Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5 trisubstituted pyrrolidine 2,3 dione

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGUYỄN LÊ TRƯỜNG LINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 1,4,5-TRISUBSTITUTED PYRROLIDINE-2,3-DIONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng – 05/2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 1,4,5-TRISUBSTITUTED PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH NGUYỄN LÊ TRƯỜNG LINH – 18SHH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Giáo viên hướng dẫn: TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng – 05/2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HÓA HỌC NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên: Nguyễn Lê Trường Linh Lớp: 18SHH Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione” Hóa chất, dụng cụ - thiết bị - Hóa chất: 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrroline- 2-one, methylamine, 4-methoxybenzylamine, ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, silicagel - Dụng cụ: Bình cầu, bình tam giác, phễu chiết, phễu lọc, giấy lọc, nhiệt kế, pipet, giá sắt, ống nghiệm, ống bóp cao su, ống nhỏ giọt, mỏng silicagel - Thiết bị: Tủ hút, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy ghi phổ hồng ngoại (FTIR), máy ghi phổ khối (MS), máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân, cân phân tích, đèn tử ngoại bước sóng λ = 254 nm – 366 nm Nội dung nghiên cứu: gồm có chương: - Chương 1: Tổng quan đề tài - Chương 2: Nội dung phương pháp nghiên cứu - Chương 3: Kết bàn luận Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Nguyên Ngày giao đề tài: ngày 25 tháng 10 năm 2021 Ngày hoàn thành: ngày 20 tháng năm 2022 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ tên) (Ký ghi rõ họ tên) TS TRẦN ĐỨC MẠNH TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Sinh viên hoàn thành nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm … CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Sau khoảng thời gian học tập thực đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione”, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Trần Nguyên, hướng dẫn tận tình, giúp đỡ tạo điều kiện cho em hồn thành luận văn cách tốt Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể thầy, cô giáo trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung thầy, khoa Hóa học nói riêng cung cấp kiến thức tảng, tạo tiền đề, sở tốt để em hồn thành khóa luận Và cuối cùng, em xin cảm ơn đến anh chị sinh viên theo học theo chương trình đào tạo thạc sĩ, bạn làm việc nhóm nghiên cứu đồng hành giúp đỡ em nhiều để hoàn thành đề tài lần Mặc dù thân cố gắng thời gian, kiến thức kinh nghiệm có hạn, làm em khơng tránh khỏi cịn nhiều thiếu sót Em mong nhận thơng cảm đóng góp ý kiến chân thành từ q thầy, để em hồn thiện khóa luận chỉnh chu Em xin chân thành cảm ơn! Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên thực Nguyễn Lê Trường Linh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu cá nhân tơi hướng dẫn khoa học TS Nguyễn Trần Nguyên Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione” tơi hồn tồn trung thực chưa cơng bố hình thức trước Những nội dung khóa luận có tham khảo sử dụng tài liệu, thông tin đăng tải tác phẩm, tạp chí trang web liệt kê danh mục tài liệu tham khảo khóa luận Nếu phát có gian lận tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm nội dung luận văn Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên thực Nguyễn Lê Trường Linh MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Đối tượng mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Nội dung nghiên cứu .2 Bố cục luận văn .2 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .3 1.1.