Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất piperazindion

Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC =====***===== NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu HÀ NỘI – 2015 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC =====***===== NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Ngƣời hƣớng dẫn khoa học GS TS NGUYỄN VĂN TUYẾN HÀ NỘI – 2015 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc hoàn thành phòng Hóa Dƣợc - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Bằng lòng trân trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trƣờng, thầy cô giáo khoa Hóa Học – Trƣờng Đại Học Sƣ Phạm Hà Nội tạo điều kiện cho em đƣợc làm khóa luận tốt nghiệp phòng Hóa Dƣợc - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến ngƣời tạo điều kiện cho chúng em đƣợc làm thực nghiệm phòng Hóa dƣợc, cô anh chị tập thể phòng Hóa Dƣợc - Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tạo điều kiện để em học tập hoàn thành tốt khóa luận Em cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, ngƣời tận tình giúp đỡ, bảo em suốt thời gian học tập, hƣớng dẫn, giúp chỉnh sửa hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lòng biết ơn ngƣời thân bạn bè chia sẻ, động viên, giúp đỡ em suốt trình làm hoàn thành khóa luận Mặc dù em có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận tất nhiệt tình hiểu biết mình, nhiên tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đƣợc đóng góp quý báu thầy cô bạn Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Ngày 07 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Huyền Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .1 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan diketopiperazine 1.2 Một số phƣơng pháp tổng hợp diketopiperazine 1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyl este piperonal theo Y Zhang 1.2.2 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo W Jiang phản ứng PictetSpengler 10 1.2.3 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo D Ben-Zion B.D Pandurang 12 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ L-tryptophan metyl este 13 1.2.5 Nhóm tác giả Nguyễn Văn Tuyến cộng 14 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 17 2.1 Mục tiêu khóa luận 17 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu, nguyên liệu thiết bị 17 2.2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu 17 2.2.2 Hóa chất dung môi 17 2.2.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 19 2.2.4 Định lƣợng phản ứng .20 2.2.5 Xác nhận cấu trúc .21 2.3 Sơ đồ phản ứng tổng hợp diketopiperazine nghiên cứu khuôn khổ khóa luận 22 2.4 Tổng hợp tác nhân phản ứng hợp chất 23 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 2.4.1 Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate .23 2.4.2 Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 24 2.4.3 Tổng hợp số diketopiperazine 25 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 28 3.1 Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate 28 3.2 Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 32 3.3 Tổng hợp số diketopiperazine 34 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ .42 4.1 KẾT LUẬN .42 4.2 KHUYẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC 48 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp Tadalafil từ D-Tryptophan Sơ đồ 1.2: Quá trình hình thành sản phẩm diastereome tadalafil 10 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp tadalafil phản ứng Pictet-Spengle 11 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp tadalafil theo D Ben-Zion B.D Pandurang .13 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp tadalafil từ L-tryptophan metyl este 14 Sơ đồ 1.6 : Tổng hợp dẫn xuất tadalafil từ L-tryptophan etyl este .15 Sơ đồ 2.1: Tổng hợp diketopiperazine .22 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate .29 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp (1R,3S)-ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 33 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37 34 Sơ đồ 3.3.1: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a 35 Sơ đồ 3.3.2: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b 