Bài giảng Dược lý học: Bài 2 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc; trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với protein huyết tương; trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc; trình bày được các đường thải trừ thuốc; y nghĩa của các thông số dược động học.

9/12/2020 BÀI CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC PHẦN DƯỢC ĐỘNG HỌC DS Trần Văn Chện tvchenpharma@gmail.com TÀI LIỆU THAM KHẢO DƯỢC LÝ HỌC 1, BỘ Y TẾ, 2007 DƯỢC LỰC HỌC, THS TRẦN THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN THỨ 22, NXB PHƯƠNG ĐÔNG 2018 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG, THS TRẦN THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN 2, NXB PHƯƠNG ĐÔNG 2014 Bài MỤC TIÊU HỌC TẬP  Trình bày đường đưa thuốc vào thể hấp thu thuốc ĐẠI CƯƠNG Dược lý học (Pharmacology) môn học nghiên cứu tác động thuốc thể THUỐC Cơ thể sống  Trình bày ý nghĩa liên kết thuốc với protein huyết tương Pharmacology Dược lực học (Pharmacodynamics)  Trình bày ảnh hưởng chuyển hóa thuốc với tác dụng sinh học độc tính thuốc  Trình bày đường thải trừ thuốc Dược động học (Pharmacokinetics)  Ý nghĩa thông số dược động học  Vận dụng làm tập dược động học Thải trừ 9/12/2020 ĐẠI CƯƠNG QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC TRONG CƠ THỂ Dược lý học (chuyên sâu): Pharmacology Dược lý thời khắc (Choronopharmacology) NC ảnh hưởng nhịp sinh học thể  chọn thời điểm liều lượng dùng thuốc Dược lý di truyền (Pharmacogenetics) NC tác động thuốc bệnh lý mang tính di truyền Dược lý cảnh giác (Pharmacovigilance) NC phản ứng không mong muốn thuốc xảy trình sử dụng thuốc với liều thường dùng – ADR) Vận chuyển thuốc qua màng sinh học protetin Trong màng Thân nước Bài 1 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Làm để thuốc qua màng ?  Thuốc phải tiếp cận với màng  Thuốc phải tan/ nước  Thuốc phải qua lớp phospholipid kép  Thuốc phải tan/ lipid Ngoài màng Kênh protein Lipid kép Thân dầu Đặc tính màng sinh học – cấu trúc màng: Màng chia lớp: lớp (protein, enzym), lớp (phân tử phospholipid) Thuốc có hệ số phân bố lipid/ nước thích hợp, thuốc có đặc tính tự thấm qua màng  Khuếch tán thụ động 9/12/2020 Vận chuyển thuốc qua màng sinh học • Nếu khơng có đặc tính thuốc cần có hệ vận chuyển đặc biệt thơng qua protein màng • Thuốc tan/ nước, kích thước < đường kính kênh: Khuếch tán qua lỗ lọc (qua kênh) • Các thuốc lại muốn qua cần gắn vào protein vận chuyển (chất mang): Vận chuyển nhờ chất mang Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng: 10 Vận chuyển chất qua màng sinh học 1.1 Khuếch tán thụ động • Cơ chế vận chuyển • Đặc điểm:  Theo gradient (bậc thang) nồng độ  Không cần lượng  Khơng đặc hiệu  Khơng bão hịa  Khơng cạnh tranh • Điều kiện tiên với dược chất:  Hệ số cân lipid/ nước phù hợp: dạng hòa tan, tan/ lipid  Ở dạng tự không liên kết với protein  Dạng không ion hóa pH mơi trường  Vai trị Vận chuyển thụ động Khuếch tán đơn thần Khuếch tán nhờ protein vận chuyển Khuếch tán đơn thần  Dễ thấm qua màng:  Phân tử nhỏ, tan lipid  Các phân tử nhỏ khơng mang điện tích (H2O, khí, CO2, N2, ethanol, ure,…)  Khơng cho qua màng:  Các ion tích