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 1.1.2 Một số cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu phản ứng nhiều thành phần .5 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.2.1 Sơ lược pyrrolidine-2,3-dione 1.2.2 Một số dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione điều chế 1.2.3 Ứng dụng số dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione 11 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 13 2.1.1 Dụng cụ 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.1.3 Hóa chất 13 2.2 QUY TRÌNH PHẢN ỨNG .14 2.2.1 Giới thiệu quy trình phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, amine ethyl-2,3-dioxovalerate .14 2.2.2 Quy trình tổng quát phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrolidine-2,3-dione từ 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one amine 15 2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CƠNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP 16 2.3.1 Phương pháp sắc ký mỏng .16 2.3.2 Phương pháp sắc ký cột 21 2.3.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .29 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC .1 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CÁC KÝ HIỆU  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng CÁC CHỮ VIẾT TẮT EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol MetOH Methanol Ar Aryl Et Ethyl CTPT Công thức phân tử DCM Dichloromethane MCR Phản ứng nhiều thành phần NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân SKLM Sắc ký lớp mỏng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H NMR 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 DANH MỤC BẢNG Tên hiệu Tên bảng Trang Bảng 2.3.1 Hệ thống dung môi hệ dung môi thường dùng sắc ký cột 24 Bảng 2.3.2 Hướng dẫn chọn đường kính cột sơ 25 Bảng 2.3.3 Tỷ lệ silicagel/mẫu phụ thuộc vào khả tách mỏng 26 Bảng 2.3.4 Độ chuyển dịch hóa học phổ 1H-NMR 34 Bảng 2.3.5 Độ chuyển dịch hóa học phổ 13C-NMR 35 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử H pyrrolidine-2,3-dione (A) phổ 1H-NMR Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử C pyrrolidine-2,3-dione (A) phổ 13C-NMR Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử H pyrrolidine-2,3-dione (B) phổ 1H-NMR Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử C pyrrolidine-2,3-dione (B) phổ 13C-NMR 38 40 43 45 41 - Là chất rắn màu trắng - CTPT: C19H17N2O2Br - Phân tử khối: 385.26 - Tan tốt dung mơi Dichlomethane - Nhiệt độ nóng chảy 289oC-290oC - Hiệu suất phản ứng: 75.4% Hình 3.5 Trạng thái tự nhiên hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (A) Kết đạt sau tổng hợp sử dụng phương pháp phổ: - Phổ 1H-NMR: + Xác định H vị trí số + Số lượng nguyên tử H độ chuyển dịch từ 7.06 đến 7.43 ppm tương ứng với nguyên tử H vòng benzene - Phổ 13C-NMR: + Xác định C vị trí 5, 8, cặp nguyên tử carbon đối xứng thuộc hai vòng benzene + Số nguyên tử C lại với số peak phổ 13C NMR 3.2 PHẢN ỨNG TỔNG PYRROLIDINE-2,3-DIONE HỢP TỪ DẪN XUẤT 1,4,5-TRISUBSTISTUED 4-ACETYL-3-HYDROXY-3-PYRROLIN-2- ONE VÀ 4-METHOXYBENZYLAMINE Công thức cấu tạo sản phẩm pyrrolidine-2,3-dione B: 42 Hình 3.6 Công thức cấu tạo dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione (B) Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-one (B) tổng hợp dựa vào phản ứng 4acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one 4-methoxybenzyl amine dung môi ethanol, hỗn hợp khuấy từ nhiệt độ 80oC 5h Tiến trình phản ứng theo dõi thơng qua sắc ký mỏng (CH2Cl2/CH3OH = : 0.06) Sau phản ứng kết thúc, sản phẩm tinh chế sắc ký cột (CH2Cl2/CH3OH = : 0.06) thu sản phẩm chất rắn màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 72.4% Phản ứng tổng hợp: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 43 