37 Sơ đồ 3.3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c 39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các thiết bị sử dụng phòng thí nghiệm .18 Bảng 2: Các dụng cụ sử dụng phòng thí nghiệm 18 Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu phản ứng, kết hợp chất 35a, 35b 29 Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất 36a, 36b 33 Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất 37a 35 Bảng 6: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất diketopiperazine 37b 37 Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất diketopiperazine 37c 39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 35a 31 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất 35b 32 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR hợp chất 37a 36 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37b 38 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37c 40 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Kí Hiệu Chú thích 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectromotry C-NMR (Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân cacbon-13) H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton) TLC Thin layer chrematograph (Sắc ký lớp mỏng) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng cao áp) GC Gas-Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí) UV Phổ tử ngoại Rf Hệ số di chuyển MeOH Ancol Metylic EtOAc Etyl acetat 10 EtOH Ancol Etylic 11 DMF Dimethyl formamide 12 Ac Acetyl 13 Bn Benzyl 14 Bu Butyl 15 Eq Đƣơng lƣợng mol 16 t- tert- 17 Δ Độ chuyển dịch hóa học (ppm) 18 J Hằng số tƣơng tác spin-spin Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 19 S Singlet 20 D Doublet 21 Dd Doublet-doublet 22 T Triplet 23 M Multiplet 24 Q Quartet Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Cấu trúc hợp chất diketopiperazine 37b đƣợc xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ 1H-NMR: Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37b Cấu trúc sản phẩm diketopiperazine 37b đƣợc xác định phƣơng pháp cộng hƣởng từ hạt nhân Trên phổ 1H-NMR hợp chất 37b cho thấy cho thấy diện đầy đủ proton vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.28 (1H, dd, J = 1.0, 11.52, 15.84 Hz); H-12b 3.80 (1H, dd, J = 4.95, 15.84 Hz); H-13 4.36 (1H, dd, J = 4.95, 11.52 Hz); H-3a 4.37 (1H, d, J = 14.85 Hz); H-3b 4.84 (1H, d, J=14.85 Hz); H-6 6.21 (1H) xuất nhóm OCH3 với độ chuyển dịch 3.73 (3H, s), khẳng định đƣợc cấu trúc hợp chất 37b Nguyễn Thị Huyền 38 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học c Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c Phƣơng trình phản ứng : Sơ đồ 3.3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kết hợp chất diketopiperazine 37c STT Nguyên M m(g) mmol Eq V(ml) Hiệu suất Màu sắc 0,100 0,25 Hợp chất Sản Liệu Hợp chất 426 36a Metyl amin 31 EtOH 0,032 0,75 32 20 37c: phẩm có 0,076g, màu 62% trắng Cấu trúc hợp chất diketopiperazine 37c đƣợc xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ 1H-NMR: Trên phổ 1H-NMR hợp chất 37c cho thấy cho thấy diện đầy đủ proton vị trí H-12a với độ chuyển dịch 3.22 (1H, dd, J = 1.1, 11.56, 16.09 Hz); H-12b 3.77 (1H, dd, J = 16.09, 4.68 Hz); H-3a 3.87 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-3b: 4.05 (1H, d, J = 17.61 Hz); H-13 4.26 (1H, dd, J = 11.56, 4.68 Hz); H-8, H-9, H-10, H-2´và H-6´ 7.20-7.28 (5H, m); H-11 7.61 (1H, db, J= 9.08 Hz); H-7 8.15 (1H) xuất nhóm CH3 có độ dịch Nguyễn Thị Huyền 39 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học chuyển 3.00 (3H, s) nhóm OCH3 với độ chuyển dịch 3.69 (3H, s), điều khẳng định đƣợc cấu trúc hợp chất diketopiperazine 37c Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất diketopiperazine 37c Nguyễn Thị Huyền 40 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Cơ chế phản ứng chung phản ứng đƣợc tóm tắt nhƣ sau: Nguyễn Thị Huyền 41 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN • Đã tổng hợp thành công diketopiperazine qua bƣớc • Tổng hợp thành công hợp chất ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 35a 35b từ nguyên liệu đầu L-trytophan etyl este 4-metoxi benzandehyt ta thu đƣợc đồng phân cis trans đạt hiệu xuất cao (35a: 25%, 35b: 62%) Với đồng phân cis có hiệu suất thấp đồng phân trans nhiều, điều đồng phân trans bền so với đồng phân cis Sản phẩm cis sau tách tinh chế sạch, để thời gian dài không bảo quản cẩn thận, đồng phân bị đảo cấu hình phần thành đồng phân trans • Tổng hợp thành công hợp chất trung gian ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 36a 36b • Tổng hợp thành công hợp chất diketopiperazine 37a, 37b, 37c với hiệu suất cao 37a: 74,4%, 37b: 81%, 37c: 62% • Các chất tổng hợp đƣợc đƣợc nghiên cứu xác định cấu trúc phƣơng pháp vật lý đại phổ 1H-NMR 4.2 KHUYẾN NGHỊ • Do thời gian có hạn nên chƣa thử đƣợc hoạt tính sinh học hợp chất Đề nghị nhóm nghiên cứu sau nên thử hoạt tính sinh học chúng • Tiếp tục tổng hợp thêm dẫn xuất diketopiperazine thăm dò hoạt tính chúng dòng tế bào khác Nguyễn Thị Huyền 42 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT: TS DS Nguyễn Hữu Đức- Tạp chí Thuốc Sức khỏe, Số 269, t 16-17, 2004 Nguyễn Văn Tuyến Vũ Thị Thu Hà, Tạp Chí Khoa học Công Nghệ, 2007, T45, 5A, 251-254 TÀI LIỆU TIẾNG ANH: Cui, C.; Kakeya, H.; Okada, G.; Onose, R.; Ubukata, M.; Takahashi, I.; Isono, K.; Osada, H J Antibiot 1995, 48, Novel mammalian cell cycle inhibitors, cyclotroprostatins A–D, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase Original Research Article Tetrahedron, Volume 53, Issue 1, January 1997, Pages 59-72 Cheng-Bin Cui, Hideaki Kakeya, Hiroyuki Osada Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and B, produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase Original Research Article Tetrahedron, Volume 52, Issue 39, 23 September 1996, Pages 12651-12666 Cheng-Bin Cui, Hideaki Kakeya, Hiroyuki Osada Concise synthesis of the cell cycle inhibitor demethoxyfumitremorgin C Original Research Article Tetrahedron Letters, Volume 38, Issue 24, 16 June 1997, Pages 4327-4328 Haishan Wang, Arasu Ganesa Orme, M.W al et World patent, WO 02/036593 Daugan, A.C.M U.S.Paten 5859006 Ohmomo, S.; Sato, T.; Utagawa, T.; Abe, M Agric Biol Chem 1975, 39, 1333-1334 Nguyễn Thị Huyền 43 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 10 Scott, P M.; Kennedy, B P C J Agric Food Chem 1976, 24, 865-868 11 Scott, P M.; Merrien, M.-A.; Polonsky, J Experientia 1976, 32, 140-141 12 Ohmomo, S.; Utagawa, S.; Abe, M Agric Biol Chem 1977, 41, 20972098 13 Wagener, R E.; Davis, N D.; Diener, U L Appl Environ Microbiol 1980, 39, 882-887 14 Design and synthesis of spirotryprostatin-inspired diketopiperazine systems from prolyl spirooxoindolethiazolidine derivatives Original Research Article Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 18, Issue 12, 15 June 2010, Pages 4328-4337, Alessia Bertamino, Claudio Aquino, Marina Sala, Nicoletta de Simone, Carlo Andrea Mattia, Loredana Erra, Simona Musella, Pio Iannelli, Alfonso Carotenuto, Paolo Grieco, Ettore Novellino, Pietro Campiglia, Isabel Gomez-Monterrey 15 Larsson, R.; Blanco, N.; Johansson, M.; Henninot, A.; Reboule, I.; Cos, P.; Maes, L.; Deprez, B (2012), J Med Chem., 55, 1274-1286 16 Ungemach, F., Soerens, D.; Weber, R.; DiPierro, M.; Campos, O.; Miokry, P.; J.M.; Silverton, J (1980), J.Am Chem Sos 102: 69766984 17 Niidome, K.; Migihashi, c.; Morie, т.; Sato, F Abstracts of Papers, 225th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, Mar 23-27, 2003; American Chemical Society: Washington, DC, 2003; MEDI 287 18 Folkes, A.; Roe, м B.; Sohal, s.; Golec, J.; Faint, R.; Brooks, Т.; Charlton, p Bioorg Med Chem Lett 2001, 11, 2589 19 Wang, S.; Golec, J.; Miller, w.; Milutinovic, s.; Folkes, A.; Williams, S.; Brooks, т.; Hardman, K.; Charlton, p.; Wren, S.; Spencer, J Bioorg Med Chem Lett 2002,12, 2367 Nguyễn Thị Huyền 44 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 20 Brooks, T D.; Wang, s w.; Brunner, N.; Charlton, p A Anti- Cancer Drugs 2004, 15, 37 21 Einholm, A p.; Pedersen, к E.; Wind, т.; Kulig, p.; Overgaard, М Т.; Jensen, J K.; Bodker, J s.; Christensen, A Biochem J 2003, 373, 723 22 Cheng, Y.; Manwell, J U.S Pat Appl Publ 130,281, 2005; Chem Abstr 2005, 142, 411381 23 Kanoh, K.; Kohno, s.; Katada, J.; Takahashi, J.; Uno, I J Antibiot 1999, 52, 134 24 Nicholson, B.; Lloyd, G K.; Miller, B R.; Palladino, M A.; Kiso, Y.; Hayashi, Y.; Neuteboom, s т c Anti-Cancer Drugs 2006, 17, 25 25 Kanzaki, H.; Imura, D.; Nitoda, т.; Kawazu, K J Biosci Bioeng 2000, 90, 86 26 Sinha, S.; Srivastava, R.; De Clercq, E.; Singh, R K Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004, 23, 1815 27 Asano, N Glycobiology 2003, 13, 93R 28 Houston, D R.; Synstad, B.; Eijsink, V G H.; Stark, M J R.; Eggleston, I М.; Van Aalten, D M F J Med Chem 2004,47, 5713 29 Byun, H.