PHÂN LOẠI DỰA VÀO CẤU TRÚC) PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO VIRUS 12/09/2020 Hai enzym quan trọng với trình nhân lên virus: Nucleoside reverse transcriptase (NRT): enzym mã ngược, virus hóa ADN tế bào chủ, giúp virus nhân lên Protease (P): giúp tách chẻ polyprotein thân virus, tạo virus 143 Các dẫn chất kiểu Nucleosid: Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Vidarabin, … 12/09/2020 Dẫn chất Guanin: Acyclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Famciclovir, … Các dẫn chất Adamantan: Amantadin, Rimantadin, … Bài 13 Một số chất khác 9cloro tibo, Foscarnet, Oseltamivir, Interferon, chất kháng Protease (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,…) 144 36 9/12/2020 II THUỐC ĐIỀU TRỊ VIRUS (PHÂN LOẠI THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG) Ức chế thoát vỏ (ức chế protein M2): Amantadin, Rimantadin … Ức chế ADN polymerase; ARN polymerase: Acyclovir, Ganciclovir, Penciclovir, Faciclovir, Ribavirin,… Ức chế giải phóng virus khỏi TB (thuốc ức chế enzym neuraminidase ức chế nhân lên virus: Zanamivir,… PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV • Thuốc ức chế enzym mã ngược: NRTI (Nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (Zidovudin, Lamivudin, Stavudin, Nevirapin,…) Điều hòa miễn dịch: interferon gắn đặc hiệu vào receptor màng TB, ức chế emzym tham gia trình dịch mã ARNm virus thành proteinchấm dứt nhân lên virus,… 12/09/2020 Bài 13 145 12/09/2020 ZIDOVUDIN (Azidothymidin - AZT) Tác dụng: kháng virus mạnh, đặc biệt HIV1 HIV2 Thuốc phosphoryl hóa enzym thymidine kinase tế bào thành mono phosphat zidovudin Zidovudin triphosphat cạnh tranh ức chế enzym phiên mã ngược với thymidin triphosphat (TTP) Chỉ định: Điều trị nhiễm HIV1 lượng CD4 ≤ 500/ mm3 điều trị AIDS phức hợp AIDS Điều trị bệnh số virus khác Chống định: biến loạn huyết học (tỷ lệ hemoglobin < 7,5g/ 100ml bạch cầu đa nhân hạ < 7,5 x 10000/ lít) TDKMM: suy tủy (thiếu máu, giảm BC N), Da (nổi ban, rụng tóc, hoại tử da,…), RLTH, viêm gan 12/09/2020 Bài 13 147 •Thuốc ức chế Protease: PI (Protease inhibitor) (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, … Bài 13 146 LAMIVUDIN (3TC) Công dụng: kháng HIV (điều trị AIDS); kháng siêu vi gây viêm gan B mạn tính (điều trị viêm gan siêu vi B) Phối hợp với AZT tên “Combivir” hiệu để chống HIV cho người lớn trẻ em >12 tuổi Dùng dạng thuốc uống Chống định: Người dị ứng thuốc; bệnh thận Tác dụng phụ: đau dày, nôn, tê, ngứa, bỏng rát đau chân tay, sốt, ơn lạnh, đau bụng, xuất huyết, chảy máu, mệt mỏi, đau đầu, tiêu chảy, chán ăn, đầy bụng, chóng mặt, sổ mũi ngạt mũi 12/09/2020 Bài 13 148 37 9/12/2020 Indinavir THUỐC ĐIỀU TRỊ HERPES VIRUS Tác dụng: gắn thuận nghịch với protease virus HIVvirus không trưởng thành không lan truyền sang TB lành khác TDKMM: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; RL thị giác, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt, dị cảm, suy thận, RL phân bố mỡ, tăng đường huyết; dị ứng (ban da, ngứa) Tương tác thuốc: Thuốc làm tăng nồng độ/ HT nhiều thuốc: giảm đau gây ngủ, chống loạn nhịp (amiodazon), kháng histamin, benzodiazepin, rifampicin Azol chống nấm làm tăng nồng độ indinavir/ HT Liều dùng: Người lớn 800mg x lần/24h; uống cách xa bữa ăn 149 •Acyclovir, •Ganciclovir, •Penciclovir, •Idoxuridin 12/09/2020 ACYCLOVIR GMPkinase Acyclovir Acyclovir monophosphat 150 ACYCLOVIR Acyclovir: hiệu điều trị herpes virus sinh dục (herpes simplex virus) varicella zoster virus Độc tính chọn lọc virus: Do phosphoryl hóa chọn lọc thymidine kinase virus tạo monophosphat tương ứng Các tế bào khơng nhiễm virus khơng phosphoryl hóa acyclovir (kể dạng phosphoryl hóa acyclovir giải phóng khỏi tế bào nhiễm virus khơng thể vào tế bào thường chúng phân cực Acyclovir triphosphate