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) Bảng 3.3 Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử H pyrrolidine2,3-dione (B) phổ 1H-NMR Số proton (H) Vị trí H δH (ppm) Dạng peak Nhóm CH3 vị trí số 16 1.82 singlet Nhóm CH3 vị trí số 15 3.79 singlet Nhóm CH2 vị trí số 4.37 4.45 peak dạng doublet Nhóm CH vị trí số 5.68 singlet Nhóm NH vị trí số 11.67 singlet 44 C9 – C14, C17 – C22 C23 – C28 6.87 – 7.35 nhiều dạng peak Trong phổ 1H NMR hợp chất pyrrolidine-2,3-dione B, độ chuyển dịch 1.82 ppm singlet tương ứng với nguyên tử H nhóm CH3 vị trí số 16 liên kết trực tiếp với nguyên tử carbon nối đơi vị trí số Ở độ chuyển dịch 3.79 ppm xuất singlet tương ứng với ngun tử H nhóm CH3 vị trí số 15 liên kết trực tiếp với nguyên tử O Hai ngun tử H nhóm CH2 vị trí số nằm hai phía khác mặt phẳng phân tử chịu ảnh hưởng yếu tố khơng gian nên có độ chuyển dịch khác Hai nguyên tử H nhóm CH2 có tương tác spin-spin với liên kết trực tiếp với nhóm NH nên có peak đặc trưng dạng doublet of doublet độ chuyển dịch 4.37 4.45 ppm Nhóm CH vị trí số liên kết trực tiếp với vịng benzene ngun tử N nên có số chắn nhỏ độ chuyển dịch cao peak dạng singlet 5.68 ppm tương ứng với ngun tử H nhóm CH vị trí số Bên cạnh đó, xuất peak chân rộng cường độ thấp độ chuyển dịch 11.67 ppm tương ứng với ngun tử H nhóm NH Ngồi 13 nguyên tử H ba vòng benzene tương ứng với peak có độ chuyển dịch từ 6.87 đến 7.35 ppm Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR Hình 3.8 Phổ 13C-NMR hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) 45 Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học peak ứng với nguyên tử C pyrrolidine2,3-dione (B) phổ 13C-NMR STT Vị trí C δH (ppm) C vị trí số 16 15.71 C vị trí số 55.50 C vị trí số 15 46.93 C vị trí số 60.97 C vị trí số 159.57 18C vòng benzene Các peak từ 114.66– 138.02ppm Trong phổ 13C NMR hợp chất pyrrolidine-2,3-dione B, xuất peak độ chuyển dịch 15.71 ppm 55.50 tương ứng với nguyên tử carbon vị trí số 16 Nguyên tử carbon vị trí số 15 tương ứng với peak độ chuyển dịch 46.93 ppm Nguyên tử carbon vị trí số liên kết trực tiếp với vòng benzene nguyên tử N tương ứng với peak độ chuyển dịch 60.97 ppm Bên cạnh đó, nguyên tử carbon vịng benzene có tổng cộng 18 ngun tử carbon thể peak khoảng độ chuyển dịch từ 114.66 đến 138.02 ppm Ở độ chuyển dịch hóa học 114.66 ppm, 1284.03 ppm, 128.34 ppm, 129.07 ppm, 129.73 ppm 132.13 ppm ppm xuất peak có cường độ cao tương ứng với cặp nguyên tử carbon đối xứng vịng benzene vị trí số 14 10, số 11 13, số 18 22, số 19 21, số 24 28, số 25 27 Ngồi phổ cịn xuất peak dộ chuyển dịch hóa học khác 46 Sản phẩm tinh khiết: - Là chất rắn màu vàng nhạt - CTPT: C26H23N2O3Br - Phân tử khối: 491.39 - Tan tốt dung môi Dichlomethane - Nhiệt độ nóng chảy 240oC-241oC - Hiệu suất phản ứng: 72.4% Hình 3.9 Trạng thái tự nhiên hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) Kết đạt sau tổng hợp sử dụng phương pháp phổ: - Phổ 1H-NMR: + Xác định H vị trí số 8, 5, 15 + Số lượng nguyên tử H độ chuyển dịch từ 6.87 đến 7.35 ppm tương ứng với 13 nguyên tử H vòng benzene - Phổ 13C-NMR: + Xác định C vị trí 16, 15, 5, cặp nguyên tử carbon đối xứng thuộc ba vòng benzene + Số nguyên tử C lại với số peak phổ 13C NMR 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong trình thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 1,4,5trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione”, đưa số kết luận sau: a Tổng hợp hai dẫn xuất pyrolidine-2,3-dione - Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione A từ 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4- bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one methylamine 40% nước với hiệu suất 75,4% - Dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione B từ 