-G.; Zhang, H.; Mochizuki, м.; Adachi, K.; Shizuri, Y.; Lee, W.-J.; Kim, S.-K J Antibiot 2003, 56, 102 30 Fdhila, F.; Vazquez, V.; Sanchez, J L.; Riguera, R J Nat Prod 2003, 66, 1299 31 Kanokmedhakul, s.; Kanokmedhakul, K.; Phonkerd, N.; Soytong, K.; Kongsaeree, p.; Suksamrarn, A Plant a Med 2002, 68, 834 32 Uhegbu, E E.; Trischman, J A Abstracts of Papers, 229th National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, CA, Mar 13-17, 2005; American Chemical Society: Washington, DC, 2005; CHED 1151 Nguyễn Thị Huyền 45 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 33 Sugie, Y.; Hirai, H.; Inagaki, т.; Ishiguro, м.; Kim, Y J.; Kojima, Y.; Sakakibara, т.; Sakemi, s.; Sugiura, A.; Suzuki, Y.; Brennan, L.; Duignan, J.; Huang, L H.; Sutcliffe, J.; Kojima, N J Antibiot 2001, 54, 911 34 S Xiao-Xin, L Shi-Ling, X Wei, X Yu-Lan, Tetrahedron Asymmetr 19 (2008) 435 35 Merck index 2006, 14th edition pages 1550–1551 36 N.M Graham, M.N.A Charlotte, G Eugene, A.M William, Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1425 37 Y Zhang, Q He, H Ding, X Wu, Y Xie, Org Prep Proced Int 37 (2005) 99 38 W Jiang, V.C Alford, Y Qiu, S Bhattacharjee, T.M John, D HaynesJohnson, P.J Kraft, S.J Lundeen, Z Sui, Bioorg Med Chem 12 (2004) 1505 39 D Ben-Zion, D Dov, United States Patent, US 2006/0276652 A1, 2006 40 B.D Pandurang, B.B Bharat, S.S Sachin, P.S Pranay, United States Patent, US 7, 223, 863 B2, 2007 41 X Sen, S Xiao-Xin, X Jing, Y Jing-Jing, L Shi-Ling, L Wei-Dong, Tetrahedron, Asymmetr 20 (2009) 2090 42 S Xiao, X Lu, X.-X Shi, Y Sun, L.-L Liang, X.-H Yu, J Dong, Tetrahedron Asymmetr.20 (2009) 430 43 H Sajiki, Tetrahedron Lett 36 (1995) 3465 44 J Meienhofer, K Kuromizu, Tetrahedron Lett 15 (1974) 3259 45 A.B Mitsi, B Alfreda, Z Roya, R.S Konjeti, P.B Emmanuel, H.F Sharron, D.C Jackie, Mol Pharmacol 66 (2004) 144 46 Z Peng, S.-Y.O Sharon, H Peiling, L Min-Yong, K Hwee-Ling, J Chromatogr A 1104 (2006) 113 Nguyễn Thị Huyền 46 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học 47 Jiabo Li, Yaowu Sha, Molecules 13 (2008), 1111-1119 48 R.E Wrishko, J Dingemanse, A Yu, C Darstein, D.L Phillips, M.I Mitchell, J Clin Pharmacol 48 (2008) 610 49 D.O Sussman, J Am Osteopath Assoc 104 (2004) 11S 50 H Porst, Int J Impot Res 14 (Suppl 1) (2002) S57 51 Tuyen Nguyen Van, Pieter Claes, Norbert De Kimpe, Synlett and Synthesis 24 (8) (2013) Nguyễn Thị Huyền 47 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học PHỤ LỤC Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 35a Nguyễn Thị Huyền 48 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất 35b Nguyễn Thị Huyền 49 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.3 Phổ 1H-NM hợp chất 37a Nguyễn Thị Huyền 50 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất 37b Nguyễn Thị Huyền 51 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 37c Nguyễn Thị Huyền 52 Lớp K37C – Hóa học [...]... 2.1 Mục tiêu của khóa luận - Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất diketopiperazine - Đƣa ra quy trình tổng hợp với hiệu suất tối ƣu - Nghiên cứu xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp hóa lý hiện đại nhƣ phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (1H-NMR) 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu Thực hiện các phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ nhƣ: phản ứng bảo... Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học • Tổng hợp (1R,3S)-ethyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxyphenyl)2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate • Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a • Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b • Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c 2.4 Tổng hợp các tác nhân phản ứng và các hợp chất 2.4.1 Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-... 