Bài giảng Dược lý học: Bài 11 Thuốc kháng sinh được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, các kiểu kháng và 5 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh; Giải thích được mối liên quan giữa đặc điểm DĐH, cơ chế, phổ tác dụng, TDKMM và ứng dụng trong điều trị nhiễm khuẩn của các nhóm kháng sinh: β-lactam (Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid, Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol.
9/12/2020 BÀI 11 THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH DS Trần Văn Chện Tài liệu tham khảo: 1.Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học 2.Bài giảng “Kháng sinh”, TS Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội 12/09/2020 MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày chế tác dụng kháng sinh, kiểu kháng chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn, nguyên tắc sử dụng kháng sinh Giải thích mối liên quan đặc điểm DĐH, chế, phổ tác dụng, TDKMM ứng dụng điều trị Mục tiêu học tập So sánh phổ tác dụng thuốc trong: • Phân nhóm penicilin (giữa penicilin tự nhiên, penicilin kháng penicilase, aminopenicilin, penicilin kháng Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase) nhiễm khuẩn nhóm kháng sinh: β-lactam • Phân nhóm cephalosporin (giữa hệ 1, 2, 3, 4) (Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid, • Nhóm quinolon (giữa hệ 1, 2, 3, 4) Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol 9/12/2020 Đại cương • Một số thuật ngữ • Phân loại kháng sinh • Cơ chế tác dụng kháng sinh • Sự kháng kháng sinh vi khuẩn • Tác dụng khơng mong muốn kháng sinh • Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Ehrlich’s “magic bullet” theory “Viên đạn nhiệm màu” Gerhard Domagk (1895-1964): Prontosil (Sulfamid kháng khuẩn) Giải Nobel Y học năm 1939 Alexander Flemming (1881-1955) 1928: Penicilin Giải Nobel Y học năm 1945 9/12/2020 Một số thuật ngữ • Khái niệm kháng sinh • MIC (nồng độ ức chế tối thiểu), MBC (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu) • Phổ tác dụng • Tác dụng hậu kháng sinh -Postantibiotic Effect (PAE) Các kháng sinh FDA phê duyệt giai đoạn 1980 - 2004 MIC MBC Nồng độ cao Kháng sinh chất có nguồn gốc vi sinh vật, bán tổng hợp tổng hợp hóa học Với liều thấp có tác dụng kìm hãm tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh Nồng độ thấp Nồng độ kháng sinh tương ứng MIC VK phát triển Nồng độ ức chế tối thiểu Khơng thấy VK • MIC MIC < Ctrbình: sensible (S) MIC > Cmax: resistant (R) Ctrb < MIC < Cmax: intermediate (I) MIC: nồng độ thấp mà kháng sinh có khả ức chế phát triển vi khuẩn sau khoảng 24h nuôi cấy MBC: nồng độ thấp làm giảm 99,9% lượng vi khuẩn MBC VK phát triển Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu 9/12/2020 Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) Phổ tác dụng Làm chậm phát triển VK sau dừng kháng