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4- bromophenyl)-3-pyrrolin-2-one 4-methoxybenzylamine với hiệu suất 72,4% b Đã sử dụng phương pháp phổ đại 13C-NMR, 1H-NMR để phân tích cấu trúc dẫn xuất pyrolidine-2,3-dione Kiến nghị Do thời gian phạm vi đề tài nghiên cứu có hạn, thơng qua kết đề tài, mong muốn đề tài phát triển rộng số vấn đề sau: - Tiếp tục nghiên cứu phản ứng nhiều thành phần ứng dụng tổng hợp hóa hữu - Tạo nhiều dẫn xuất pyrolidine-2,3-dione cách thay đổi dẫn xuất 2pyrrolidinone ban đầu amine béo - Nghiên cứu thêm nhiều ứng dụng dẫn xuất pyrolidine-2,3-dione khả diệt khuẩn, chống oxi hóa số hoạt tính sinh học khác 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [35] “Bùi Xuân Vững (2017), Giáo trình Phân tích cơng cụ, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng.” [36] “Nguyễn Kim Phi Phụng (2004), Khối phổ, NXB ĐH QG Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh.” [37] M T Nguyễn, “Hố học hợp chất dị vịng (Dùng cho sinh viên, học viên cao học nghiên cứu sinh ngành Hóa học),” 2004 TIẾNG ANH [1] Alvim, Haline GO, da Silva Junior, Eufranio N, and Neto, Brenno AD (2014), "What we know about multicomponent reactions? Mechanisms and trends for the Biginelli, Hantzsch, Mannich, Passerini and Ugi MCRs", Rsc Advances 4(97), pp 54282-54299 [2] Armstrong, Robert W, et al (1996), "Multiple-component condensation strategies for combinatorial library synthesis", Accounts of Chemical Research 29(3), pp 123-131 [3] Bele, Archana A and Khale, Anubha (2011), "An overview on thin layer chromatography", International journal of pharmaceutical sciences and research 2(2), p 256 [4] Dhavan, Atul A, et al (2016), "Total synthesis of leopolic acid A, a natural 2, 3-pyrrolidinedione with antimicrobial activity", Beilstein journal of organic chemistry 12(1), pp 1624-1628 [5] Dobeneck, Henning Von, et al (1978), "Pyrrolinone, III Anellierte stickstoffhaltige 5, 5-Ringsysteme aus 3-Pyrrolin-2-onen", Justus Liebigs Annalen der Chemie 1978(9), pp 1424-1435 [6] Fair, Justin D and Kormos, Chad M (2008), "Flash column chromatograms estimated from thin-layer chromatography data", Journal of Chromatography A 1211(1-2), pp 49-54 49 [7] Fakhr, Issa M, et al (2008), "Anti-Inflammatory and Analgesic Activities of Newly Synthesized Chiral Peptide Derivatives Using (3-Benzoyl-4, 5-dioxo-2phenyl-pyrrolidin-1-yl) acetic Acid Ethylester as Starting Material", Archiv der Pharmazie: An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry 341(3), pp 174-180 [8] Gein, VL, et al (2011), "Synthesis and antimicrobial activity of 1-(4hydroxyphenyl)-4-acyl-5-aryl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones", Pharmaceutical Chemistry Journal 45(3), pp 162-164 [9] Gein, VL, et al (2007), "Synthesis and antibacterial activity of 1-alkoxyalkyl-5aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones", Pharmaceutical Chemistry Journal 41(4), pp 208-210 [10] Gein, VL, et al (2005), "Synthesis and Antiinflammatory and Analgesic Activity of 1-(2-aminoethyl)-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones", Pharmaceutical Chemistry Journal 39(9), pp 484-487 [11] Gordon, Sean P, et al (2015), "Widespread polycistronic transcripts in fungi revealed by single-molecule mRNA sequencing", PloS one 10(7), p e0132628 [12] Herrera, Raquel P and Marqués-López, Eugenia (2015), Multicomponent reactions: concepts and applications for design and synthesis, John Wiley & Sons [13] Huang, Yijun and Dömling, Alexander (2011), "The Gewald multicomponent reaction", Molecular diversity 15(1), pp 3-33 [14] Koz'minykh, VO, et al (2002), "Synthesis and pharmacological activity of 3hydroxy-1, 5-diaryl-4-pivaloyl-2, 5-dihydro-2-pyrrolones", Pharmaceutical Chemistry Journal 