Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của schweinfurthin

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu bán tổng hợp số dẫn xuất Schweinfurthin BÙI THỊ MINH ÁNH Anh.BTM202731M@sis.hust.edu.vn Chuyên ngành Hóa học Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Trần Thu Hương Viện: Kỹ Thuật Hóa học Giảng viên hướng dẫn: TS Phí Thị Đào Viện: Viện Hóa Sinh Biển HÀ NỘI, 09/2022 Chữ ký GVHD Chữ ký GVHD CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn: Bùi Thị Minh Ánh Đề tài luận văn: Nghiên cứu bán tổng hợp số dẫn xuất Schweinfurthin Chuyên ngành: Hóa học Mã số SV: 20202731M Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày tháng 10 năm 2022 với nội dung sau: - Trình bày lại trang bìa - Bổ sung Danh mục từ viết tắt ký hiệu luận văn có nhiều từ viết tắt, ví dụ nhóm thế, hóa chất TBAF, TMEDA, THF, MOM, TBS, KHMDS, Me, Ts… - Chương 1: Tổng quan cần trích dẫn tài liệu tham khảo (tr.4, tr.5); - Hình 1.9 (tr.10): vẽ lại cơng thức chất schwienfurthin - Hình 1.10 (tr.11) giống hình 1.12 (tr.13) - Hình 1.13 (tr.13): khơng có terpenoid, khơng đánh số chất? - Xem lại cấu trúc 3'-dehydroxysolophenol C (tr 14-15) có phải flavonoid? - Chương Thực nghiệm Phương pháp nghiên cứu: Mục 2.1 2.2 (tr 30): đưa dụng cụ từ mục 2.2 lên mục 2.1, có dùng thuốc thử ninhydrin không? - Vẽ lại sơ đồ phân lập chất schwienfurthin G từ Bạch đàn nam (tr 33) - Viết lại kết luận - Thống trình bày danh pháp hóa học (stilbene/stynben, methyl/metyl, andehit/aldehyde, amit/amide), bỏ số nhiều (chữ s) số chất phần tổng quan - Tài liệu tham khảo trình bày lộn xộn (xem lại tài liệu [3], [9], [14], [17], [20-22], [42], [43] Đề nghị học viên rà sốt trình bày lại theo quy định - Sửa chữa số lỗi in ấn, lỗi câu tồn luận văn Giáo viên hướng dẫn Tác giả luận văn PGS TS Trần Thu Hương Bùi Thị Minh Ánh TS Phí Thị Đào CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG PGS TS Trần Thượng Quảng ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp số dẫn xuất Schweinfurthin Ngành: Hóa học Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thu Hương – Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách Khoa Hà Nội TS Phí Thị Đào – Viện Hóa Sinh Biển, Viện Hàn Lâm khoa học công nghệ Việt Nam Giáo viên hướng dẫn Ký ghi rõ họ tên PGS TS Trần Thu Hương Giáo viên hướng dẫn Ký ghi rõ họ tên TS Phí Thị Đào Lời cảm ơn Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến cô PGS TS Trần Thu Hương, Bộ mơn Hố Hữu cơ, Viện Kỹ thuật Hố học, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội, người tận tình hướng dẫn, hỗ trợ em trình lựa chọn đề tài trình nghiên cứu Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến chị TS Phí Thị Đào hướng dẫn em chi tiết từ ngày đầu nghiên cứu Em xin bày tỏ lòng biết ơn với tất thầy cơ, anh chị Viện Hóa Sinh biển đồng hành, tạo điều kiện nhiệt tình hỗ trợ cho em suốt q trình hồn thành luận văn Và em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc, chân thành đến chị TS Nguyễn Thùy Linh, anh ThS Trần Văn Hiệu dành thời gian, công sức hướng dẫn, dạy em nhiều kiến thức trình thực nghiệm để đến kết hoàn thành luận cách trọn vẹn Cuối em xin cảm ơn quỹ tài trợ đề tài tiềm năng, quỹ Nafosted: “Tổng hợp khảo sát hoạt tính ức chế tế bào ung thư dẫn xuất schweinfurthin”, mã số: 04/2019/TN giúp em có kinh phí để hồn thiện đề tài Tóm tắt nội dung luận văn Luận văn nghiên cứu phương pháp bán tổng hợp dẫn xuất Schewinfurthin G nhằm tạo dẫn xuất có ứng dụng lớn ngành y học, có hoạt tính sinh học cao Và phương pháp sử dụng phản ứng đa tác nhân Ugi Các máy móc sử dụng phần nghiên cứu dụng cụ phòng lab cột Silicagel, máy gia nhiệt, giúp phản ứng đạt nhiệt độ cần thiết với máy đo phổ IR, NMR, giúp xác định xác công thức sản phẩm bán tổng hợp Sau phân lập đươc hợp chất Schweinfurthin G từ Bạch đàn nam, tiến hành quy trình bán tổng hợp dẫn xuất qua bước: bảo vệ nhóm OH, phản ứng oxi hóa để tạo ancol andehit Tiếp đến phản ứng tạo thành axit từ andehit Cuối phản ứng gắn thêm đuôi ankin vào nhờ phản ứng đa tác nhân Ugi, gỡ bảo vệ Sản phẩm thu đo phổ để xác định công thức cấu tạo đo hoạt tính sinh học với dịng tế bào HL60 Kết thu sản phẩm bán tổng hợp từ hợp chất Schweinfurthin G có khả chống lại ung thư Kết đáp ứng mục tiêu ban đầu tạo tạo hợp chất hoạt tính chống ung thư tốt dễ hấp thu nhờ gắn nhóm thể ưa nước HỌC VIÊN Ký ghi rõ họ tên Bùi Thị Minh Ánh MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục tiêu đề tài Nội dung đề tài Cách tiếp cận phương pháp nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan lớp chất Stilbenes 1.1.1 Những nghiên cứu nước 1.1.2 Các nghiên cứu nước 1.2 Những nghiên cứu việc phân lập hợp chất Schweinfuthin từ tự nhiên hoạt tính sinh học 1.2.1 Những nghiên cứu nước phương pháp phân lập Schweinfuthin ứng dụng sinh học chúng 1.2.2 Nghiên cứu phân lập dãy chất Schweinfurthin nước ứng dụng sinh học chúng 12 1.3 Nghiên cứu tổng hợp bán tổng hợp dãy chất Schweinfurthin nước giới 13 1.3.1 Nghiên cứu giới 13 1.3.2 Những nghiên cứu nước Việt Nam 24 1.4 Ý nghĩa thực tiễn đề tài nghiên cứu 24 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 27 2.2: Vật liệu nghiên cứu 27 2.3 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1 Phương pháp hóa học 27 2.3.2 Phương pháp thử hoạt tính sinh học 28 2.4 Thực nghiệm 29 2.4.1: Phân lập schweinfurthin G từ Bạch đàn Nam 29 2.4.2: Tổng hợp dẫn xuất Schweinfurthin 31 2.4.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào hợp chất có cơng thức (1a) 39 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1 Phân lập chất MT-15 từ Bạch đàn nam 40 3.2: Kết tổng hợp dẫn xuất schweinfurthin G 40 3.2.1 Tổng hợp chất ((5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2-(3-metylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(tertbutyldimetylsilan) có cơng thức (52) 41 3.2.2 Tổng hợp chất (E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-en-1-ol có cơng thức (53) 42 3.2.3 Tổng hợp chất (E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enal có cơng thức (54) 43 3.2.4 Tổng hợp chất axit (E)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enoic có cơng thức (55) 44 3.2.5 Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tertbutyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7- yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-N-(2-(cyclohexylamino)-2oxoetyl)-2-metylbut-2-enamit có công thức 56 45 3.2.6 Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)-2-metylbut-2-enamit có cơng thức 1a 46 3.3 Kết thử hoạt tính sinh học chất hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4atrimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)2-metylbut-2-enamit (1a) 48 KẾT LUẬN 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 55 [16] Karine Ferré-Filmon, Lionel Delaude, Albert Demonceau, Alfred F Noels, «"Review Catalytic methods for the synthesis of stilbenes with an emphasis on their phytoalexins,» Coordination Chemistry Reviews, pp 2323-2336, 2004 [17] Brent J Yoder, Shugeng Cao , Andrew Norris, James S Miller , Fidy Ratovoson, Jeremi Razafitsalama , Rabodo Andriantsiferana , Vincent E Rasamison , and David G I Kingston, «Antiproliferative Prenylated Stilbenes and Flavonoids from Macaranga alnifolia from the Madagascar Rainforest,» J Nat Prod, p 342–346, 2007 [18] Reilly, Karlyne, Schweinfurthinsand uses there of Patent: US2012/0095089 A1 [19] David F Wiemer, Jeffrey D Neighbors,, Schweinfurthin analogues, Patent: US 8637685B2 [20] Ngoumfo RM, Ngounou GE, Tchamadeu CV, Qadir MI, Mbazoa CD, Bequm A, Ngnimzeko FN, Lontsi D, Choudhary MI, «“Inhibitory effect of macabarterin, a polyoxygenated ellagitannin from Macaranga barter, on human neutrophil respiratory burst activity”,» pp 1907-1910, 2008 [21] Yoder BJ, Cao S, Nirris A, Miller JS, Ratovoson F, Razafitsalama J, Andriantsiferana R, Rasamison VE, Kingston DC, «"Antiproliferative prenylated stilbenes and flavonoids from Macaranga alnifolia from the Madagascar rainforest", J Nat Prod,» pp 342-346, 2007 [22] Vĩnh Định, Nguyễn Minh Đức, Nguyễn Viết Tựu, Tạp chí Dược học, vol 328, p 18, 2003 [23] «Vinh Dinh , Hua-Ping Zhang, Nguyen Minh Dục, Nguyen Viet Tuu, GuoWei Qin,» Journal of Asian Natural products Research, Vols %1 de %28, No 1-2, pp 155-158, 2006 52 [24] Tran Nguyen Vu Le, Bich Ngan Truong, Thi Phuong Le, Marc Litaudon, Dang Thach Tran, Van Minh Chau, Huong Doan Thị Mai and Van Cuong Pham,, «Cytotoxic phenolic compounds isolated from the fruits of Macaranga denticulata,,» Natural Product Reaserch, online [25] Joseph J