90% (0,108 g) Hợp chất 36b cũng đƣợc tổng hợp tƣơng tự nhƣ hợp chất 36a từ hỗn hợp 35b đạt hiệu suất 85% (0,110g) 2.4.3 Tổng hợp một số diketopiperazine a Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a O 1 12 11 N 8 N H 7 N 3 6 O OMe 37a Quy trình tổng hợp: Cho hợp chất 36a (0,100g; 0,25mmol) và butyl amin (0,064g; 1,25mmol) trong EtOH (10ml) đƣợc khuấy trong 24h ở nhiệt độ phòng Sau đó, hỗn hợp đƣợc cô đuổi... việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất diketopiperazine nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh học cao là mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn Nguyễn Thị Huyền 8 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học 1.2 Một số phƣơng pháp tổng hợp diketopiperazine 1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyl este và piperonal theo Y Zhang Tadalafil 18 đƣợc tổng. .. ta bán tổng hợp, thay đổi cấu trúc hoá học của chúng để tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ƣu việt hơn những hợp chất ban đầu Đó là một trong những con đƣờng khá hiệu quả và kinh tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho ngƣời, gia súc và cây trồng Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống lại các bệnh trên đã đƣợc thực hiện Trong số các hợp chất... của nó Hệ thống dị vòng đặc biệt của nó đƣợc tìm thấy trong một số sản phẩm tự nhiên tạo thành một nguồn giàu các hợp chất hoạt tính sinh học mới Các đặc tính sinh học của nó chỉ ra khả năng điều trị khác nhau Do có những hoạt tính sinh học lý thú nhƣ trên, em chọn đề tài Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất piperazindion nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh học cao mới mẻ và có ý nghĩa... thành hợp chất 35 Giai đoạn tiếp theo là phản ứng của hợp chất 35 với cloroacetyl clorua trong dung môi EtOAc với sự có mặt của kiềm (dung dịch NaHCO3 bão hòa) làm xúc tác ở 00C Giai đoạn cuối là axyl hóa vòng hóa hợp chất 36 với amin tƣơng ứng trong dung môi C2H5OH ở nhiệt độ phòng thu đƣợc hợp chất diketopiperazine mong muốn 37 Các hợp chất tổng hợp đƣợc nghiên cứu trong khuôn khổ khóa luận: • Tổng hợp. .. học Piperazindion là một kháng sinh kháng u với các hoạt động chống lại bệnh bạch cầu, đã đƣợc đƣa vào một chế độ cho cấy ghép tủy xƣơng lâm sàng Các nghiên cứu đƣợc tiến hành để đánh giá hiệu quả của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic và sự phục hồi của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic ngắn trong thời gian (ngày thấp nhất 1) Trên thế giới có rất nhiều các công trình nghiên cứu tổng hợp. .. ĐẦU Trong cuộc sống công nghiệp hiện nay, con ngƣời phải chịu nhiều áp lực, về công việc, đời sống và tác động từ môi trƣờng Vì vậy các bệnh tiểu đƣờng, tim mạch, ung thƣ, suy giảm khả năng tình dục… ngày càng tăng Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn ngày càng lớn đó, việc tìm ra các nguồn nguyên liệu làm thuốc ngày càng cấp thiết hơn Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống... học Sơ đồ 1.4: Tổng hợp tadalafil theo D Ben-Zion và B.D Pandurang 1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ L-tryptophan metyl este [41] Xuất phát từ nguồn nguyên liệu đầu là L-tryptophan metyl este, trải qua tám giai đoạn thu đƣợc tadalafil với hiệu suất tổng 46% (Sơ đồ 1.5) Nguyễn Thị Huyền 13 Lớp K37C – Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Sơ đồ 1.5: Tổng hợp tadalafil từ ... 2.1 Mục tiêu khóa luận - Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất diketopiperazine - Đƣa quy trình tổng hợp với hiệu suất tối ƣu - Nghiên cứu xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc phƣơng pháp hóa lý... 3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37 34 Sơ đồ 3.3.1: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a 35 Sơ đồ 3.3.2: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b 37 Sơ đồ 3.3.3: Tổng hợp hợp... CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN Đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine nhiều phƣơng pháp tạo thành dẫn xuất có cấu trúc độc đáo hoạt tính lý thú Các dẫn xuất diketopiperazine