sinh - Dài: aminosid, rifampicin, quinolon - Ngắn (khơng có): β-lactam Tác dụng hậu kháng sinhsinh Tác dụng hậu kháng (Postantibiotic (Postantibiotic effecteffectPAE) PAE) Phân loại kháng sinh • Dựa vào tính nhạy cảm Diệt khuẩn – 16 32 MBC/MIC Kìm khuẩn Số lượng vi khuẩn ngày Khơng có thuốc Kháng sinh Kìm khuẩn (như Diệt khuẩn Diệt khuẩn (như Joseph T DiPiro, 2008 Thời gian Thêm thuốc Kìm khuẩn 9/12/2020 Phân loại kháng sinh Phân loại kháng sinh Theo chế Theo cấu trúc Betalactam – Penicilin – Cephalosporin – Khác Aminoglycosid Macrolid Lincosamid Phenicol Cyclin Rifampicin Peptid – Glycopeptid – Polypeptid Quinolon 10 Sulfamid (Co-trimoxazol) • Ức chế tổng hợp vách: - lactam, vancomycin, bacitracin, fosfomycin • Ức chế tổng hợp protein AG, tetracyclines, macrolid, lincosamid, phenicol • Ức chế tổng hợp acid nhân Acid nalidixic, ciprofloxacin, rifampicin • Ức chế chuyển hóa Co- trimoxazol • Thay đổi tính thấm màng tế bào Polymyxin, amphotericin Phân loại kháng sinh dựa DĐH - DLH (PK/PD) Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, Kháng sinh phụ thuộc thời gian, Phân loại kháng sinh dựa DĐH - DLH (PK/PD) • Thông số DĐH – AUC – Cmax – Tmax, t1/2 Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, PAE kéo dài • Thông số DLH – MIC • Chỉ số PK/PD – AUC/MIC – T>MIC – Cmax/MIC Tỷ lệ làm VK tăng nồng độ KS vượt đến 64 lần MIC Tỷ lệ làm VK không tăng đáng kể nồng độ KS vượt đến 64 lần MIC Kháng sinh phụ thuộc thời gian, khơng có PAE Nguồn: Rybak MJ Am J Med, 2006; 119 (6A): S37-44 9/12/2020 Phân loại kháng sinh dựa DĐH - DLH (PK/PD) Phân loại kháng sinh dựa DĐH - DLH (PK/PD) • Liều chế độ liều – AUC/MIC – Cmax/MIC – T > MIC Cơ chế tác dụng kháng sinh Sự đề kháng kháng sinh • Thế kỷ 21: kỷ thiếu kháng sinh Ức chế ADN gyrase Quinolon Acid nalidixic Ức chế ADN phụ thuộc ARN polymerase Rifampicin Trimethoprim Ức chế tổng hợp m ng Polymyxin Số kháng sinh phê duyệt đưa vào sử dụng lâm sàng 9/12/2020 Sự đề kháng kháng sinh Sự đề kháng kháng sinh Thời hoàng kim chấm dứt • Thiếu kháng sinh có chế tác dụng Sự đề kháng kháng sinh Sự đề kháng kháng sinh • Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc 9/12/2020 Liên quan việc sử dụng kháng sinh kháng thuốc Sự đề kháng kháng sinh Sử dụng nhiều KS gen Enzym/nucleoprotein Biểu chức Sử dụng KS không hợp lý Nguy xuất kháng thuốc Tương quan việc sử dụng β-lactam không đơn với việc nguy xuất chủng phế cầu đa kháng penicillin 12 nước châu Âu Số lượng β-lactam bán không đơn (DDD/1000 dân) Nguồn: Bronzware SL et al Emer Infect Dis 2002; (3): 278 - 282 Sự đề kháng kháng sinh Phế cầu kháng β-lactam erythromycin 12 nước châu Á Pen Amox-Clav Cefuroxim Ceftriaxon Các kiểu đề kháng kháng sinh VK Ery Korea 54,8 9,7 61,3 3,2 80,6 China 23,4 7,3 19,8 1,8 73,9 Thailan 26,9 36,5 36,5 Taiwan 38,6 1,8 40,4 86 India 0 1,3 1,3 Sri Lanka 14,3 19 16,7 