Topczewski, David F Wiemer, « First total synthesis of (+)vedelianin, a potent antiproliferative agent», Tetrahedron Letters 52, pp 1628-1630, 2011 [26] Jeffrey D Neighbors John A Beutler, and David F Wiemer, «Synthesis of Nonracemic 3-Deoxyschweinfurthin B,» J Org Chem, vol 70, pp 925-31, 2005 [27] Craig H Kuder, Jeffrey D Neighbors, Raymond J Hohl, David F Wiemer,, «Synthesis and biological activity of a fluorescent schweinfurthin analogue,,» Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 17, pp 4718-4723, 2009 [28] Lowa, Thesis, «Schweinfurthins as novel anticancer agents,» Craig Heath Kuder, 2009 [29] Joseph J Topczewski, Jeffrey D Neighbors, and David F Wiemer, «Total Synthesis of (P) Schweinfurthins B and E,,» J Org Chem, vol 74, p 6965– 6972, 2009 [30] Edward M Treadwell, Jeffrey Neighbors, David F Wiemer, «A cascade cyclization approach to schweinfurthin B,» Organic Letters, vol 4, pp 3639-3642, 2002 [31] J D N a D F W Edward M Treadwell, «A Cascade Cyclization Approach to Schweinfurthin B,» Organic Letters, pp 3639-3642, 2004 [32] Joseph J Topczewski, John G Kodet, and David F Wiemer,, «Exploration of Cascade Cyclizations Terminated by Tandem Aromatic Substitution: 53 Total Synthesis of (β)-Schweinfurthin A,» American Chemical Society, pp 909-919, 2011 [33] Jeffrey D Neighbors, Maya S Salnikova,a John A Beutlerc and David F Wiemer, «Synthesis and structure-activity studies of schweinfurthin B analogs: Evidence for the importance of a D-ring hydrogen bond donor in expression of differential cytotoxicit,» Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 14, pp 1771-1784, 2006 [34] Laurent E K, Laurence G, JulieO.,, «Phenol Ugi-Smiles systems: Strategies for the multicomponent N-Arylation of primary amines with isocyanides, aldehydes, and Phenols,» Angew Chem Int Ed., vol 44, pp 7961-7964, 2005 [35] Skehan P et al., J Natl Cancer Inst, « "New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening"», Journal of National Cancer Institute, vol 82, pp 1107-1112, 1990 [36] Wuts PG, Greene TW, «"Greene's protective groups in organic synthesis"», John Wiley & Son, pp 1-16, 2006 54 PHỤ LỤC PHỔ H-NMR CỦA HỢP CHẤT SCHWEINFURTHIN G (15) OH O HO OH H OH PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT SCHWEINFURTHIN G (15) OH O HO OH H OH 55 PHỔ DEPT CỦA HỢP CHẤT SCHWEINFURTHIN G (15) OH O HO OH H OH PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (52) 56 PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (52) PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (53) 57 PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (53) PHỔ DEPT CỦA HỢP CHẤT (53) 58 PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (54) PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (54) 59 PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (55) PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (55) 60 PHỔ DEPT CỦA HỢP CHẤT (55) PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (56) 61 PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (56) PHỔ DEPT CỦA HỢP CHẤT (56) 62 PHỔ 1H-NMR CỦA HỢP CHẤT (1a) PHỔ 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT 1a OH O HO OH H 1a R= OH O N R H N R' O ' R= 63 PHỔ DEPT CỦA HỢP CHẤT 1a OH O HO OH H 1a R= PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (1a) OH O HO OH H 1a R= OH O N R H N R' O ' R= PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (1a) 64 OH ' R= O N R H N O R' OH O HO OH H 1a R= OH O N R H N O ' R= PHỔ HMBC GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (1a) PHỔ HMBC GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (1a) 65 R' 66 ... 1.23: Sơ đồ tổng hợp hợp chất stilbene phát quang Năm 2006, nghiên cứu tổng hợp nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hóa học hoạt tính dẫn xuất schweinfurthin B, vài dẫn xuất tổng hợp Các dẫn xuất thử... 1.15: Nghiên cứu Joseph cộng việc vedelianin tổng hợp từ hợp chất vaniline Trong trình tổng hợp dẫn xuất cis-diol vòng A hợp chất schweinfurthin, hợp chất 3-deoxyschweinfurthin B tổng hợp từ... phụ điều trị Với nghiên cứu trước việc phân lập hợp chất Schweinfurthin từ Bạch đàn nam, chọn đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp số dẫn xuất Schweinfurthin để làm đề tài nghiên cứu phạm vi chương