điện (H+, Na+, K+, Cl-, Ca2+, …) Vận chuyển chất từ nồng độ caonồng độ thấp, không cần lượng 11 9/12/2020 1.1 Khuếch tán thụ động 1.1 Khuếch tán thụ động Độ ion hóa: phương trình Henderson-Hasselbach Đối với acid yếu: pKa= pH + log ([HA]/[A])  pKa thấp acid mạnh Đối với base yếu: pKa=pH + log ([BH]/[B])  pKa thấp base yếu Trong đó: pKa: hệ số phân ly [HA]: Nồng độ thuốc dạng phân tử [A]: nồng độ thuốc dạng ion [B]: nồng độ thuốc dạng phân tử [BH]: nồng độ thuốc dạng ion K số phân ly acid; pKa = - logKa pKa dùng cho acid base pKa + pKb=14 Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất khơng ion hóa/ mỡ dễ hấp thu Ví dụ: Acetylsalicylic acid (ASA) acid yếu có pKa=3,49 Hãy dự đoán khả qua hấp thu dày thuốc này? Cho biết: pH dịch vị 1,8; pH máu 7,4 *AD phương trình Henderson-Hasselbach, ta có: -Ở dày: log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 1,8=1,69  log 1,69 = 49 -Ở máu: log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 7,4=-3,91  log -3,91 = 0,000123 *Kết luận: ASA chuyển từ dày sang máu hấp thu *Giải thích: ??? Sự ion hóa thuốc phụ thuộc vào pKa thuốc pH môi trường 13 1.1 Khuếch tán thụ động Khuếch tán thụ động Bài tập: Itraconazol base yếu có pKa=3,8 Hãy dự đốn khả qua hấp thu dày thuốc này? Cho biết: pH dịch vị 1,8; pH máu 7,4 14 1.1 Khuếch tán thụ động Áp dụng Ảnh hưởng pH đến ion hóa acid salicylic, có pKa=3 Nhận xét: Acid salicylic hấp thu nhiều dày, phần ống tiêu hóa Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc bị hấp thu ra, ta thay đổi pH môi trường Aspirin Sẽ hấp thu môi trường dày tốt, hay ruột non tốt ? 16 9/12/2020 1.1 Khuếch tán thụ động Khi thuốc có pKa = pH mơi trường 50% thuốc 1.1 Khuếch tán thụ động Khuếch tán thụ động qua màng: Định luật Fick có dạng ion hóa (khơng khuếch tán qua màng), 50% dạng khơng ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì Trong đó: nồng độ phân tử/ nồng độ ion=  log = •dQ/dt: biến thiên lượng thuốc qua màng theo thời gian Ví dụ: Phenobarbital acid yếu có pKa= 7,2; nước tiểu •D: hệ số khuếch tán bình thường có pH=7,2 Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86% •K: hệ số phân bố lipid/ nước dược chất •S: diện tích bề mặt màng Nhận xét: ??? •e: bề dày màng Ứng dụng: Điều trị nhiễm độc phenobarbital truyền •(C1-C2): chênh lệch nồng độ bên màng dung dịch Natribicarbonat 1,4% 17 1.2 Vận chuyển thuốc cách lọc  Điều kiện: Thuốc tan/ nước Kích thước nhỏ (MW < 100)  Khả qua màng phụ thuộc: Kích thước phân tử thuốc Áp lực lọc Mức độ tốc độ lọc Kích thước, số lượng lỗ 19 18 1.3 Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)  Vận chuyển nhờ chất mang:  Khuếch tán thuận lợi  Vận chuyển tích cực  Đặc tính:  Đặc hiệu: ví dụ Fe  Cạnh tranh: thuốc gắn vào chất  Bão hịa: số lượng chất mang có hạn mà lượng thuốc nhiều Khuếch tán thuận lợi Thuận gradient nồng độ Khơng cần lượng Ví dụ: Vitamin B12 Vận chuyển tích cực Ngược gradient nồng độ Cần lượng Ví 20 dụ: Levodopa 9/12/2020 1.3 Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) 1.3 Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) Ví dụ: Vận chuyển L- Dopa qua hàng rào máu não Ví dụ hệ vận chuyển dược chất niêm mạc ruột Chất