Singapore 17,1 5,7 1,3 Malaysia 29,5 29,5 2,3 34,1 Vietnam 71,4 22,2 74,2 3,2 92,1 0 0 18,2 Phillippines • Kháng thuốc giả • Kháng thuốc thật • Kháng thuốc tự nhiên • Kháng thuốc thu – Đột biến gen – Nhận gen kháng thuốc (qua plasmid) » Tiếp hợp Saudi 10,3 12,8 10,3 » Biến nạp Hong kong 43,2 3,6 50 76,8 » Tải nạp Nguồn: Song JH et al Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (6): 2101 9/12/2020 Các kiểu đề kháng kháng sinh VK • Áp dụng khái niệm Darwin Cơ chế đề kháng kháng sinh • Thay đổi đích tác dụng -“do it your-self”: Đột biến tự phát NST Tụ cầu kháng methicilin (MRSA) Trực khuẩn lao -“buy it”: Đột biến NST (qua trung gian plasmid) Phổ biến: 80-90% lâm sàng Plasmid: AND nhỏ, nằm ngồi NST có khả tự nhân đơi Chọn lọc tối ưu hóa đề kháng Thay đổi cấu trúc đích Thay đổi số lượng đích/giả Cơ chế đề kháng kháng sinh Cơ chế đề kháng kháng sinh • Tạo enzym phân hủy biến đổi KS • Thay đổi tính thấm màng tế bào • Bơm tống thuốc 9/12/2020 Cơ chế đề kháng Tác dụng không mong muốn kháng sinh Tạo enzym phân hủy thuốc β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -) Phenicol - acetyltransferase • Các phản ứng dị ứng AG - acetylase • Bội nhiễm • Các tác dụng không mong muốn khác – Thần kinh (quinolon,…) - Hệ tạo máu (Phenicol, Sulfamid,…) Thay đổi tính thấm màng AG – VK kỵ khí Tetracyclin Cephalosporin - Enterobacter Thay đổi đích tác dụng (cấu trúc/số lượng/ giả) AG – 30S Macrolid – 50S Penicillin – PBP FQ – AND gyrase Bơm tống thuốc Tetracyclin, FQ Nhóm thuốc thường báo cáo theo phân loại ATC (Anatomize-TreatmentChemist)-(Giải phẫu-Điều trị-Hóa học) – Thính giác (AG,…) - Tiêu hóa (Lincosamid,…) – Thận (AG,…) - Xương, (Cyclin, Quinolon,…) 10 thuốc báo cáo nhiều theo châu lục • Châu Phi, Châu Đại dương Nam Mỹ: NSAIDs/Thuốc chống thấp khớp • Bắc Mỹ: Vaccine chống virus • Châu Á: KS (nhóm beta-lactam, penicilin) • Châu Âu: Thuốc chống trầm cảm 10 9/12/2020 Vancomycin GLYCOPEPTID • Cơ chế: Ức chế transpeptidasengăn chặn transglycosyl hóa polyme hóa peptidoglycan Acid N- acetyl muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu L-lys D-glu L-lys D-ala D-ala Gly Gly Gly Gly N-acetylglucosamin Gly D-ala D-ala Gly Gly Gly Gly Gly Vancomycin D-ala Vancomycin gắn với DAla-D-Ala ngăn polyme hóa peptidoglycan Vancomycin • Phổ tác dụng • Chỉ định – Tồn thân (IV, IM): nhiễm khuẩn nặng – Uống (k hấp thu): NK nặng đường tiêu hóa • Thuốc tương tự – Teicoplanin – Daptpomycin, Telavancin có chế tác dụng giống vancomycin ức chế tổng hợp vỏ bao vi khuẩn (không tạo vỏ bọc vi khuẩn chết), telavancin cịn có thêm chế tác dụng thứ hai gây phân cực, làm rối loạn chức màng tế bào vi khuẩn (nhờ nhánh thân mỡ telavancin thâm nhập vào lớp mỡ màng tế bào vi khuẩn gây rối loạn) Chính có hai chế tác dụng mà telavancin có khả tiêu diệt vi khuẩn MRSA kháng vancomycin Telavancin kháng sinh