TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA [(BENZIMIDAZOL 2 YL)SULFANYL]ACETAMIDE NGUYỄN TIẾN CÔNG*, PHẠM XUÂN PHÚ** TÓM TẮT 1H Benzo[d]imidazole 2 thiol hay 2 mercaptobenzimidazole được tạo thành qua phản ứng giữa[.]
Nguyễn Tiến Cơng tgk Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TPHCM _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA [(BENZIMIDAZOL2-YL)SULFANYL]ACETAMIDE NGUYỄN TIẾN CÔNG*, PHẠM XUÂN PHÚ** TÓM TẮT 1H-Benzo[d]imidazole-2-thiol hay 2-mercaptobenzimidazole tạo thành qua phản ứng ortho-phenylendiamine carbon disulfide có mặt potassium hydroxide 2-Mercaptobenzimidazole chuyển hóa thành bốn dẫn xuất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide qua phản ứng với chloroacetamide tương ứng Cấu trúc hợp chất tổng hợp xác nhận qua phổ IR H-NMR Các amide thu khơng thể hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định Từ khóa: 2-mercaptobenzimidazole, [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide ABSTRACT Synthesizing some derivatives of [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide The reaction of ortho-phenylendiamine with carbon disulfide in the presence of potassium hydroxide creates 1H-benzo[d]imidazole-2-thiol or 2-mercaptobenzimidazole This compound is converted to four [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide derivatives through the reactions with chloroacetamides, respectively The structures of these compounds were identified by IR and 1H-NMR spectra These acetamides were not found to have antimicrobial activities Keywords: 2-mercaptobenzimidazole, [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide Đặt vấn đề Các dẫn xuất 2-mercaptobenzimidazole nhóm dẫn xuất quan trọng dị vịng benzimidazole Đây nhóm hợp chất thấy có hoạt tính sinh học phong phú kháng khuẩn, kháng nấm, kháng histamine, làm giảm đau, … [3] Các amide nhiều tác giả quan tâm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm [1], kháng viêm, giảm đau [5] hay khả diệt giun sán [7], … chúng Trong đó, amide dẫn xuất 2-mercaptobenzimidazole gần tổng hợp nghiên cứu khả chống co giật [2]; kháng khuẩn, kháng viêm [6] hay kháng khuẩn, kháng nấm [8] * ** TS, Trường Đại học Sư phạm TPHCM SV, Trường Đại học Sư phạm TPHCM Thực nghiệm Các hợp chất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide tổng hợp theo sơ đồ đây: ClCH2CONH2 H N NH2 CS2 N ClCH2CONHAr NH2 (1) N (3) SH KOH (2) H N SCH2C NH2 O H N N SCH2C NHAr (4-6) O (4): Ar= 4-CH3C6H4, (5): Ar = C6H5, (6): Ar = 4NO2C6H4 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (2): Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng gồm 10,8 g ortho-phenylenediamine 5,65 g KOH, 7,67 g CS2, 100 ml ethanol 96% 15 ml nước Sau đó, thêm 1,5 g than hoạt tính đun sơi khoảng 10 phút lọc bỏ than hoạt tính Dung dịch qua lọc thêm vào 100 ml nước ấm đun tới nhiệt độ 60-70 oC Vừa khuấy vừa acid hóa dung dịch acid acetic loãng Để nguội, lọc lấy sản phẩm mang kết tinh lại nước nóng thu tinh thể màu trắng, nóng chảy 303-305 oC (303-304 oC [6]) Hiệu suất 65% Tổng hợp dẫn xuất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide: Cho 1,5 g (0,01 mol) (2) với 1,38 g K2CO3 (0,01 mol) 15 ml acetone vào bình cầu dung tích 100 ml Thêm 0,01 mol chloroacetamide tương ứng Khuấy liên tục đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 3,0 Để nguội, lọc bỏ phần không tan, vừa khuấy vừa đổ nước lọc vào cốc nước lạnh Lọc lấy kết tủa đem kết tinh lại ethanol Kết tổng hợp biểu diễn bảng Nhiệt độ nóng chảy đo máy SMP3 Phịng Thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh Phổ hồng ngoại ghi máy Shimadzu FTIR 8400S dạng viên nén KBr, thực Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TPHCM Phổ 1H-NMR ghi máy Bruker Avance 500 MHz dung môi DMSO thực Phịng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội Phịng Phân tích Trung tâm, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh Các chất tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm Phịng thử hoạt tính sinh học, Viện Hóa học, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội 3 Kết thảo luận Dị vòng 2-mercaptobenzimidazole tổng hợp từ ortho-phenylenediamine carbon disulfide theo phương pháp mô tả tài liệu [4] Sản phẩm thu có nhiệt độ nóng chảy phù hợp với số liệu mà tài liệu [6] mô tả Dữ liệu phổ IR phổ H-NMR (2) tương đối phù hợp với liệu phổ IR phổ 1H-NMR hợp chất 2mercaptobenzimidazole công bố [9] Trên phổ IR (2) xuất pic hấp thụ 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết S-H; đó, 3156 cm-1 lại xuất pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết N-H, đồng thời 1259 cm-1 xuất pic hấp thụ ứng với dao động hóa trị liên kết C=S Điều chứng tỏ hợp chất 2-mercaptobenzimidazole tồn hai dạng hỗ biến thiol thion Phổ 1H-NMR cho thấy (2) tồn hai dạng hỗ biến đó: phổ xuất hai tín hiệu, tín hiệu singlet 12,51 ppm ứng với hai proton nhóm S-H N-H; tín hiệu thứ hai (multiplet) 7,12 ppm với cường độ gấp hai lần tín hiệu 12,51 ppm ứng với bốn proton vòng thơm Rõ ràng, với cấu trúc thiol proton vịng thơm khơng tương đương cho bốn tín hiệu khác Trong đó, với cấu trúc thion, chúng tạo thành hai tín hiệu ứng với hai nhóm proton tương đương tín hiệu xuất dạng doublet Sự chuyển đổi liên tục hai cấu trúc thiol thion làm cho proton không ứng với trạng thái cố định cho tín hiệu dạng multiplet Khơng khác mặt cấu tạo, amide tổng hợp theo phương pháp khác với phương pháp tổng hợp hợp chất [(benzimidazol-2yl)sulfanyl]acetamide mà tài liệu [6] mô tả Trong tài liệu [4], hợp chất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide điều chế cách cho 1,3- thiazolo[3,2a]benzimidazol-3-(2H)-one tác dụng với amine khác Tuy nhiên, điều kiện mình, thực phản ứng nucleophile (2) với chloroacetamide để tạo thành hợp chất amide chứa dị vịng 2mercaptobenzimidazole Do ngun tử lưu huỳnh có tính nucleophile mạnh, ngun tử chlorine gần nhóm >C=O rút electron, phản ứng thực dung môi acetone dung môi phân cực phi proton (thuận lợi cho phản ứng SN2) nên phản ứng xảy dễ dàng Kết tổng hợp biểu diễn bảng Bảng Kết tổng hợp số hấp thụ tiêu biểu phổ IR [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide Phổ IR (ν, cm-1) Hiệu suất Hợp chất tnc ( C) (3) 207-9 62 (4) 204-5 66 3185 3030 (5) 198-9 54 3368 3010 (6) 210-1 73 3267 3022 o (%) N-H 3372 3184 C-H thơm C-H no 2960 3076 2860 2976 2883 2965 2805 2876 C=O C=C, C=N 1670 1620 1662 1612 1674 1596 1678 1624 Trên phổ IR amide, xuất pic hấp thụ mạnh gần 1670 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C=O, pic hấp thụ vùng 2805-2965 cm1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết Csp3-H dấu hiệu dễ nhận xác nhận tạo thành sản phẩm Các pic hấp thụ tiêu biểu phổ hồng ngoại amide dẫn bảng Cấu trúc hợp chất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide xác nhận qua phổ 1H-NMR chúng Với amide (4)-(6), proton nhóm amide cho tín hiệu singlet 10,10-10,52 ppm Trong – giống đặc trưng phổ amide không khác [4] – amide (3) có liên hợp nhóm NH nhóm C=O làm cho liên kết C–N mang phần đặc tính liên kết đơi, hai proton nhóm NH2 trở nên khơng tương đương, cho tín hiệu 7,48 7,37 ppm Các proton nhóm metylen (H 6) cho tín hiệu singlet với cường độ tương đối 4,00-4,34 ppm Sự chuyển đổi qua lại cấu trúc: H N SR N SR N H5 4 làm cho H có độ chuyển dịch với H , H có độ chuyển dịch với H3 đồng thời tín hiệu proton nét tinh tế có tương tác spin-spin Trên phổ 1H-NMR, proton tạo thành tín hiệu, thường dạng tù, rộng (broad) dạng multiplet N Tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất amide (3)-(6) tóm tắt bảng Bảng Tín hiệu phổ 1H-NMR [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide (δ, ppm J, Hz) H N Hợp chất O (3) X SCH2C NH2 N H 1,4 2,3 89 10 SCH2C NH N H H5 N O 12 (4-6) H H H X 