TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 7 HYDROXY 4 METHYLCOUMARIN NGUYỄN TIẾN CÔNG*, NGUYỄN THỊ MỸ ANH**, NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI** TÓM TẮT Xuất phát từ resorcinol và ethyl acetoacetate, đã tổng hợp được 7 hydroxy[.]
Nguyễn Tiến Cơng tgk Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TPHCM _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 7HYDROXY-4-METHYLCOUMARIN NGUYỄN TIẾN CÔNG*, NGUYỄN THỊ MỸ ANH , NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI** ** TÓM TẮT Xuất phát từ resorcinol ethyl acetoacetate, tổng hợp 7-hydroxy-4- methylcoumarin (1) Brom hóa (1) điều kiện khác cho sản phẩm 3- bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (2) 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (3); phản ứng nucleophile (1) với chloroacetamide cho ba dẫn xuất 2-[(4-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl)oxy]acetamide (4a-c) tương ứng Cấu trúc chất (2-4) xác nhận qua phổ IR phổ 1H-NMR chúng Từ khóa: 7-hydroxy-4-methylcoumarin, acetamide, brom hóa ABSTRACT Synthesizing some derivatives of 7-hydroxy-4-methylcoumarin Starting from resorcinol and ethyl acetoacetate, 7-hydroxy-4-methylcoumarin (1) was synthesized Bromination (1), in different conditions, yielded 3-bromo-7-hydroxy-4- methylcoumarin (2) or 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (3) while nucleophilic substitution of (1) with chloroacetamides yielded three 2-[(4-methyl-2-oxo-3,4-dihydro- 2H-chromen-7-yl)oxy]acetamide derivatives (4a-c) respectively The structures of the (2-4) compounds were confirmed by IR and 1H-NMR spectral data Keywords: 7-hydroxy-4-methylcoumarin, acetamide, bromination Đặt vấn đề Coumarin dẫn xuất thuộc vào nhóm hợp chất chứa khung chromen nhóm hợp chất có hoạt tính sinh học phong phú Hợp chất 7-hydroxy-4- methylcoumarin dẫn xuất brom thấy có hoạt tính kháng trùng [3], gây chết tế bào ung thư [5] số dẫn xuất chất với nhóm chức amide thấy có tác dụng kháng viêm, giảm đau [7] hay kháng serotonin (dùng điều trị bệnh tâm thần) [8] Hoạt tính kháng khuẩn * ** TS, Trường Đại học Sư phạm TPHCM SV, Trường Đại học Sư phạm TPHCM dẫn xuất khác 7-hydroxy-4methylcoumarin báo cáo tài liệu [2] số amide chứa khung chromen thấy có khả kháng virut làm giảm khối u [4] Báo cáo trình bày việc tổng hợp số dẫn xuất brom khung chromen dẫn xuất dạng [(4methylcoumarin-7-yl)oxy]acetamide Thực nghiệm 7-Hydroxy-4-methylcoumarin (1) tổng hợp từ resorcinol ethyl acetoacetate theo phương pháp mô tả tài liệu [1] Các dẫn xuất (1) tổng hợp theo sơ đồ thực nghiệm đây: CH3 Br Br2 (1 : 1) O HO (2) ClCH2CONHR O HO CH3 Br Br O (1) Br2 (1 : 3) o HO Br CH3 CH o 20 O (3) O 60 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4methylcoumarin (2): Vừa lắc vừa thêm từ từ dung dịch 4,0g brom (25mmol) 10ml acid acetic vào dung dịch 4,40g (25mmol) 7-hydroxy-4methylcoumarin (1) hòa tan lượng vừa đủ acid acetic Trong trình thao tác, giữ nhiệt độ phản ứng không vượt 20oC Sau