diệt khuẩn tuỳ thuộc vào nồng độ, có hoạt tính với vi khuẩn gram dương hiếu khí kỵ khí Thuốc thuộc loại gắn kết nhiều với protein huyết tương (đến 93%), thời gian bán thải khoảng Tác dụng phụ Telavancin ghi nhận thuốc gây cảm giác có vị kim loại miệng, buồn nơn, ói, nhức đầu, gây hạ kali máu Ngồi telavancin, cịn có hai thuốc khác thuộc nhóm glycopeptid nghiên cứu để trị bệnh nhiễm khuẩn MRSA đa kháng thuốc, oritavancin dalbavancin 29 9/12/2020 POLYPEPTID Bacitracin, tyrothricin • Dược động học – Khơng hấp thu qua đường tiêu hóa, độc thận – dùng chỗ • Cơ chế Bacitracin Bacitracin Acid N- acetyl muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu D-glu L-lys D-ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly N-acetylglucosamin Gly Gly Gly Gly L-lys D-ala D-ala POLYPEPTID Polymyxin (B, E) • Dược động học – PO: kém, IM: hoại tử IV • Phổ tác dụng – Hẹp: Gr(-): E coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa • Chỉ định – IV: nhiễm khuẩn nặng Gr (-) – Uống: nhiễm khuẩn tiêu hóa – Độc thận Dùng CÁC KHÁNG SINH CLORAMPHENICOL, TETRACYCLIN, MACROLID VÀ LINCOSAMID • Cơ chế: Ức chế tổng hợp protein Gắn vào 50S 30S ribosom kìm khuẩn • Chế phẩm: polymyxin, colistin 30 9/12/2020 TETRACYCLIN 50S Amino acid Vị trí cho ARNt Vị trí nhận 30S ARNt ARNm Tetracyclin Macrolid & lincosamid Cloramphenicol TETRACYCLIN PHÂN LOẠI THEO THẾ HỆ: THẾ HỆ Thế hệ I (Sinh tổng Thế hệ II (Bán tổng hợp) hợp) Tetracyclin, Oxytetracyclin, Clortetracyclin, Demeclocyclin Doxycyclin, Methacyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Minocyclin, Rolitetracyclin Thế hệ III (Tổng hợp toàn phần) Tigecyclin THEO THỜI GIAN TÁC DỤNG: Td ngắn Td trung bình Td dài Tetracyclin, Oxytetracyclin Demeclocyclin, Methacyclin Doxycyclin, Minocyclin T1/2 ≈ 6-8h T1/2 ≈ 12h T1/2 ≈ 16-18h 9/12/2020 Bài • Dược động học • Phổ tác dụng – Rất rộng – Kháng nhiều Bệnh Lyme -Do Borrelia burgdorferi, qua vết cắn bọ chét nhiễm VK - Tổn thương da, đau đầu, sốt v.màng não, v khớp - Doxycyclin Viêm phổi Mycoplasma -Nguyên nhân thường gặp viêm phổi mắc phải cộng đồng - Doxycyclin - Macrolid Tả Doxycyclin Nhiễm Chlamydia - Doxycyclin - Azithromycin 31 9/12/2020 TETRACYCLIN • TDKMM TÁC DỤNG PHỤ – RLTH, bội nhiễm nấm – Tổn hại xương, TE • Các thuốc nhóm – Tetracyclin – Doxycyclin, Minocyclin – Tigecyclin - Phản ứng mẫn - Viêm tĩnh mạch huyết khối (IV), đau nơi tiêm (IM) - Độc cho gan - Đổi màu răng, hư men răng, chậm phát triển hệ xương - Suy thận - Da: tăng nhạy cảm ánh sáng - Trên tiền đình: chóng mặt, điều hịa Tác dụng chủng kháng tetracyclin thông qua bơm tống thuốc chế bảo vệ ribosom Chỉ định (FDA) - Nhiễm trùng da mô mềm VK đa kháng - Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng MACROLID • Dược động học MACROLID • Phổ tác dụng – Trung bình Corynebacterium diphtheriae Erythromycin Bệnh Legionella - Gây viêm