7,48 (br), 7,37 (br) (3) - 7,70 (br), 7,22 (br) 7,11 (m) 12,56 (s) 4,00 (s) (4) CH3 7,46 (br) 7,11 (m) 12,63 (s) 4,25 (s) 10,39 (5) H 7,46 (br) 7,13 (m) 12,67 (s) 4,28 (s) 10,52 (6) NO2 7,44 (br) 7,13 (m) 12,66 (s) 4,34 (s) 10,10 (s) (s) (s) H 11 8,12 H 9,11 - - 7,46 (d, J = 9,0) 7,11 (d, J = 9,0) 7,59 (d, J = 8,0) 7,31 (m) 7,83 (d, J = 8,5) 7,23 (d, J = 8,5) Ghi chú: Trong hợp chất (4), nhóm CH3 vị trí 10 cho tín hiệu singlet 2,24 ppm, hợp chất (5), H10 cho tín hiệu triplet (J = 8,0 Hz) 7,05 ppm Các amide (3)-(6) thử thăm dị hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm chủng vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Lactobacillus fermentum; vi khuẩn Gram (-): Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa nấm Candida albican Tuy nhiên, điều kiện thử nghiệm, hợp chất amide khả ức chế phát triển vi sinh vật khảo sát nồng độ 128 µg/ml Kết luận Đã tổng hợp [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide ba amide N-thế qua phản ứng 2-mercaptobenzimidazole với chloroacetamide tương ứng Cấu trúc amide xác nhận qua phổ IR phổ 1H-NMR Các hợp chất [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide mà chúng tơi tổng hợp khơng thể hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm với chủng vi sinh vật khảo sát TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Sơn, Hà Minh Tú, Lưu Văn Bơi (2011), “Điều chế tính chất 5-(4axetamido-2-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hóa học, T.47, số 2A, tr 25-30 K Anandarajagopal, Ravi N Tiwari, K.G Bothara, J Anbu Jeba Sunilson, C Dineshkumar, P Promwichit (2010), “2-Mercaptobenzimidazole derivatives: Synthesis and anticonvulsant activity”, Advances in Applied Science Research, Vol.1, No 2, pp 132-138 Asif Husain, M.M Varshney, Mohd Rashid, Ravinesh Mishra, Afroz Akhter (2011), “Benzimidazole: A valuable insight into the recent advances and biological activities”, Journal of Pharmacy Research, Vol 4, No 2, pp 413-419 Donald L Pavia, Gary M Lampman, George S Kriz, Introduction to spectrocopy (Third edition), Brooks/Cole Thomson Learning, pp 152-153 Mohammad Amir, Khalid Saifullah, Wasim Akhter (2011), “Design, synthesis and pharmacological evaluation of 1,3,4-oxadiazole derivatives of aryl acetic acid as antiinflammatory and analgesic agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 50B, August, pp 1107-1111 V Mohan Goud, N Sreenivasulu, Avanapu Srinivasa Rao, Srinivas Chigiri (2011), “Synthesis, antimicrobial and pharmacological evaluation of substituted novel benzimidazoles”, Der Pharma Chemica, Vol 3, No 1, pp 446-452 Ramesh Sawant, Deepali Kawade (2011), “Synthesis and biological evaluation of some novel 2-phenylbenzimidazole-1-acetamide derivatives as potential anthelmintic agents”, Acta Pharm., No 61, pp 353-361 Zafer Asim Kaplancikli, Gülhan Turan-Zitouni, Gilbert Revial, Kiymet Guven (2004), “Synthesis and study of antibacterial and antifungal activities of novel 2[[(Benzoxazole/benzimidazole-2-yl)sulfanyl] acetylamino]thiazoles”, Archives of Pharmacal Research, Vol 27, No.11, pp 1081-1085 http://sdbs.riodb.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi (Ngày Tòa soạn nhận bài: 06-6-2013; ngày phản biện đánh giá: 18-6-2013; ngày chấp nhận đăng: 21-6-2013) ... nên phản ứng xảy dễ dàng Kết tổng hợp biểu diễn bảng Bảng Kết tổng hợp số hấp thụ tiêu biểu phổ IR [(benzimidazol-2-yl)sulfanyl]acetamide Phổ IR (ν, cm-1) Hiệu suất Hợp chất tnc ( C) (3) 207-9... vòng 2-mercaptobenzimidazole tổng hợp từ ortho-phenylenediamine carbon disulfide theo phương pháp mô tả tài liệu [4] Sản phẩm thu có nhiệt độ nóng chảy phù hợp với số liệu mà tài liệu [6] mô tả... đối phù hợp với liệu phổ IR phổ 1H-NMR hợp chất 2mercaptobenzimidazole công bố [9] Trên phổ IR (2) xuất pic hấp thụ 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết S-H; đó, 3156 cm-1 lại xuất