Bán tổng hợp một số dẫn xuất của acid ursolic

Đại Học Quốc Gia Tp Hồ Chí Minh TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA CAO THÁI THANH TUẤN BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC Chuyên ngành : CƠNG NGHỆ HĨA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 07/2012 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM ĐỘC LẬP – TỰ DO – HẠNH PHÚC Tp HCM, ngày tháng năm …… NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: CAO THÁI THANH TUẤN Phái: Nữ Ngày, tháng, năm sinh: 01/11/1984 Nơi sinh: Bình Định Chuyên ngành: Cơng Nghệ Hóa Học MSHV: 10050142 I- TÊN ĐỀ TÀI: BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp dẫn xuất ursolic acid chủ yếu phản ứng ester hóa xác định cấu trúc sản phẩm phổ 1H-NMR, HR-MS III- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Ngày … tháng … năm 20… IV- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: Ngày … tháng … năm 20… V- CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS TỐNG THANH DANH CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CN BỘ MÔN QL CHUYÊN NGÀNH Nội dung đề cương luận văn thạc sĩ Hội đồng chuyên ngành thông qua Ngày… tháng ….năm ….… TRƯỞNG KHOA QL CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH Cán hướng dẫn khoa học: TS TỐNG THANH DANH Cán chấm nhận xét 1: TS LÊ THỊ HỒNG NHAN Cán chấm nhận xét 2: TS HUỲNH KIM DUY Luận văn thạc sĩ bảo vệ HỘI ĐỒNG CHẤM BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA, ĐHQG Tp HCM ngày 01 tháng 09 năm 2012 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc đến Thầy TS Tống Thanh Danh, Thầy tận tình giảng dạy, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến tất Thầy Cô anh chị mơn Hóa Hữu Cơ, tạo điều kiện thuận lợi gúp đỡ tơi hồn thành tốt luận văn Xin cảm ơn bạn anh chị lớp Cao Học Cơng Nghệ Hóa Học khóa 2010 ủng hộ dộng viên tơi suốt q trình thực luận văn Cảm ơn bạn, anh chị làm chung phịng thí nghiệm giúp đỡ lẫn trình làm luận văn Xin gởi lời biết ơn đến cha, mẹ tồn thể gia đình Đã sinh thành, nuôi dưỡng tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt luận văn ii ABSTRACT Structural modification was performed at the C-3 and C-28 positions of ursolic acid (UA) Eleven UA derivatives were synthesized by esterification easily at room temperature Their chemical structures were determined by Thin Layer Chromatography (TLC), Column Chromatography, High Resolution – Mass Spectrometry (HR-MS) and Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy ( 1H-NMR) 87  iii       MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ………………………………………………………… …………………i ABSTRACT ………………………………………………………………… ……… ii MỤC LỤC …………………………………………………………………….… iii DANH MỤC HÌNH ………………………………………………………….……iv DANH MỤC BẢNG BIỂU …………………………………………………….……….v DANH MỤC SƠ ĐỒ …………………………………………………….……………….vi LỜI MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………vii TỔNG QUAN 2  1.1 Đại cương ursolic acid 1.1.1 Sơ lược ursolic acid 2  1.1.2 Khái niệm ursolic acid 2  1.1.3 Nguồn gốc ursolic acid [2], [6], [13], [14] 3  1.1.4 Nguồn gốc ursolic acid Việt Nam [6], [14], [15], [17], [18] 3  1.1.5 Đặc tính dược lý ursolic acid 4  1.2 Hoạt tính dược lý dẫn xuất ursolic acid 1.2.1 Hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất ursolic acid 8  1.2.2 Hoạt tính bảo vệ gan dẫn xuất 14  1.2.3 Một số hoạt tính khác dẫn xuất 16  THỰC NGHIỆM 20  2.1 Mục tiêu nghiên cứu 20 2.2 Sơ đồ phản ứng 20 2.3 Hóa chất thiết bị 23     iii 88        2.4 Phương pháp sử dụng trình thí nghiệm 23 2.5 Nội dung thí nghiệm 34 2.5.1 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất benzoyl chloride 34  2.5.2 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 4- methoxylbenzoyl chloride 34  2.5.3 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 2-chlorobenzoyl chloride 35  2.5.4 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 3-chlorobenzoyl chloride 36  2.5.5 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 4-chlorobenzoyl chloride 37  2.5.6 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide 37  2.5.7 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, benzoyl chloride 38  2.5.8 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 4-methoxylbenzoyl chloride 39  2.5.9 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 2-chlorobenzoyl chloride 40  2.5.10 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 3-chlorobenzoyl chloride 42  2.5.11 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 4-chlorobenzoyl chloride 43  KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 46      89  iii       3.1 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất benzoyl chloride 46 3.2 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 4methoxylbenzoyl chloride .49 3.3 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 4chlorobenzoyl chloride 51 3.4 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide 54 3.5 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, benzoyl chloride 56 3.6 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 4-methoxylbenzoyl chloride 59 3.7 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 4-chlorobenzoyl chloride 61 3.8 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 2chlorobenzoyl chloride 64 3.9 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3 ursolic acid với tác chất 3chlorobenzoyl chloride 67 3.10 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 2-chlorobenzoyl chloride .69 3.11 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 3-chlorobenzoyl chloride .72 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 76  4.1 Kết luận 76 4.2 Kiến nghị 78     iii 90        TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LÝ LỊCH TRÍCH NGANG                                       iv 91        DANH MỤC CÁC HÌNH   Hình 1.1 Cấu trúc ursolic acid oleanolic Hình 1.2 Khả ức chế kích thích tự hủy tế bào ung thư ursolic acid .5 Hình 1.3 Một số dẫn xuất ursolic acid 12 Hình 1.4 Một số dẫn xuất ursolic acid 13 Hình 1.5 Dẫn xuất ursolic acid bảo vệ chống ung thư gan 14 Hình 1.6 Dẫn xuất ursolic acid có hoạt tính bảo vệ gan 15 Hình 1.7 Dẫn xuất ursolic acid có hoạt tính giảm lượng glucose máu16 Hình 1.8 Các dẫn xuất ursolic acid có hoạt tính kháng HIV 17 Hình 3.1 Kết tạo sản phẩm (2) thể mỏng 47 Hình 3.3 Kết tạo sản phẩm (6) thể mỏng .52 Hình 3.4 Kết tạo sản phẩm (7) thể mỏng 54 Hình 3.5 Kết tạo sản phẩm (8) thể mỏng 57 Hình 3.6 Kết tạo sản phẩm (9) thể mỏng 59 Hình 3.7 Kết tạo sản phẩm (12) thể mỏng 62 Hình 3.8 Kết tạo sản phẩm (4) thể mỏng 65 Hình 3.9 Kết tạo sản phẩm (5) thể mỏng 67 Hình 3.10 Kết tạo sản phẩm (10) thể mỏng 70 Hình 3.11Kết tạo sản phẩm (11) thể mỏng 72     72        3.11 Tổng hợp dẫn xuất ester hóa chức rượu C-3, chức acid C-28 ursolic acid với tác chất Benzyl bromide, 3-chlorobenzoyl chloride   Et3N, 25-300C (7) (11) Benzyl 3-(3-chlorobenzoyl)-urs-12-en-28-oate Sau 36h phản ứng chuyển hóa hồn tồn từ (7) sang (11) nhiệt độ 25-30oC, xúc tác triethylamin Tạo sản phẩm (thể vệt đậm sắc ký TCL) sản phẩm phụ (vệt mờ) Sử dụng hệ dung môi ethyl acete: hexane với tỷ lệ 1:9 Hiển thị màu dung dịch H2SO4 5% ethanol Sau tách chiết làm tinh khiết sản phẩm sắc ký cột nhiều lần với hệ dung môi thích hợp ethyl acete:hexane Kết thu 18mg, hiệu suất 60% Hình 3.11Kết tạo sản phẩm (11) thể mỏng (1:9) (ethyl acete:hexan) Tiến hành phân tích phổ HR-MS 1H-NMR Với kết phân tích thể phụ lục 11 Tương tự mục 3.1, so sánh kết xác định khối lượng phân tử cấu trúc phân tử sản phẩm (11) Ở phổ 1H-NMR xác định vị trí     73        nhóm CH3 H vị trí 3, 12, 18 gần giống với tài liệu công bố vị trí đặc trưng ursolic acid Ngồi cịn xác định 4.988 ppm 5.108 ppm 2H thuộc nhóm –COOCH2, khoảng 7.32-8.14 ppm 9H thuộc gốc phenyl Do lượng sản phẩm đem đo đồng thời khơng hồn tồn tinh khiết nên phổ HR-MS xuất nhiều mũi xác định khối lượng phân tử sản phẩm [M+H ]+ 685.4020 g/mol sai số so với tính tốn 0.3 ppm Vì xác định cấu trúc sản phẩm (11) dựa vào kết 1HNMR HR-MS Bảng 3.21 Một số đặc tính sản phẩm (11) Benzyl 3-(4-chlorobenzoyl)-urs-12en-28-oate Sản phẩm (11) Đặc tính Cơng thức phân tử C44H57ClO4 Tính tốn [M+H]+ = 685.4018g/mol Khối lượng phân tử Đo [M+H]+ = 685.4020g/mol Tinh thể trắng Hình dạng Tan tốt dung mơi hữu acetone,CH2Cl2, CDCl3, ethyl acete, Khả hịa tan Khơng tan nước Rf thể mỏng 0.85 TCL (Silicagel, Hex:EtOAc ≈9:1(v/v)) Bảng 3.22 Dữ liệu phổ H-NMR sản phẩm (11) Benzyl 3-(4-chlorobenzoyl)-urs-12en-28-oate Vị trí Proton H δ(ppm), 1H-NMR (500MHz, CDCl3) 25-CH3 0.664 (3H, s, CH3)     0.88-0.91 (6H,m, 2CH3) 24,30-CH3 0.922 (3H, s, CH3) 26-CH3 0.934 (3H, d, J=3.4Hz, CH3) 29-CH3 0.990 (3H, s, CH3) 27-CH3 74        2.265 (1H, d, J=11Hz, H -18) 23-CH 4.742 (1H, dd, J=5.5Hz, 11.5Hz, H -3) 3-CH 5.246 (1H, t, J= 3.5, H-12) 12-CH=C 4.993 (1H, d, J=12.5, H -COOCH2) - COOCH2-(a) 5.185 (1H, d, J=12.5, H -COOCH2) - COOCH2-(b) 7.32-8.14 (9H, m, H-Ph) 2Ph Từ kết sắc ký TCL, liệu phổ HR-MS 1H-NMR trên, so sánh kết với tài liệu công bố xác định công thức cấu tạo sản phẩm (11) phù hợp     75        PHẦN 4: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ     76        KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Luận văn thực kết sau ¾ Đã tổng hợp 11 hợp chất dẫn xuất ursolic acid ¾ Các hợp chất xác định phổ 1H-NMR HR-MS, cho thấy có hợp chất hồn tồn phù hợp, hợp chất lẫn tạp chất hợp chất chưa xác định xác cơng thức cấu tạo Bảng 4.1 Các sản phẩm dẫn xuất Ursolic Acid tổng hợp     (2) (3)   (4)        (5)  77            (7) (6)   (9) (8)     (11) (10)   (12)     78        4.2 Kiến nghị ¾ Từ dẫn xuất tổng hợp cần khảo sát hoạt tính sinh học dòng tế bào ung thư so sánh với kết cơng bố ¾ Cần tiếp tục tổng hợp thêm dẫn xuất mới, từ dẫn xuất tiếp tục nghiên cứu dược tính đặc biệt khả ức chế loại tế bào ung thư     79        TÀI LIỆU THAM KHẢO     80        TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] G Papanov, P Bozov and P, Malakov Triterpenoids from lavandulasplcag papanov