phổi - Azithromycin Lựa chọn thay người dị ứng penicilin Nhiễm Chlamydia Azithromycin Bệnh Mycoplasma - Viêm phổi “không điển hình” 32 9/12/2020 Macrolid Macrolid • Tương tác thuốc Tỷ lệ phế cầu kháng erythromycin (giai đoạn 1996-1997 19982001 10 nước châu Á Nguồn: Song JH et al J Antimicrob Chemother 2004; 53: 457 – 463 MACROLID • Erythromycin – Dạng base dễ bị dịch vị phá hủy đắng – Phổ tác dụng: chủ yếu Gr(+) tương tự penicilin NK hơ hấp, dự phịng thấp khớp cấp (thay pen.) – RLTH dùng thuốc sau ăn – Viêm gan, vàng da, điếc có hồi phục CCĐ • Spiramycin (Rovamycin) – Hấp thu nhanh, khơng bị ảnh hưởng thức ăn • Roxithromycin (Rulid) – Phổ rộng mạnh (cả chủng kháng ery.) MACROLID • Clarithromycin (Klacid) – Tác dụng Helicobacter pylori VK hội (Mycobacterium avium), Toxoplasma gondii… • Azithromycin (Zithromax, Aziwok) – Kém Str., Sta., mạnh NK hô hấp – Uống thuốc sau ăn 1- – CTB > 10- 100 Cht VK nội bào – t1/2 = 2- ngày – Liều 1g: Chlamydia, hạ cam mềm 33 9/12/2020 LINCOSAMID CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Clindamycin (Dalacin C, Dalacin T) Ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn (kết dính tiểu đơn vị 50S ribosom) • Phổ tác dụng TÁC DỤNG PHỤ – Tương tự macrolid – Kị khí: Bacteroides fragilis, Furobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringgens •Chủ yếu hệ tiêu hóa: buồn nơn, nơn, tiêu chảy •Viêm ruột màng giả nặng (do độc tố Clostridium difficile) • TDKMM – Viêm đại tràng giả mạc (thải qua ruột bội nhiễm Clostridium difficile) CLORAMPHENICOL • Phổ tác dụng Không dùng Chloramphenicol để điều trị nhiễm khuẩn thơng thường làm thuốc dự phịng nhiễm khuẩn – Rộng, kháng nhiều – Gr(+), Gr(-) (Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae) – VK nội bào (không tác dụng lên Chlamydia) • Chỉ định Linezolid (Oxazolidinon) • Cơ chế tác dụng – Ức chế hình thành phức hợp khởi đầu 70S – Gắn vào 50S, gần vị trí tương tác với 30S – Sử dụng toàn thân giới hạn (các trường hợp kháng sinh khác độc bị CCĐ bị kháng) • TDKMM – Thường gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ngoại ban – Suy tủy CCĐ – HC xanh xám trẻ sơ sinh CCĐ 34 9/12/2020 Linezolid • Phổ tác dụng CHỈ ĐỊNH • Điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng viêm phổi bệnh viện biết nghi ngờ vi khuẩn Gram dương nhạy cảm gây • Điều trị nhiễm trùng da bị biến chứng nhiễm trùng mô mềm xét nghiệm vi sinh vật xác định nhiễm trùng vi khuẩn Gram dương nhạy cảm gây AMINOGLYCOSID VÀ SPECTINOMYCIN Tế bào vi khuẩn bình thường Mã khởi đầu AMINOGLYCOSID VÀ SPECTINOMYCIN • Cơ chế tác dụng Gắn 30S ribosom thay đổi tổng hợp protein diệt khuẩn AMINOGLYCOSID Chuỗi peptid tạo thành • Dược động học 50S Phổ tác dụng 5’ 30S ARNm Tế bào vi khuẩn tác động aminoglycosid Thuốc (ức chế Thuốc (chuỗi peptid tổng hợp sai) phức hợp khởi đầu – 3’ Thuốc (ức chế chuyển vị) 5’ ARNm 