sử dụng viral α-DNA polymerase dẫn đến tạo thành phức hợp chết nucleotid thiếu 3’-OH làm gián đoạn hoạt động α-DNA polymeraswvirus không phát triển Thymidinkinase Bài 13 Phosphotransferase Acyclovir diphosphat Chuyển hóa Acyclovir thể Acyclovir triphosphat Chỉ định: + Dự phòng điều trị bệnh nhiễm HSV1, HSV2 da, niêm mạc, thần kinh, sinh dục + Điều trị zona cấp VZV + Dự phòng điều trị nhiễm virus người suy giảm miễn dịch, cấy ghép quan, thủy đậu TDKMM: + Đường uống: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, nhức đầu, ban da + Đường tiêm: đau, viêm TM nơi tiêm, RL chức thận + Dùng ngoài: kích ứng, nóng rát, đau nơi bơi thuốc Tương tác thuốc: + Kết hợp với zidovudin: tăng trạng thái lơ mơ + Probenecid: tăng thải trừ, giảm tác dụng acyclovir + Ketoconazol, amphotericin B: tăng tác dụng acyclovir 12/09/2020 Bài 13 152 38 9/12/2020 CÚM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ OSELTAMIVIR (TAMIFLU) NGUYÊN NHÂN Do virus nhóm Orthomyxovirus gây ra, gồm typ: A, B, C Typ A, C gây bệnh người, động vật; typ B gây cúm người Typ A phân thành nhiều loại khác nha: H1N1: gây cúm TBN H2N2: gây cúm Châu Á H3N2: gây cúm Hồng Kông H5N1 gây nguy dịch cúm toàn cầu 2006-7 H7N7, H1N2, H9N2, H7N3, H10N7 THUỐC ĐIỀU TRỊ Oseltamivir (Tamiflu) Rimantadin; Amantadin Ribavirin Các interferon,… 153 Nguồn gốc: bán tổng hợp từ acid shikimic, chiết xuất từ Hồi Cơ chế tác dụng: ức chế cực mạnh chọn lọc neuraminidase (là enzym chung cho virus cúm A, B) Vì virion bị cầm giữ chỗ lan thể Điều trị: dùng cho người lớn TE>1 tuổi có triệu chứng điển hình cúm thời kỳ có dịch Uống sớm, tốt ngày sau bắt đầu có triệu chứng Dự phịng: dự phòng phơi nhiễm cho người lớn niên từ 13 tuổi trở lên, sau tiếp xúc với người bị cúm chẩn đoán lâm sàng, thời kỳ có dịch Người lớn thiếu niên từ 13 tuổi trở lên: viên nang 75mg 154 sáng tối ngày RIBAVIRIN AMANTADIN HYDROCLORID Tác dụng: tác dụng ức chế đặc hiệu chép virus Influenza A Rubella Cơ chế định: Cơ chế: chống lại cởi vỏ virus cúm tế bào chủ Ngăn cản bước đầu chép virus cúm Chỉ định: phòng điều trị bệnh cúm Dùng điều trị bệnh parkinson Tác dụng phụ: lo lắng, bồn chồn, choáng váng, trầm cảm, ảo giác, rối loạn tiêu hóa, ăn ngon, buồn nơn 155 Tác dụng: tác dụng virus hợp bào đường hô hấp, Influenza, Herpes simplex, sốt Lissa, viêm gan cấp Cơ chế định: Cơ chế: ức chế tạo thành guanosin triphosphat gián tiếp ức chế tổng hợp ARNmức chế ARN polymerasetác dụng kháng virus Chỉ định: nhiễm virus hợp bào hô hấp, bệnh cúm Influenza typ A,B; trị sốt lissa, sốt xuất huyết virus; giai đoạn nhiễm HIV; viêm gan A,B cấp; nhiễm herpes Tác dụng phụ: thiếu máu, tăng bilirubin, acid uric, rối loạn tiêu hóa, thần kinh CCĐ: Khơng dùng cho người mang thai 156 39 9/12/2020 CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI Kể tên nhóm thuốc sử dụng dự phịng điều trị sốt rét đích tác dụng tương ứng chu kỳ phát triển ký sinh trùng Trình bày tác dụng, chế tác dụng, định tác dụng không mong muốn thuốc: chloroquin, quinin, artemisinin dẫn chất, primaquin Giải thích vai trị nhóm thuốc phác đồ hóa trị liệu Phân tích ưu điểm hạn chế dẫn chất artemisinin điều trị sốt rét DS Trần Văn Chện 158 12/09/2020 40 ... 7 0-8 5%, miền Nam: 1 8-3 5% Miền Bắc: 3 6-8 7% (TE), 10% (người lớn) Miền Nam: 2 0-5 0% (TE), 6-8 % (người lớn) 1-2 1-2 2-3 2-3 2,5 Sán dây Sán dải bò (Taenia saganita) Sán dải lợn (Taenia sollum) 1-4 ... định Tác dụng KMM - Trị giun đũa, giun kim, giun móc - Trị giun đũa, giun kim -RLTH -Nhức đầu, chóng mặt thường nhẹ, thống qua, gặp -RLTH -Ban da, gây tắc ruột giun chui ống mật -Quá liều: RLTK,... chức hoại tử, 10 7-1 08 VK hóa (bã đậu): 10 4-1 05 VK viêm tiến triển): 10 2-1 03 VK tuần tháng Tấn công: diệt khuẩn Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng thuốc chống lao - tháng Duy trì: