Tổng hợp các dẫn xuất của acid betuling

Đại Học Quốc Gia Tp Hồ Chí Minh TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA NGUYỄN NHƯ TÂM TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID BETULINIC Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ HĨA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 07/2011 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BACH KHOA Cán hướng dẫn khoa học: TS TỐNG THANH DANH Cán chấm nhận xét 1: ……………………………………… (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị, chữ ký) Cán chấm nhận xét 2: ……………………………………… (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị, chữ ký) Luận văn thạc sĩ bảo vệ HỘI ĐỒNG CHẤM BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA, ngày 03 tháng 08 năm 2011 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM ĐỘC LẬP – TỰ DO – HẠNH PHÚC Tp HCM, ngày tháng năm …… NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: Nguyễn Như Tâm Phái: Nữ Ngày, tháng, năm sinh: 06/08/1984 Nơi sinh: Cần Thơ Chun ngành: Cơng Nghệ Hóa Học MSHV: 09050116 I- TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID BETULINIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp dẫn xuất acid betulinic chủ yếu phản ứng ester hóa, oxy hóa xác định cấu trúc sản phẩm phổ 1H-NMR, MS Xác định hoạt tính kháng ung thư dịng tế bào HeLa, NCI-H460, MCF-7 III- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Ngày 05 tháng 07 năm 2010 IV- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: Ngày 05 tháng 06 năm 2011 V- CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS TỐNG THANH DANH CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CN BỘ MÔN QL CHUYÊN NGÀNH Nội dung đề cương luận văn thạc sĩ Hội đồng chuyên ngành thông qua Ngày… tháng ….năm ….… TRƯỞNG KHOA QL NGÀNH LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc đến Thầy TS Tống Thanh Danh, Thầy tận tình giảng dạy, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến tất Thầy Cô anh chị mơn Hóa Hữu Cơ, tạo điều kiện thuận lợi gúp đỡ tơi hồn thành tốt luận văn Xin cảm ơn bạn anh chị lớp Cao Học Cơng Nghệ Hóa Học khóa 2009 ủng hộ động viên tơi suốt q trình thực luận văn Cảm ơn bạn, anh chị làm chung phịng thí nghiệm giúp đỡ lẫn trình làm luận văn Xin gởi lời biết ơn đến cha, mẹ tồn thể gia đình Đã sinh thành, nuôi dưỡng tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt luận văn i TĨM TẮT Acid betulinic pentacyclic triterpenoid có nguồn gốc thiên nhiên thể nhiều hoạt tính sinh học bao gồm ức chế virus gây suy giảm hệ miễn dịch người (HIV), kháng khuẩn, chống sốt rét, kháng viêm, trừ giun sán hoạt tính chống oxy hóa Các dẫn xuất tổng hợp cách biến đổi vị trí C-3-OH C-28COOH Những hợp chất cho thấy dễ dàng tổng hợp Cấu trúc chúng xác định phổ 1H-NMR, MS Hoạt tính sinh học dẫn xuất thử nghiệm ba dòng tế bào ung thư (HeLa, NCI-H460, MCF-7) ABSTRACT Betulinic acid is a naturally occurring pentacyclic triterpenoid and has been shown to exhibit a variety of biological activities including inhibition of human immunodeficiency virus (HIV), antibacterial, antimalarial, antiinflammatory, anthelmintic and antioxidant properties Some novel Betulinic acid derivatives were designed and synthesized with substitution at positions of C-3-OH and C-28-COOH These compounds showed ability ester reaction to product was easily Their structures were confirmed using 1H-NMR Their structure was determined by 1H-NMR spectrum, MS Biological activity of derivatives are determined for the three cancer cell lines (HeLa, NCI-H460, MCF-7) ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT ii A BSTRACT ii MỤC LỤC iii DANH SÁCH BẢNG .vi i DANH SÁCH CÁC HÌNH .x DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ xi DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT xiii MỞ ĐẦU xiv TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Acid Betulinic 1.1.1 Khái niệm Acid Betulinic 1.1.2 Nguồn gốc Acid betulinic 1.1.3 Tính chất vật lý acid betulinic 1.1.4 Đặc tính dược lý acid betulinic 1.1.4.1 Hoạt tính chống ung thư 1.1.4.2 Hoạt tính kháng HIV 1.1.4.3 Các hoạt tính khác acid betulinic 1.2 Một số dẫn xuất acid betulinic hoạt tính dược lý dẫn xuất acid betulinic 1.2.1 Dẫn xuất Cyano acid betulinic 1.2.2 Dẫn xuất acid dihydrobetulinic 1.2.3 Dẫn xuất 3-O-(3’, 3’-dimethylsuccinyl)-betulinic acid 1.2.4 Dẫn xuất Carbamate acid betulinic 10 1.2.5 Dẫn xuất ester 23-Hydroxy betulinic acid 14 1.2.6 Dẫn xuất amid acid betulinic 17 iii 2.THỰC NGHIỆM 19 2.1 Mục tiêu nghiên cứu 20 2.2 Mơ tả qui trình tổng hợp 20 2.2.1 Phản ứng tạo sản phẩm ester hóa C-28 Acid Betulinic với dẫn xuất alkyl halide 21 2.2.2 Phản ứng tạo sản phẩm ester hóa C-3 Acid Betulinic với dẫn xuất acid chloride 22 2.2.3 Phản ứng tạo 3β-isobutoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)en-28-oate 22 2.2.4 Phản ứng tạo 3β-acetoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)en-28-oate 23 2.2.5 Phản ứng tạo 3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid 23 2.2.6 Phản ứng tạo sản phẩm ester hóa C-28 dẫn xuất Acid Betulinic (3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid) với dẫn xuất alkyl halide 24 2.2.7 Phản ứng tạo sản phẩm 28-(1H-Imidazole-1-yl)lup-20(29)en-3,28-dione 25 2.3 Hóa chất thiết bị sử dụng trình thí nghiệm 25 2.3.1 Các tác chất q trình thí nghiệm 25 2.3.2 Dụng cụ thí nghiệm 26 2.4 Phương pháp sử dụng q trình thí nghiệm 26 2.4.1 Sắc ký lớp mỏng 27 2.4.2 Sắc ký cột 28 2.4.3 Phương pháp xác định cấu trúc hợp chất 28 2.4.3.1 Khối phổ (MS) 28 2.4.3.2 Phổ hồng (IR) 28 2.4.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 2.4.4 Phản ứng Jones Oxidation 29 2.5 Nội dung thí nghiệm 30 2.5.1 Tổng hợp sản phẩm ester hóa chức acid C-28 Acid iv Betulinic với alkyl halide 30 2.5.1.1 Tổng hợp Metyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (1) 30 2.5.1.2 Butyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (2) 31 2.5.1.3 Hexyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (3) 31 2.5.1.4 Octyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (4) 32 2.5.1.5 Benzyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (5) 33 2.5.1.6 Allyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (6) 33 2.5.2 Tổng hợp sản phẩm ester hóa chức rượu C-3 Acid Betulinic với dẫn xuất acid chloride 34 2.5.2.1 3β-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oic acid (7) 34 2.5.2.2 3β-isobutoxy- lup-20(29)-en-28-oic acid (8) 35 2.5.3 Tổng hợp 3β-isobutoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)-en-28oate 35 2.5.4 Tổng hợp 3β-acetoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)-en-28oate 37 2.5.5 Phản ứng tạo 3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid 38 2.5.6 Phản ứng tạo sản phẩm ester hóa C-28 dẫn xuất Acid Betulinic (3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid) với dẫn xuất alkyl halide 38 2.5.6.1 Butyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 39 2.5.6.2 Hexyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 39 2.5.6.3 Octyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 40 2.5.6.4 Benzyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 41 2.5.6.5 Allyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 41 2.5.7 Phản ứng tạo sản phẩm 28-(1H-Imidazole-1-yl)lup-20(29)-en3,28-dione (17) 42 KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 44 3.1 Tổng hợp sản phẩm ester hóa chức acid C-28 Acid Betulinic với alkyl halide 45 3.1.1 Phản ứng tổng hợp Metyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (1) 45 v 3.1.2 Phản ứng tổng hợp Butyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (2) 46 3.1.3 Phản ứng tổng hợp Hexyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (3) 48 3.1.4 Phản ứng tổng hợp Octyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (4) 50 3.1.5 Phản ứng tổng hợp Benzyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (5) 52 3.1.6 Phản ứng tổng hợp Allyl 3β-hydroxylyp-20(29)-en-28-oate (6) 54 3.2 Phản ứng tổng hợp sản phẩm ester hóa chức rượu C-3 Acid Betulinic với dẫn xuất acid chloride 56 3.2.1 Phản ứng tổng hợp 3β-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oic acid (7) 56 3.2.2 Phản ứng tổng hợp 3β-isobutoxy- lup-20(29)-en-28-oic acid (8) 58 3.3 Phản ứng tổng hợp 3β-isobutoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)en-28-oate 61 3.4 Phản ứng tổng hợp 3β-acetoxy-28-(1H-Imidazole-1-yl)-lup-20(29)en-28-oate 63 3.5 Phản ứng tổng hợp 3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid 65 3.6 Phản ứng tạo sản phẩm ester hóa C-28 dẫn xuất Acid Betulinic (3-Oxolup-20(29)-en-28-oic acid) với dẫn xuất alkyl halide 67 3.6.1 Phản ứng tổng hợp Butyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 67 3.6.2 Phản ứng tổng hợp Hexyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 69 3.6.3 Phản ứng tổng hợp Octyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 71 3.6.4 Phản ứng tổng hợp Benzyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 73 3.6.5 Phản ứng tổng hợp Allyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate 75 3.7 Phản ứng tổng hợp 28-(1H-Imidazole-1-yl)lup-20(29)-en-3,28-dione 77 3.8 Hoạt tính sinh học 79 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO 85 PHỤ LỤC 93 LÝ LỊCH TRÍCH NGANG vi DANH SÁCH BẢNG Bảng 3.1 Một số đặc tính sản phẩm (1) 45 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (1) Metyl 3β-hydroxylyp-12-en-28-oate 46 Bảng 3.3 Một số đặc tính sản phẩm (2) 47 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (2) Butyl 3β-hydroxylyp-12-en-28-oate 47 Bảng 3.5 Một số đặc tính sản phẩm (3) 49 Bảng 3.6 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (3) 49 Bảng 3.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (3) Hexyl 3β-hydroxylyp-20(29)en-28-oate 49 Bảng 3.8 Một số đặc tính sản phẩm (4) 51 Bảng 3.9 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (4) 51 Bảng 3.10 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (4) Octyl 3β-hydroxylyp-20(29)en-28-oate 51 Bảng 3.11 Một số đặc tính sản phẩm (5) 53 Bảng 3.12 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (5) 53 Bảng 3.13 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (5) Benzyl 3β-hydroxylyp-20(29)en-28-oate 53 Bảng 3.14 Một số đặc tính sản phẩm (6) 55 Bảng 3.15 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (6) 55 Bảng 3.16 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (6) Allyl 3β-hydroxylyp-20(29)en-28-oate 55 Bảng 3.17 Một số đặc tính sản phẩm (7) 57 Bảng 3.18 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (7) 57 Bảng 3.19 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (7) 3β-acetoxy-lup-20(29)en-28-oic acid 58 Bảng 3.20 Một số đặc tính sản phẩm (8) 59 Bảng 3.21 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) sản phẩm (8) 59 vii Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm 3.8 Hoạt tính sinh học Do hợp chất tổng hợp tan dung mơi DMSO nên việc thử hoạt tính sinh học gặp khó khăn Do kết thử hợp chất (13) Hexyl 3- Oxolup-20(29)-en-28-oate Hoạt tính kháng ung thư hợp chất (13) Hexyl 3Oxolup-20(29)-en-28-oate thử in vitro dòng tế bào HeLa (ung thư cổ tử cung), NCI-H460 (Ung thư phổi), MCF-7 (Ung thư vú) Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào sau 48 cảm ứng nồng độ 100 µg/ml hợp chất Bảng 3.46 Hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất acid betulinic Tỉ lệ % gây độc tế bào STT Mẫu Camptothecine 0.01 µg/ml HeLa NCIH460 MCF-7 62,37 76,78 47,65 3,33 1,42 -0,49 Dẫn xuất (13) Hexyl 3-Oxolup-20(29)-en-28-oate xác định khơng có hoạt tính kháng ung thư so với tiền chất acid betulinic Phần 3- Kết Quả-Bàn Luận - 79 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm PHẦN 4: KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ - 80 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ Kết luận Luận văn thực kết sau: - Đã tổng hợp 17 hợp chất dẫn xuất Acid Betulinic, có 14 hợp chất dẫn xuất dẫn xuất biết - Các hợp chất xác định phổ khối lượng (MS) phổ 1H-NMR, cho thấy hợp chất hoàn toàn phù hợp Bảng 4.1 Các sản phẩm dẫn xuất Acid Betulinic tổng hợp 30 30 29a,b 29a,b 19 19 25 25 O 26 O 26 28 28 OCH2(CH2)2CH3 OCH3 27 HO HO 24 24 23 23 (1)     Phần 4- Kết Luận-Kiến Nghị - 81 - (2)     Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm 30 29 a,b 25 19 O 26 28 OCH2C6H5 27 HO 24 23 (5)         30 29a,b 19 25 O 26 28 N 27 5' (H3C)2HCCOO 23 Phần 4- Kết Luận-Kiến Nghị 2' N 3' 4' (9)   - 82 -   Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm     30 30 29 a,b 25 29 a,b 19 25 O 26 19 O 26 28 28 OCH2(CH2)4CH3 OCH2(CH2)6CH3 27 27 O O 24 23 24 (13) 23 (14) 30 30 29 a,b 25 29 a,b 19 O 26 25 28 19 O 26 28 a,b OCH2CH=CH2 OCH2C6H5 27 27 O O 24 23 24 (15) Phần 4- Kết Luận-Kiến Nghị 23 - 83 - (16) Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm   Kiến nghị - Từ dẫn xuất tổng hợp cần khảo sát thêm hoạt tính sinh học dòng tế bào ung thư so sánh với kết công bố - Cần tiếp tục tổng hợp thêm dẫn xuất mới, từ dẫn xuất tiếp tục nghiên cứu dược tính đặc biệt khả ức chế loại tế bào ung thư - Ngồi cịn áp dụng kết đạt hợp chất họ triterpenoid khác acid Ursolic, acid Oleanolic, Betulin, Phần 4- Kết Luận-Kiến Nghị - 84 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm TÀI LIỆU THAM KHẢO - 85 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Rita C Santos, Jorge A R Salvador, Silvia Marín, Marta Cascante Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity Bioorganic & Medicinal Chemistry, p6241–6250 2009 [2] Harish Kommera, Goran N Kalud-erovic´, Sebastian Dittrich, Jutta Kalbitz, Birgit Dräger, Thomas Mueller e, Reinhard Paschke Carbamate derivatives of betulinic acid and betulin with selective cytotoxic activity.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, p3409–3412 2010 [3] Li Huang, Phong Ho, Kuo-Hsiung Leeb and Chin-Ho Chen Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives Bioorganic &Medicinal Chemistry, p2279–2289 2006 [4] Huang-Yao Tu, A-Mei Huang, Bai-Luh Wei, Kim-Hong Gan, Tzyh-Chyuan Hour, Shyh-Chyun Yang, Yeong-Shiau Pu, Chun-Nan Lin Ursolic acid derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in NTUB1 cells associated with reactive oxygen species Bioorganic & Medicinal Chemistry, p7265–7274 2009 [5] Fujioka, T.; Kashiwada, Y.; Kilkuskie, R.E.; Consentino, L.M.; Ballas, L.M.; Jiang, J.B.; Janzen, W.P.; Chen, I.S.; Lee, K.H J.Nat Prod , 1994, 57, 243 [6] Cichewicz, R H.; Kouzi, S A Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection Med Res Rev 2004, 24, 90-114 [7] Karen Liby, Tadashi Honda, Charlotte R.Williams, Renee Risingsong, Darlene B.Royce, Nanjoo Suh, Albena T.Dinkova-Kostova, Katherine K.Stephenson, Paul Talalay, Chitra Sundararajan, Gordon W.Gribble, and Michael B.Sporn Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities Molecular Cancer Therapeutics, p2113–2119 2007 Tài Liệu Tham Khảo - 86 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm [8] Yi Bi, Jinyi Xu, Xiaoming Wu, Wencai Ye, Shengtao Yuan and Luyong Zhang Synthesis and cytotoxic activity of 17-carboxylic acid modified 23-hydroxy betulinic acid ester derivatives Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, p 1475–1478 2007 [9] Marcin Drag, Pawel Surowiak, Malgorzata Drag-Zalesinska, Manfred Dietel, Hermann Lage and Józef Oleksyszyn Comparision of the Cytotoxic Effects of Birch Bark Extract, Betulin and Betulinic Acid Towards Human Gastric Carcinoma and Pancreatic Carcinoma Drug-sensitive and Drug-Resistant Cell Line 2009 [10] Christopher Aiken and Chin Ho Chen Betulinic acid derivatives as HIV-1 Antivirals Department of Microbiology and Immunology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA and department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA 2005 [11] Parnali Chatterjee, Samir A Kouzi, John M Pezzuto, and Mark T Hamann Biotransformation of the Antimelanoma Agent Betulinic Acid by Bacillus megaterium ATCC 13368 Department of Pharmaceutics and Medical Chemistry, School of Pharmacy, University of the Pacific, Stockton, California 95211 2000 [12] Wick, W.; Grimmel, C.; Wagenknecht, B.; Dichgans, J.; Weller, M Betulinic acid-induced apoptosis in glioma cells: A sequential requirement for new protein synthesis, formation of reactive oxygen species, and caspase processing J Pharmacol Exp Ther 1999, 289, 1306-1312 [13] Finlay, H., Honda, T., Gribble, G.W., Benoit, N.E., Suh, N., and Sporn, M.B (1997) Novel A-Ring cleaved analogs of oleanolic and ursolic acids which affect growth regulation in NRP 152 prostate cells Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7, 1769 [14] Fulda, S.; Friesen, C.; Los, M.; Scaffidi, C.; Mier, W.; Benedict, M.; Nunez, G.; Krammer, P H.; Peter, M E.; Debatin, K M Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53-independent apoptosis via activation of caspases in Tài Liệu Tham Khảo - 87 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm neuroectodermal tumors Cancer Res 1997, 57, 4956-4964 [15] Takechi, M., Uno, C., and Tanaka, Y (1996) Structure-activity relationships of synthetic saponins Phytochemistry 41 (1), 121-123 [16] Selzer, E.; Pimentel, E.; Wacheck, V.; Schlegel, W.; Pehamberger, H.; Jansen, B.; Kodym, R Effects of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells J Invest Dermatol 2000, 114, 935-940 [17] Nguyễn Kim Phi Phụng Phổ NMR-sử dụng phân tích hữu Nhà xuất Đại học Quốc Gia TP.Hồ Chí Minh 2005 [18] Thurnher, D.; Turhani, D.; Pelzmann, M.; Wannemacher, B.; Knerer, B.; Formanek, M.; Wacheck, V.; Selzer, E Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells Head Neck 2003, 25, 732-740 [19] Ying Wei, Chao-Mei Ma and Masao Hattori Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases Bioorganic & Medicinal Chemistry, p3003-3010 2009 [20] Nguyễn Kim Phi Phụng Các phương pháp cô lập hợp chất hữu Nhà xuất Đại học Quốc Gia TP.Hồ Chí Minh 2007 [21].Perumal Yogeeswari and Dharmarajan Sriram Betulinic Acid and Its Derivatives: A Review on their Biological Properties Pharmacy Department, Birla Institute of Technology & Science, Pilani-333031, INDIA, p657-666.2005 [22] Zuco, V.; Supino, R.; Righetti, S C.; Cleris, L.; Marchesi, E.; GambacortiPasserini, C.; Formelli, F Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells Cancer Lett 2002, 175, 17-25 [23] Ehrhardt, H.; Fulda, S.; Fuhrer, M.; Debatin, K M.; Jeremias, I Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells Leukemia 2004, 