thêm hết brom, nâng dần nhiệt độ phản ứng đến nhiệt độ phòng, để qua đêm đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá Lọc lấy chất rắn, kết tinh ethanol – nước thu chất rắn màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 210-212oC Hiệu suất 46% Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7hydroxy-4-methylcoumarin (3): Vừa lắc vừa thêm từ từ dung dịch 12,0g brom (75mmol) 10ml acid acetic vào dung dịch 60oC 4,40g (25mmol) 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan lượng vừa đủ acid acetic Sau thêm hết brom, tiếp tục giữ nhiệt độ 60oC sau làm nguội đến nhiệt độ phòng đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá Lọc lấy chất rắn, kết tinh ethanol – nước thu chất rắn màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 245-246oC Hiệu suất 38% O O RHNCCH2O O O (4a-c) (4a: R = H; 4b: R = C6H5; 4c: R =4-NO2C6H4) Tổng hợp hợp chất [(4methylcoumarin-7-yl)oxy]acetamide (4a-c): Hịa tan 0,01mol 7-hydroxy-4methylcoumarin acetone bình cầu 100ml Cho thêm 0,5g K2CO3 0,01mol 2-chloroacetamide khuấy đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng Để nguội hỗn hợp sau phản ứng đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá Lọc lấy chất rắn đem kết tinh lại dung môi ethanol-nước (4a, 4c) DMF (4b) Phổ hồng ngoại chất khảo sát đo theo phương pháp ép viên với KBr, máy đo Shimadzu FTIR 8400S Khoa Hóa, trường Đại học Sư phạm TPHCM Phổ cộng hưởng từ proton đo dung môi DMSO (chất chuẩn nội TMS) máy đo Brucker NMR Avance 500MHz Viện Hóa học, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội Kết thảo luận 7-Hydroxy-4-methylcoumarin (1) tổng hợp trước [1] qua phản ứng ngưng tụ Pechmann resorcinol ethyl acetoacetate có mặt H2SO4 đặc 0-5oC Các liệu nhiệt độ nóng chảy, phổ IR phổ NMR xác nhận tạo thành sản phẩm Cả (2) (3) hợp chất có hoạt tính kháng trùng [3] Để tổng hợp hợp chất (2) từ hợp chất (1), tác giả [3] sử dụng tác nhân brom hóa KBrO3/ HBr Chúng tơi tìm thấy tài liệu mô tả phương pháp tổng hợp (2) từ (1) với tác nhân brom hóa dioxan dibromide điều kiện khơng dung mơi [9] Trong điều kiện mình, chúng tơi tiến hành brom hóa (1) trực tiếp brom (sử dụng đương lượng brom thực phản ứng nhiệt độ thấp) thu sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy phù hợp với số liệu mà tài liệu [3, 9] mô tả Các liệu phổ hợp chất (2): IR: 3300cm-1 (ν O-H), 1726cm-1 (ν C=O), 1592cm-1 (ν C=C thơm), 741cm1 (ν C-Br); 1H-NMR: δ 10,68 (1H, singlet, OH), δ 7,71 (1H, doublet, 3J = 8,5Hz, ArH), δ 6,84 (1H, doublet-doublet, 3J = 8,5Hz, 4J = 2,5Hz, Ar-H), δ 6,74 (1H, doublet, 4J = 2,5Hz, Ar-H), δ 2,55 (3H, singlet, CH3) phù hợp với đặc trưng phổ hợp chất 3-bromo-7hydroxy-4-methylcoumarin [3] Tương tác spin-spin proton vùng thơm sản phẩm cho thấy proton vị trí 1,2 vịng benzen Điều chứng tỏ brom vào vị trí số khung chromen Hợp chất (3) điều chế từ (1) cách brom hóa với tác nhân HBr/ H2O2 [3] Bằng việc sử dụng lượng dư brom tiến hành phản ứng 60oC, thu sản phẩm (3) tiến hành brom hóa (1) trực tiếp brom Các liệu nhiệt độ nóng chảy phổ sản phẩm mà thu phù hợp với liệu hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4methylcoumarin mô tả tài liệu [3]: IR: 3302cm-1 (ν O-H), 1726cm-1 (ν C=O), 1592cm-1 (ν C=C thơm), 741cm-1 (ν C-Br) 1H-NMR: δ 8,07 (1H, singlet, Ar-H), δ 2,58 (1H, singlet, CH3) Để tổng hợp hợp chất amide (4a-c), thực phản ứng Williamson 7-hydroxy-4methylcoumarin 2chloroacetamide acetone (dung mơi phi proton) có mặt K 2CO3 Phản ứng xảy theo chế nucleophile S N2 để tạo thành sản phẩm mong muốn Đặc điểm bật phổ IR amide (4a-c) xuất pic hấp thụ vùng 3300cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết N-H; đồng thời bên cạnh pic hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O lacton gần 1710cm-1 xuất thêm pic hấp thụ mạnh gần 1685cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C=O chức amide Kết tổng hợp pic hấp thụ tiêu biểu phổ IR amide (4a-c) tóm tắt bảng Hợp chất 4a 4b 4c Bảng Kết tổng hợp số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (4a-c) Hiệu suất Phổ IR (ν, cm-1) tnc (oC) (%) N-H C-H C=O 235-236 212-213 275-277 50 58 65 3441 3181 3369 3349 2950 3077 2916 3094 2916 C=C thơm 1626 1600 1620 1601 1628 1597 1738 1697 1705 1680 1709 1686 Phổ 1H-NMR amide (4a-c) xuất đầy đủ tín hiệu với cường độ dự kiến Dựa vào đặc điểm cấu tạo amide, tiến hành quy kết tín hiệu biểu diễn kết quy kết bảng Bảng Tín hiệu phổ 1H-NMR amide (δ, ppm J, Hz) 4' CH3 O Hợp chất O O O CH2 (4a) C NH R (4b) 12 R=H 6,23 (1H), d, J=1,0 2,40 (3H), d, 4J=1,0 7,71 (1H), d, 3J=9,0 7,04 (1H), d-d, J=9,0, J=2,5 6,95 (1H), d ,4J=2,5 4,57 (2H), s 7,61 (br), 7,43 (br) - 11 12, 16 13, 15 14 15 6,23 (1H), d, J=1,0 2,40 (3H), d, 4J=1,0 7,73 (1H), d, 3J=8,5 7,06 (1H), d-d, J=8,5, J=2,5 7,02 (1H), d, 4J=2,5 4,85 (2H), s 10,14 (1H), s 7,63 (2H), d, 3J=7,5Hz 7,33 (2H), d-d, 3 J1=7,5, J1=8,5 7,09 (1H), t, 3J=8,5 Phổ H-NMR amide (4a-c) thấy có tách tín hiệu tương tác spin-spin proton vị trí 4’ Vì lí này, proton vị trí 4’ cho tín 13 12 14 16 4’ (4c) 13 R= Vị trí 11 10 14 R= NO2 15 16 6,23 (1H), d, J=1,0 2,40 (3H), d, 4J=1,0 7,73 (1H), d, 3J=8,5 7,06 (1H), d-d, J=8,5, 4J=2,5 7,04 (1H), d, 4J=2,5 4,93 (2H), s 10,74 (1H), s 7,90 (2H), d, 3J=7,5 8,24 (2H), d, 3J=7,5 - hiệu dạng doublet với số tách 4J = 1,0Hz Khi đó, lẽ proton vị trí cho tín hiệu dạng quartet với tỉ lệ cường độ (1:3:3:1) Tuy nhiên, có lẽ cường độ thấp nên tín hiệu hai biên lẫn vào đường máy ghi nhận hai tín hiệu phổ tín hiệu proton H3 xuất dạng doublet Các proton H9 cho tín hiệu singlet với cường độ tương đối 4,57-4,93ppm, phù hợp với liệu phổ proton (coumaryl-7yloxy)acetamide mà tài liệu [4] mơ tả Kết bảng cho thấy tín hiệu nhóm chịu ảnh hưởng rõ rệt hiệu ứng electron nhóm gắn vịng benzen amide Với amide chưa 4a, proton nhóm amide >C(O)–NH2 cho tín hiệu riêng biệt phổ Nguyên nhân cộng hưởng làm cho liên kết N-C mang phần tính chất liên kết đôi làm cho proton vào vị trí syn / anti với liên kết đơi C=N trở nên không tương đương Kết hoàn toàn phù hợp với đặc điểm phổ 1H-NMR amide mà tài liệu [6] mô tả Kết luận Đã tổng hợp dẫn xuất chứa brom 3-bromo-7-hydroxy-4methylcoumarin 3,6,8-tribromo-7hydroxy-4-methylcoumarin phản ứng brom hóa 7-hydroxy-4methylcoumarin tương ứng nhiệt độ thấp 60oC Phản ứng 7hydroxy-4-methylcoumarin với 2chloroacetamide tạo thành 03 dẫn xuất loại 4-methylcoumarin-7yloxyacetamide Cấu trúc 05 hợp chất tổng hợp được xác nhận qua phổ IR phổ 1H-NMR chúng TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Trang Thúy Diệu, Võ Thị Hoàng Linh, Đỗ Hữu Đức (2009), “Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin dẫn xuất”, Tạp chí Hóa học, T.47 (2A), tr 84-88 Keshav C Patel and Himanshu D Patel (2011), “Synthesis and Biological Evaluation of Coumarinyl Sydnone Derivatives”, E-Journal of Chemistry, Vol 8(1), pp 113-118 Madhavi Deshmukh, Pushpa Pawar, Mary Joseph, Usha Phalgune, Rajashalkar, Nirmala R Dashpande (2008), “Efficacy of 4-methyl-7-hydroxy coumarin derivatives against vectors Aedes aegypti and Culex quinquefasciatus”, Indian Journal of Experimental Biology, Vol 46, pp 788-792 Najim A Al-Masoudi, Iman A Al-Masoudi, Ibrahim A I Ali, Yaseen A Al-Soud, Bahjat Saeed, Paolo La Colla (2006), “Amino acid derivatives Part I Synthesis, antiviral and antitumor evaluation of new α-amino acid esters bearing coumarin side chain”, Acta Pharm., Vol 56, pp 175–188 Z M Nofal, M I El-Zahar and S S Abd El-Karim (2000), “Novel Coumarin Derivatives with Expected Biological Activity”, Molecules, Vol 5, pp 99-113 D.L Pavia, G.M Lampman, G.S Kriz (2001), Introduction to spectrocopy (third edition) Thomson Learning, pp 152-154 (Xem tiếp trang 157) Sandhya B, Vinor Mathew, Lohitha P, Ashwini T and Shravani A - Acharya and B M Reddy (2001), “Synthesis, Characterization and Pharmacological Activities of Coumarin derivatives”, International Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, Vol.1, pp 16-25 Sushil Kumar, Prateek Pandey, Yogita Srivastava, Asheesh Kumar (2011), “Synthesis, computational studies and pharmacological evaluation of some acetamides as serotonin antagonists”, Der Pharma Chemica, Vol (4), pp.195-200 www.beilstein-journals.org/ /1860-5397-8-35-S1.pdf (Ngày Tòa soạn nhận bài: 06-9-2012; ngày phản biện đánh giá: 06-12-2012; ngày chấp nhận đăng: 18-02-2013) ... trị liên kết C=O chức amide Kết tổng hợp pic hấp thụ tiêu biểu phổ IR amide (4a-c) tóm tắt bảng Hợp chất 4a 4b 4c Bảng Kết tổng hợp số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (4a-c) Hiệu suất Phổ IR... hoạt tính kháng trùng [3] Để tổng hợp hợp chất (2) từ hợp chất (1), tác giả [3] sử dụng tác nhân brom hóa KBrO3/ HBr Chúng tơi tìm thấy tài liệu mô tả phương pháp tổng hợp (2) từ (1) với tác nhân... liên kết đơi C=N trở nên khơng tương đương Kết hồn tồn phù hợp với đặc điểm phổ 1H-NMR amide mà tài liệu [6] mô tả Kết luận Đã tổng hợp dẫn xuất chứa brom 3-bromo-7-hydroxy-4methylcoumarin 3,6,8-tribromo-7hydroxy-4-methylcoumarin