Phytochemsiry p1424-1426, 1992 [2] Jie Liu Oleanolic acid and ursolic acid Journal of Ethnopharmacology p92–94 2005 [3] K Takada, T Nakaneb, K Masuda, H Ishii Ursolic acid and oleanolic acid, members of pentacyclic triterpenoid acids, suppress TNF - induced Eselectin expression by cultured umbilical vein endothelial cells Phytomedicine p1114–1119 2010 [4] [5] Chao-Mei Ma, Shao-Qing Cai, Jing-Rong Cui a, Rui-QingWang, Peng-Fei Tu, Masao Hattori, Mohsen Daneshtalab The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives European Journal of Medicinal Chemistry p582–589 2005 Alexandre T Cardoso Taketa, Tatjana Schmittmann-Schlagera, Dominique Guillaumeb, Grace Gosmannc, Eloir Paulo Schenkel Triterpenoid glycosides and a triterpene from Ilex brevicuspis Phytochemistry p901-904 2000 [6] Thiard Franck, Tất Tố Trinh, Nguyễn Thụy Vy, Nguyễn Hoài Nghĩa, Nguyễn Diệu Liên Hoa, Nguyễn Kim Phi Phụng, Nguyễn Ngọc Hạnh, Hồ Huỳnh Thùy Dương Khảo sát hoạt tính ức chế tăng trưởng thuốc Việt Nam dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM Viện Cơng Nghệ Hóa Học Tp HCM [7] Simone C.B.Gnoatto, Alexandra Dassonville-Klimpt, Sophie Da Nascimento, Philippe Gale´ra, Karim Boumediene, Grace Gosmann, Pascal Sonnet, Safa Moslemi Evaluation of ursolic acid isolated from Ilex paraguariensis and derivatives on aromatase inhibition European Journal of Medicinal Chemistry p771–782 2008 [8] Zhi-hong Wang, Cheng-chin Hsu, Chien-ning Huang, Mei-chin Yin Antiglycative effects of oleanolic acid and ursolic acid in kidney of diabetic mice European Journal of Pharmacology p255–260.2010     81        [9] Catherine Mullié a, Alexia Jonet , Alexandra Dassonville-Klimpt, Grace Gosmann, Pascal Sonnet Inhibitory effect of ursolic acid derivatives on hydrogen peroxideand glutathione-mediated degradation of hemin: A possible additional mechanism of action for antimalarial activity Experimental Parasitology p202–207 2010 [10] Gayathri Chadalapaka, Indira Jutooru, Alan McAlees,Tom Stefanacb and Stephen Safea Structure-dependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2-substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters p2633–2639 2008 [11] Heather J Finlay,Tadashi Honda, Gordon W Gribble, David Danielpour, Nicole E Benoit, Nanjoo Suh, Charlotte Williams, Michael B Sporn Novel a-ring cleaved analogs of oleanolic and ursolic acids which affect growth regulation in nrp.152 prostate cells Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters pp1769-1772 1997 [12] Huang-Yao Tu, A-Mei Huang , Bai-Luh Wei, Kim-Hong Gan, TzyhChyuan Hour, Shyh-Chyun Yang, Yeong-Shiau Pu, Chun-Nan Lin Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species Bioorganic & Medicinal Chemistry p7265–7274 2009 [13] Jie Liu Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid Journal of Ethnopharmacology p 57-68 1995 [14] Phan Van Kiem, Chau Van Minh, Hoang Thanh Huong, Nguyen Hoai Nam, Jung Joon Lee1, and Young Ho Kim Pentacyclic Triterpenoids from Mallotus apelta Arch Pharm Res p1109-111 2004 [15] Phạm Đình Hùng Nghiên cứu tách chiết, xác định cấu trúc hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ thuốc họ cúc, cà phê, ô rô, bứa số họ khác mọc phổ biến miền nam Việt Nam Khoa Hóa- Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh     82        [16] Salimuzzaman Siddiqui, Bina Shaheen Siddiqui, Akhtar Naeed and Sabira Begum Pentacyclic triterpenoids from the leaves of plumeria obtusa Phytochemistry p4279-4283 1992 [17] Phạm Nguyễn Kim Tuyến, Nguyễn Kim Phi Phụng, Phạm Đình Hùng “Góp phần tìm hiểu thành phần hóa học Hoa kim cương Hedyotis Nigricans L., Họ cà phê (Rubiaceae)” Khoa Hóa- Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh [18] Phạm Nguyễn Kim Tuyến, Nguyễn Kim Phi Phụng, Phạm Đình Hùng Tìm hiểu thành phần hóa học số thuộc chi Hedyotis mọc Việt Nam điều chế số dẫn xuất thioflavon từ flavon cô lập Khoa HóaTrường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh [19] W.S Aronow, Epidemiology, pathophysiology, prognosis and treatment of systolic and diastolic heart failure, Cardiol 2006 [20] T Tsuruta, K Oh-hashi, K Kiuchi, Y Hirata, Degradation of caspaseactivated DNase by the ubiquitineproteasome system, Biochim 2008 [21] J Liu, Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid, J Ethnopharmacol 1995 [22] Seoung Woo Shin, Sung Youl Kim, Jeen-Woo Park, Autophagy inhibition enhances ursolic acid-induced apoptosis in PC3 cells, School of Life Sciences and Biotechnology, College of Natural Sciences, Kyungpook National University, Taegu 702-701, Republic of Korea [23] Muto, Y., Ninomiya, M., and Fujiki, H Present status research on cancer chemoprevention in Japan Japanese J of Clinical Oncology 20 1990 [24] Kyoung-Ah Kim,Ji-Suk Lee,Hi-Joon Park,Jin-Woo Kim,Chang-Ju Kim,InSop Shim,Nam-Jae Kim,Seung-Moo Han,Sabina Lim, Inhibition of cytochrome P450 activities by oleanolic acid and ursolic acid in human liver microsomes, Research Group of Pain and Neuroscience, East-West Medical Research Institute, Kyung Hee University, Hoegidong, Dongdaemoongu, Seoul, 130-701, South Korea [25] C Tang, Y.H Lu, J.H Xie, F Wang, J.N Zou, J.S Yang, Y.Y Xing, T Xi, Downregulation of survivin and activation of caspase-3 through the     83        PI3K/Akt pathway in ursolic acid-induced HepG2 cell apoptosis, Anticancer Drugs 20 2009 [26] Julie, I.P., Dawn, C., Rezvan, R., Nancy, Y., Susan, D.B., John, S.W., Christine, M.H Drug-induced liver injury following positive drug rechallenge Regul Toxicol Pharmacol 2009 [27] L.O Somova, A Nadar, P Rammanan, F.O Shode, Cardiovascular, antihyperlipidemic and antioxidant effects of oleanolic and ursolicacids in experimental hypertension, Department of Chemistry, University of DurbanWestville, Durban, South Afric [28] Reico, M.C, Giner, R., Terencio, M., Sanz, M., and Rios, J Antiinflammatory activity of Helichrysum stoechas Planta Medica 1991 [29] D'Amelio, F.S Botanicals - A Phytocosmetic Desk Reference CRC Press, Boca Raton, FI 1999 [30] C.M Ma, N Nakamura, M Hattori, H Kakuda, J.C Qiao, H.L Yu, Inhibitory effects on HIV-1 protease of constituents from the wood of Xanthoceras sorbifolia 2000 [31] B Saraswat, P.K Visen, D.P Agarwal, Ursolic acid isolated from Eucaliptus tereticornis protects against ethanol toxicity in isolated rat hepatocytes, Phytother 2000 [32] F Traore-Keita, M Gasquet, C Di Giorgio, E Ollivier, F Delmas, A Keita, O Doumbo, G Balansard, P Timon-David, Antimalarial activity of four plants used in traditional medicine in Mali, Phytother 2000 [33] D Chattopadhyay, G Arunachalam, A.B Mandal, T.K Sur, S.C Mandal, S.K