mang Thuốc Amino acid Gabapentin, methyldopa, baclofen, L-dopa Oligopeptid Cefadroxil, cephradin, cephalexin, cefixim, captopril PgP efflux Cyclosporin A, digoxin, morphin, indinavir, verapamil Acid monocarboxylic Acid salicylic, acid benzoic, pravastatin 22 21 2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống Quá trình hấp thu Hấp thu: xâm nhập thuốc từ nơi đưa thuốc vào vịng tuần hồn chung thể Các đường đưa thuốc vào thể: loại đường đường tiêu hóa ngồi đường tiêu hóa Đường uống Đường tiêm Một số đường khác 23 Bài Các vị trí thuốc hấp thu: Dạ dày: Thuốc hấp thu theo chế khuếch tán thụ động, pH=1-  Chỉ thuốc có chất acid hấp thu Thuốc hấp thu dày thời gian lưu ngắn, diện tích tiếp xúc ít, tốc độ tưới máu Ruột non: nơi hấp thu thuốc chủ yếu Diện tích tiếp xúc lớn.Mức độ tưới máu cao Dải pH rộng từ acid – kiềm Có nhiều chất mang Có nhiều phương thức vận chuyển Thời gian lưu thuốc dài Ví dụ: hấp thu Phenobarbital, dày (sau 1h) 17%; ruột non 24 (sau 10p) 52% 9/12/2020 2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống 2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống Quá trình hấp thu diễn nào? Chuyển hóa bước Yếu tố sinh lý: Tốc độ tháo rỗng dày Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu? Sự hòa tan giải phóng dược chất: Dạng bào chế, kỹ thuật bào chế Đặc tính lý hóa: tính thân lipid, hịa tan dược chất Yếu tố sinh lý: Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý Tương tác với thức ăn: Ảnh hưởng thức ăntăng lưu lượng máu láchchuyển hóa qua gan lần đầu Ảnh hưởng thức ăngiảm tốc độ tháo rỗng dày Ảnh hưởng thức ănTăng tiết mật -Dạng bào chế: dạng dung dịch dễ hấp thu dạng dầu, dạng viên rắn,… -Ảnh hưởng thức ăn: Sữa chứa canxi+Tetratạo phức Tetra, Peni V bị giảm chậm hấp thu uống bữa ăn thời điểm dùng thuốc ? 25 Paracetamol (1500mg, PO) Paracetamol (1500mg, PO) + Metoclopramide (10mg, IV) Paracetamol (1500mg, PO) + Propanthelin (30mg, IV) -Propanthelin làm chậm tốc độ tháo rỗng dày làm chậm hấp thu paracetamol (giảm Cmax, kéo dài Tmax) so với dùng paracetamol đơn độc -Metoclopramid thúc đẩy tháo rỗng dày, làm tăng tốc độ hấp thu Paracetamol Chuyển hóa lần đầu: Vi khuẩn chí/ CYP3A4 26 ruột/ PgP/ gangiảm SKD 2.1 Hấp thu thuốc qua đường uống 2.2 Hấp thu thuốc qua đường tiêm Ưu điểm: An toàn thuận tiện Kinh tế Nhược điểm: Chậm Hấp thu khó dự đốn, khơng hồn tồn Phụ thuộc vào tuân thủ bệnh nhân Nguy tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn Một số dược chất bị phá hủy đường tiêu hóa Hiệu ứng qua gan lần đầu Dược chất có mùi vị khó chịu, kích ứng Bệnh nhân mê, khó nuốt Ưu điểm: Tác dụng nhanh; liều nhỏ Sinh khả dụng cao, khơng bị chuyển hóa bước qua gan Dùng cho thuốc có mùi khó chịu, khơng tan/ lipid, dễ bị phân hủy dùng đường uống Dùng cho bệnh nhân nơn mửa, mê Nhược điểm: Địi hỏi điền kiện vơ khuẩn Người có chun mơn Xâm nhập, khơng an tồn Đắt tiền Gây đau 27 28 9/12/2020 Tiêm – tiêm truyền tĩnh mạch Đặc điểm: Khơng có hấp thunhanh chóng, tồn vẹn Dùng khẩn cấp Liều xác, kiểm sốt Bất lợi: Quá liều Huyết khối Nhiễm khuẩn, HIV Điều kiện tiêm tĩnh mạch: Thuốc phải đẳng trương, đồng tan với máukhông tiêm hỗn dịch, dung dịch dầu (nguy tắc