3’ 35 9/12/2020 AMINOGLYCOSID Cách dùng aminosid lần/ngày • Tác dụng khơng mong muốn - Thính giác Thận Mỗi Mỗi 24 Ngưỡng độc Thần kinh-cơ - Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ - Có PAE - Độc tính phụ thuộc liều, thời gian cách dùng - Kiểm tra chức thận hiệu chỉnh liều - Thận trọng phối hợp thuốc làm tăng độc tính Nồng độ thuốc huyết tương sau tiêm tĩnh mạch 5,1 mg/kg gentamicin liều đơn 24 chia thành liều nhỏ Trong chế độ liều dãn cách aminoglycosid, nồng độ đỉnh đạt cao, không quan sát thấy gia tăng độc tính bệnh nhân Một số giả thuyết đề xuất để giải thích tượng độc tính thận độc tính tai xảy tích tụ aminoglycosid mô thận tai Do khoảng đưa liều dãn cách dẫn đến nồng độ aminoglycoside thấp kéo dài khoảng thời gian dài cho phép thuốc phân bố từ mô vào máu tránh tích lũy thuốc tai thận Ngoài ra, số chế hấp thu thuốc vào tai thận bị bão hịa, nồng độ đỉnh aminoglycosid huyết cao không dẫn đến nồng độ cao mô thận tai 36 9/12/2020 AMINOGLYCOSID AMINOGLYCOSID • Gentamicin • Streptomycin – Tác dụng tốt TK lao, phong, dịch hạch, – Độc với thính giác • Tobramycin – Mạnh gentamicin (2-4 lần): Pseudomonas • Amikacin – Bền vững, khơng kháng chéo, trị Gr(─) kháng thuốc • Neomycin – Độc tính cao thận thính giác dùng chỗ [AKI (Acute Kidney Injury): Tổn thương thận cấp – ST cấp] SPECTINOMYCIN • Spectinomycin (Trobicin) QUINOLON • Dược động học – Điều trị lậu người bị dị ứng penicilin kháng thuốc - Tiêm bắp, liều 2g (hoặc 40mg/kg) 37 9/12/2020 QUINOLON QUINOLON • Cơ chế tác dụng • Cơ chế tác dụng Fluoroquinolon ‒ (─)AND gyrase (─ topoisomerase II) Ức chế mở siêu xoắn dương ADN Quinolon CÁC QUINOLON (─) topoisomerase IV Ức chế AND tách đơi chép q trình phân chia tế bào FLUOROQUINOLON • Phổ tác dụng áp dụng điều trị Acid nalidixic Hoạt tính trung bình Gr (-), nồng độ máu thấp, điều trị NKTN không biến chứng Ciprofloxacin Nofloxacin Ofloxacin Mở rộng Gr (-), số Gr(+), VK khơng điển hình Levofloxacin Mở rộng Gr (-), tăng hoạt tính VK khơng điển hình số Gr(+) Moxifloxacin -Duy trì phổ tác dụng Gr (-), tăng hoạt tính Gr(+) VK kị khí - UTIs: Khơng CĐ BỆNH THAN Ciprofloxacin thuốc lựa chọn NK HÔ HẤP -Levofloxacin hiệu đ/v NK không đáp ứng với KS βlactam -Ciprofloxacin lựa chọn v.phổi & v.xoang tác dụng khơng mạnh Str.pneumoniae NK TIẾT NIỆU - Ciprofloxacin levofloxacin: NK không biến chứng, biến chứng -Levo moxi = “quinolon hơ hấp” tác dụng mạnh Str.pneumoniae NK TIÊU HÓA Ciprofloxacin hiệu cao tiêu chảy cấp VK 38 9/12/2020 FLUOROQUINOLON • TDKMM FLUOROQUINOLON • Thận trọng/cảnh báo – Xương khớp Người cao tuổi, trẻ em tuổi lớn – Thần kinh Lái xe, vận hành máy – Nhạy cảm với ánh sáng Tránh tiếp xúc ánh mặt trời (đồ bảo vệ) – Tiêu hóa Lưu {: viêm đại tràng giả mạc xử trí – Thận Kiểm tra c/năng thận, chỉnh liều • Tương tác thuốc – Hấp thu: khơng dùng đồng thời với antacid – Chuyển hóa: • Chống định: Quá mẫn Trẻ em 18 tuổi PNCT cho bú, trừ bắt buộc phải dùng SULFAMID KHÁNG KHUẨN • Một số Sulfamid đặc hiệu: Sulfacetamid natri Sulfaguanidin Sulfadiazin Sulfamethoxazol (SMX, SMZ) Sulfamethoxypyridazin (SMP) Co-trimoxazol (Trimethoprim + SMX: 1/5) Fansidar (Pyrimethamin + Sulfadoxin: 1/25 (phòng chống sốt rét) 39 9/12/2020 SULFAMID KHÁNG KHUẨN • Dược động học Hấp thu tốt qua đường uống Phân bố: tốt qua mơ, thai Chuyển hóa gan Thải trừ: chủ yếu qua thận (giảm liều người suy thận nặng) CO-TRIMOXAZOL • Cơ chế tác dụng Vi khuẩn Sulfamethoxazol Trimethoprim () () Dihydropteroat synthetase Dihydrofolat reductase Pteridin + PABA Acid dihydrofolic Acid tetrahydrofolic Acid amin Purin Pyrimidin ADN CO- TRIMOXAZOL CO- TRIMOXAZOL • Hiệp đồng trimethoprim sulfamethoxazol/ E.coli Vi khuẩn người • Phổ tác dụng áp dụng điều trị NK huyết Viêm màng não NK hơ hấp • Do H.influenzae •Thuốc thay thế: Legionella pneumophilla Viêm phổi Pneumocystis jiroveci •NK hội BN AIDS •NK tuyến tiền liệt, âm đạo (TMP đạt nồng độ cao) •NK tiết niệu mạn tính Nhiễm khuẩn tiêu hóa 40 9/12/2020 SULFAMID KHÁNG KHUẨN • Chỉ định: Sulfacetamid natri: loét giác mạc, viêm giác mạc, viêm mí mắt, đau mắt hột, vết thương nhiễm khuẩn Sulfaguanidin: nhiễm khuẩn đường ruột, lỵ trực khuẩn, viêm ruột, kháng sinh dự phòng phẫu thuật đường ruột Sulfadiazin: viêm màng não, viêm phế quản, viêm xoang chũm, bệnh nocardia, toxoplasma Sulfamethoxazol (SMX, SMZ): nhiễm trùng đường tiểu, phòng nhiễm trùng sau khám phẫu thuật niệu đạo Sulfamethoxypyridazin (SMP): nhiễm trùng hô hấp, viêm màng não, viêm họng, niệu đạo, lỵ trực khuẩn Phòng chữa sốt rét Co-trimoxazol (Trimethoprim + SMX: 1/5): nhiễm khuẩn cấp – mạn đường hô hấp, tai mũi họng, hàm mặt, đường ruột, tiết niệu, sinh dục, bệnh da Fansidar (Pyrimethamin + Sulfadoxin: 1/25 (phòng chống sốt rét) Update 2017: Antibiotics in Pregnancy & Lactation, PL 2017 CO-TRIMOXAZOL • TDKMM – Hệ tạo máu (thiếu a.folic): thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu bổ sung a.folic 6-8mg/ngày –Dị ứng da: ngứa, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng,… (tỷ lệ cao đơn chất) hạn chế sử dụng – RL tiêu hóa: buồn nơn, tiêu chảy, – Thận (sỏi) uống nhiều nước CÂU HỎI TỰ ƠN TẬP Trình bày chế tác dụng kháng sinh, kiểu kháng chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn, nguyên tắc sử dụng kháng sinh Giải thích mối liên quan đặc điểm DĐH, chế, phổ tác dụng, TDKMM ứng dụng điều trị nhiễm khuẩn nhóm kháng sinh: β-lactam (Penicilin, Cephalosporin, Carbapenem), Macrolid, Amiglycosid, Quinolon, Co-trimoxazol 41 9/12/2020 CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP So sánh phổ tác dụng thuốc trong: • Phân nhóm penicilin (giữa penicilin tự nhiên, penicilin kháng penicilase, aminopenicilin, penicilin kháng Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase) • Phân