Bhattacharya, Antimicrobial and antiinflammatory activity of folklore Mallotus peltatus: leaf extract, J Ethnopharmacol 2002 [34] J Li, W.J Guo, Q.Y Yang, Effects of ursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCT15, World J Gastroenterol 2002 [35] H.Y.Tu, A.M.Huang, B.L.Wei, K.H.Gan, T.C.Hour, S.C Yang, Y.S Pu, C.N Lin, Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species, Bioorg Med Chem 2009     84        [36] Li Chen, Wen Qiu, Jia Tang, Zhi Feng Wang, Shu Ying He, Synthesis and bioactivity of novel nitric oxide-releasing ursolic acid derivatives, Department of Phytochemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China [37] Yan Zhong , ZhaoHui Dai , Yi Xu, YanBo Teng , Bin Wub, Synthesis, stability and pharmacological evaluation of a novel codrug consisting of lamivudine and ursolic acid, School of Pharmacy, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, PR China [38] Imran Kazmi, Mahfoozur Rahman, Muhammad Afzal, Gaurav Gupta, Shakir Saleem , Obaid Afzal, Md.Adil Shaharyar, Ujjwal Nautiyal, Sayeed Ahmed, Firoz Anwar, Anti-diabetic potential of ursolic acid stearoyl glucoside: A new triterpenic gycosidic ester from Lantana camara Fitoterapia 2011 [39] Ying Wei, Chao-Mei Ma, Masao Hattori, Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activit European Journal of Medicinal Chemistry.2009 [40] Kai-Kai Bai, Fen-Ling Chen, Zhou Yu, Yun-Quan Zheng, Yong-Ning Li, Yang-Hao Guo Synthesis of [3b-acetoxy-urs-12-en-28-oyl]-1- monoglyceride and investigation on its anti tumor effects against BGC-823 Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011 [41] Kai-Kai Bai, Zhou Yu, Fen-Ling Chen, Feng Li, Wei-Yun Li, Yang-Hao Guo Synthesis and evaluation of ursolic acid derivatives as potent cytotoxic agents Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012 [42] Yanqiu Meng *, Yanling Song *, Zhaokai Yan and Yan Xia Synthesis and in vitro Cytotoxicity of Novel Ursolic Acid Derivatives Molecules 2010 [43] Trần Thanh Phương (2010) “Tổng hợp dẫn xuất acid ursolic” Luận văn thạc sĩ chun ngành cơng nghệ hóa học, ĐHBK, TP.HCM     85        PHỤ LỤC     86        LÝ LỊCH TRÍCH NGANG oOo -Họ tên: Cao Thái Thanh Tuấn Giới tính: Nữ Ngày, tháng, năm sinh: 01/11/1984 Nơi sinh: Bình Định Điện thoại liên lạc: 0128 337 6868 Địa liên lạc: 17 Nguyễn Cơng Trứ, TP Quy Nhơn, Tỉnh Bình Định Q TRÌNH ĐÀO TẠO 2002 - 7/2007 học đại học chuyên ngành Cơng Nghệ Hữu Cơ Hóa Dầu, Khoa Cơng Nghệ Hóa Học, Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội 8/2010 - 7/2012 học cao học chun ngành Cơng Nghệ Hóa Học Trường Đại Học Bách Khoa Thành Phố Hồ Chí Minh Q TRÌNH CƠNG TÁC 10/2007 – 8/2010: Cơng tác Cơng ty Hóa chất TP HCM     ... phẩm dẫn xuất Ursolic Acid tổng hợp 76                vi 94        DANH MỤC SƠ ĐỒ     Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất ursolic acid 20 Sơ đồ 2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất ursolic acid. .. tổng hợp số hợp chất hữu chủ yếu dựa phản ứng ester hóa ¾ Tiến hành tổng hợp dẫn xuất ursolic acid ¾ Xác định cấu trúc phân tử dẫn xuất tổng hợp 2.2 Sơ đồ phản ứng Quá trình tổng hợp dẫn xuất. .. Cơng Nghệ Hóa Học MSHV: 10050142 I- TÊN ĐỀ TÀI: BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp dẫn xuất ursolic acid chủ yếu phản ứng ester hóa xác định cấu trúc