mạch), không tiêm dd ưu trương; chất gây hoại tử, gây tan máu Tiêm chậm 29 Một số đường hấp thu khác: đặt Tác dụng: chổ/ toàn thân lưỡi Ưu điểm: Niêm mạc mỏng, tưới máu nhiều, pH ≈ 6thuốc khuếch tán trực tiếp vào hệ mao mạch vào hệ tuần hoàn chunghấp thu nhanh, tránh phá hủy/ đường tiêu hóa, khơng bị chuyển hóa bước gan Áp dụng: Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai, xịt Dược chất: cần phát huy tác dụng nhanh; bị phân hủy nhiều hiệu ứng qua gan lần đầu; bị dịch vị phá hủy; liều sử dụng thấp Ví dụ: D/c Nitrat, Nifedipin, Oestradiol 31 Tiêm bắp (phổ biến) - tiêm da Tiêm bắp (IM): Có thể tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu, số chất kích ứng gây đau tụ máu Khơng tiêm bắp (IM) chất gây hoại tử (Oubain, Calci clorid) Tiêm da (TD): Tiêm da hấp thu chậm đau tiêm bắp, liều nhỏ Thường dùng cần thuốc kéo dài tác dụng: insulin, morphin Thường dùng với thuốc 30 tan/ nước Intradermal injection (ID) : tiêm da Subcutaneous injection (SC) : tiêm da Intramuscular injection (IM) : tiêm Intravenous injection (IV) : tiêm đường tĩnh mạch Một số đường hấp thu khác: đặt trực tràng Ưu điểm: 50% thuốc hấp thu trực tiếp vào hệ thống tuần hoàn chungkhơng bị chuyển hóa bước gan Khơng bị phá hủy enzym/ đường tiêu hóa pH dày Thích hợp cho BN bị nơn, bất tỉnh Nhược điểm: Hấp thu khơng hồn tồn Có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn Sử dụng bất tiện 32 9/12/2020 HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP 100m2 Diện tích phế nang: KT TB biểu mơ phế nang mỏng: 0,1 – 0,5μm (tương đương ruột 40μm) Lưu lượng máu: 5L/ phút (= cung lượng tim) Tránh tiếp xúc với dịch tiêu hóa + chuyển hóa qua gan lần đâu Ưu điểm: Dể định liều Tác dụng nhanh Tác dụng chỗ, nguy cơ/ lợi ích Nhược điểm: Tuân thủ điều trị BN BN có bệnh phổi Hấp thu – Diện tích đường cong AUC (Area Under the Curve): diện tích nằm đường cong đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian Cho biết lượng thuốc hấp thu vào thể sau khoảng thời gian định 33 Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F) Sinh khả dụng (Bioavailability-Fraction of the dose [F]): SKD đo lường mức độ xâm nhập hoạt chất hấp thu từ dạng bào chế tốc độ hấp thu hoạt chất vào vịng tuần hồn chung SKD tỉ lệ thuốc xâm nhập vào vòng tuần hồn chung 34 Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F) Đường uống: F= Tiêm tĩnh mạch: F=1 Đường uống: F80%thuốc hấp thu tương tự đường IVchỉ tiêm IV khơng uống Vd Ks nhóm quinolon có SKD>80% Cho biết khả thay điều trị (tương đương sinh học) - Khi thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax thuốc thử thuốc đối chứng (biệt dược nhà phát minh) nằm phạm vi cho phép 80-125% - Khi đăng ký thuốc generic để xin cấp phép lưu hành, tương đương sinh học phép thử bắt buộc 37 38 Sinh khả dụng Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD dùng đường uống Chuyển hóa bước gan Ví dụ Morphin Tính tan lipid/ nước thuốc Đường dùng Sự khơng ổn định mặt hóa học Ví dụ Penicilin không Sinh khả dụng (%) Đặc điểm bền/ môi trường acid dày, Insulin bị phá hủy đường Tĩnh mạch (IV) tiêu hóa Bắp thịt (IM) 70 - 100 Lượng lớn, đau Dưới da (SC) 70 - 100 Lượng ít, đau Uống (PO) -