36(4), pp 188-191 [15] Le, Chi “Chip”, et al (2017), "A general small-scale reactor to enable standardization and acceleration of photocatalytic reactions", ACS central science 3(6), pp 647-653 [16] Ma, Kaiqing, et al (2011), "Rational design of 2-pyrrolinones as inhibitors of HIV-1 integrase", Bioorganic & medicinal chemistry letters 21(22), pp 67246727 50 [17] Makoni, SH and Sugden, JK (1980), "Some pyrrolidine and pyrrolizine derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation", Arzneimittel-forschung 30(7), pp 1135-1137 [18] Merchant, JR and Srinivasan, V (1962), "Heterocyclic compounds IV: Synthesis and reactions of some 2, 3-pyrrolidinedione derivatives", Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 81(2), pp 144-155 [19] Michael, T, et al (2002), "Patent WO 2008055945 (A1), 2008;(b) VO Koz’minykh, NM Igidov, SS Zykova, VE Kolla, NS Shuklina and T Odegova", Pharm Chem J 36, pp 188-191 [20] Orru, Romano VA and Ruijter, Eelco (2010), Synthesis of heterocycles via multicomponent reactions II, Vol 2, Springer Science & Business Media [21] Pendri, Annapurna, et al (2010), "Solid phase synthesis of novel pyrrolidinedione analogs as potent HIV-1 integrase inhibitors", Journal of Combinatorial Chemistry 12(1), pp 84-90 [22] Sabnis, RW, Rangnekar, DW, and Sonawane, ND (1999), "2-Aminothiophenes by the Gewald reaction", Journal of heterocyclic chemistry 36(2), pp 333-345 [23] Shusterman, Alan J, McDougal, Patrick G, and Glasfeld, Arthur (1997), "Drycolumn flash chromatography", Journal of chemical education 74(10), p 1222 [24] Sundberg, Richard J, Pearce, Bradley C, and Laurino, Joseph P (1986), "Pyrrolidine-2, 3-dione, 1-allylpyrrolidine-2, 3-dione and 1-ethoxypyrrolidine2, 3-dione", Journal of heterocyclic chemistry 23(2), pp 537-539 [25] Ugi, A Domling I (2000), Angew Chem Int Ed 39 3168 Occurrence Handle 10.1002/1521-3773 (20000915) 39: 18< 3168:: AID-ANIE3168> 3.0, Editor^Editors, CO [26] Vaughan, Wyman R and Covey, Irene S (1958), "1, 5-Diaryl-2, 3pyrrolidinediones XI Observations on synthetic methods and the effect of 4substituents on chemical properties", Journal of the American Chemical Society 80(9), pp 2197-2201 51 [27] Weber, Lutz, Illgen, Katrin, and Almstetter, Michael (1999), "Discovery of new multi component reactions with combinatorial methods", Synlett 1999(03), pp 366-374 [28] Zankowska-Jasińska, W, et al (1986), "Synthesis and pharmacological investigation of compounds containing a 2-thioxopyrrolidine-4, 5-dione moiety", Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy 38(3), pp 309-319 WEBSITES [29] https://en.wikipedia.org/wiki/Ugi_reaction [30] https://en.wikipedia.org/wiki/Hantzsch_pyridine_synthesis [31] https://en.wikipedia.org/wiki/Multi-component_reaction [32] https://en.wikipedia.org/wiki/Strecker_amino_acid_synthesis [33] https://vi.wikipedia.org/wiki/S%E1%BA%AFc_k%C3%BD [34] https://en.wikipedia.org/wiki/Thin-layer_chromatography PHỤ LỤC Phụ lục 1.1 Phổ 1HNMR hợp chất A Phụ lục 1.2 Phổ 13CNMR hợp chất A Phụ lục 1.4 Phổ 1HNMR hợp chất B Phụ lục 1.4 Phổ 13CNMR hớp chất B ... tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học tổng hợp thuốc Xuất phát từ dẫn xuất 2-pyrrolidinone, dẫn xuất pyrrolidine- 2,3dinone tổng hợp theo đường hóa học Một số dẫn xuất pyrrolidine2 ,3 -dione tổng. .. tổng hợp số dẫn xuất 1,4,5- trisubstituted pyrrolidine- 2,3- dione? ?? 2 Đối tượng mục đích nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất 1,4,5- trisubstituted pyrrolidine- 2,3- dione 2.2 Mục đích nghiên. .. phương pháp tổng hợp 4-carboethoxy -1,4,5- trisubstituted pyrrolidine- 2,3 dione Hình 1.15 Tổng hợp 1,4,5- trisubstituted- pyrrolidine- 2,3- dione 1.2.3 Ứng dụng số dẫn xuất pyrrolidine- 2,3- dione - Ethosuximide,