nhóm cephalosporin (giữa hệ 1, 2, 3, 4) • Nhóm quinolon (giữa hệ 1, 2, 3, 4) BETA-LACTAM + CHẤT U/C BETA-LACTAMASE - BETA-LACTAM: +BỊ MẤT TÁC DỤNG BỞI ENZYM (BETA-LACTAMASE) DO ENZYM NÀY LÀM MỞ VÒNG BETA-LACTAM - Chất ức chế beta-lactamase: khơng/ tác dụng diệt khuẩn Nhưng có vai trị ức chế betalactamse giúp bảo vệ khung betalactamks beta-lactam phát huy tác dụng diệt khuẩn (không bị tác dụng men beta – lactamase vk tiết ra) - Nếu p.n: men penicillinase C.p: men cephalosprorinase Augmentin (amox+a.clavulanic) CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP Trình bày lợi ích việc phối hợp kháng sinh Giải thích sở dược lý tác dụng hiệp đồng kháng sinh nhóm β-lactam nhóm aminoglycosid? Giải thích việc kết hợp kháng sinh penicillin với chất ức chế β-lactam? Cho ví dụ chế phẩm kết hợp này? Dựa vào đặc điểm phổ tác dụng dược động học, giải thích định ưu tiên nhiễm trùng sinh dục – tiết niệu, tiêu hóa Ciprofloxacin? Kể tên thành phần Co-trimoxazol Trình bày chế tác dụng ý nghĩa phối hợp thành phần này? CÂU HỎI TỰ ƠN TẬP Trình bày tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cần lưu ý sử dụng Co – trimoxazol Giải thích chống định sử dụng Co – trimoxazol cho trẻ sơ sinh phụ nữ có thai? Trình bày đặc điểm dược động học giai đoạn hấp thu phân bố kháng sinh fluoroquinolon Giải thích không nên uống Ciprofloxacin đồng thời với sắt (II) sulfat? 10 Từ đặc điểm dược động học dược lực học, giải thích kháng sinh aminosid nên sử dụng lần/ ngày với thời gian điều trị không ngày phối hợp với kháng sinh khác (cho ví dụ nhóm kháng sinh cần phối hợp)? 42 9/12/2020 CÂU HỎI TỰ ÔN TẬP 11 Từ phổ tác dụng đặc điểm tác dụng, giải thích định ưu tiên kháng sinh cephalosporin hệ thứ (nêu số đại diện nhóm kháng sinh này)? 12 Trình bày đặc điểm phổ tác dụng dược động học kháng sinh Macrolid phù hợp để điều trị nhiễm trùng hô hấp? 13 Cho biết tác dụng không mong muốn quan trọng cần lưu ý kháng sinh penicillin Để dự phòng phản ứng bất lợi này, cần lưu ý điều sử dụng? 14 Dựa vào đặc điểm chế tác dụng, giải thích tác dụng diệt khuẩn chậm nhóm β-lactam? 15 Giải thích truyền nhanh Vancomycin gây dị ứng giả? Cách khắc phục? CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI 170 43 ... muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu L-lys D-glu L-lys D-ala D-ala Gly Gly Gly Gly N-acetylglucosamin Gly D-ala D-ala Gly Gly Gly Gly Gly Vancomycin D-ala Vancomycin... • Dược động học – Không hấp thu qua đường tiêu hóa, độc thận – dùng chỗ • Cơ chế Bacitracin Bacitracin Acid N- acetyl muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu D-glu... D-glu L-lys D-ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly N-acetylglucosamin Gly Gly Gly Gly L-lys D-ala D-ala POLYPEPTID Polymyxin (B, E) • Dược động học – PO: kém, IM: hoại tử IV • Phổ tác dụng – Hẹp: Gr (-) :