18, 1406-1412 [24] Harish Kommera, GoranN.KaluCerovic, JuttaKalbitz, BirgitDräger, ReinhardPaschke Small structural changes of pentacyclic lupine type triterpenoid Tài Liệu Tham Khảo - 88 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm derivatives lead to significant differences in their anticancer properties European Journal of Medicinal Chemistry, p3346-3353 2010 [25] Michael E Jung and Brian A Duclos Synthetic approach to analogues of betulinic acid Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, Los Angeles, CA 90095-1569, USA, p9321-9334 2006 [26] Malgorzata Drag-Zalesinska, Julita Kulbacka, Jolanta Saczko, Teresa Wysocka, Maciej Zabel, Pawel Surowiak, Marcin Drag Esters of betulin and betulinic acid with amino acids have improved water solubility and are selectively cytotoxic toward cancer cells Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, p48144817 2009 [27] Robert H Cichewicz, Samir A Kouzi Chemistry, Biological Activity, and Chemotherapeutic Potential of Betulinic Acid for the Prevention andTreatment of Cancer and HIV Infection Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, Santa Cruz, California 95064 Thomas J Long School of Pharmacy and Health Sciences, University of the Pacific, Stockton, California 95211, p90114 2004 [28] Yunha Yun, Shinha Han, Eunjung Park, Dongsool Yim, Sookyeon Lee, Chong-Kil Lee, Kyunghae Cho, and Kyungjae Kim Immunodulatory Activity of Betulinic Acid by Producing Pro- Inflammatory Cytokines and Activation of Macrophages Department of Pharmacy, Sahmyook University, Korea, Department of Biology, Seoul Women’s University, Korea and College of Pharmacy, Chungbuk National University, Korea, p1087-1095.2003 [29] Dietmar Thurnher MD, Dritan Turhani MD, Martina Pelzmann MD, Bettina Wannemacher, Birgit Knerer MD, Michael Formanek MD, Volker Wacheck MD, Edgar Selzer MD Betulinic acid: A new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells Journal of the sciences and speciaties of the head and neck, p732–740 2003 [30] Fujoka, T.; Kashiwada, Y.; Kilkushi, R.E.; Consentino, L.M.; Ballas, L.M.; Tài Liệu Tham Khảo - 89 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm Jiang, J.B.; Janzen, W.P.; Chen, I.S.; Lee, K.H J.Nat Prod , 1994, 57, 243 [31] Mayaux, J.F.; Bousseau, A.; Pauwels, R.; Huet, T.; Henin, Y.; Dereu, N.; Evers, M.; Soler, F.; Poujado, C.; De Clercq, E.; Le Pecq, J.B Proc Natl Acad Sci., 1994, 91, 3564 [32] Xu, H.X.; Zeng, F.Q.; Wan, M.; Sim, K.Y J Nat Prod., 1996, 59, 643 [33] Pengsuparp, T.; Cai, L.; Fong, H.H.S.; Kinghorn, A.D.; Pezzuto, J.M.; Wani, M.; Wall, M.E J Nat Prod., 1994, 57, 415 [34] Kashiwada, Y.; Hashimota, F.; Cosentina, L.M.; Chen, C.H.; Garren, P.E.; Lee, K.H J Med Chem., 1996, 39, 1016 [35] Phan Van Kiem, Chau Van Minh, Hoang Thanh Huong, Nguyen Hoai Nam, Jung Joon Lee, and Young Ho Kim Pentacyclic Triterpenoids from Mallotus apelta Arch Pharm Res Vol 27, p1109-1113 2004 [36] Christopher Aiken and Chin Ho Chen Betulinic acid derivatives as HIV-1 Antivirals Department of Microbiology and Immunology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA and department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA 2005 [37] Trần Thị Việt Hoa, Phan Thanh Sơn Nam Hóa Hữu Cơ Nhà xuất Đại Học Quốc Gia, TP.Hồ Chí Minh 2007 [38] Stéphane Fontanay, Marion Grare, Joséphine Mayer, Chantal Finance and Raphaël Emmanuel Duva Ursolic, oleanolic and betulinic acids: Antibacterial spectra and selectivity indexes Journal of Ethnopharmacology, p272-276 2008 [39] Gallaher, W.R.; Ball, J.M.; Garry, R.T.; Grittin, M.C.; Montelaro, R.C AIDS Res Hum Retroviruses, 1989, 67, 5939 [40] Fulda, S.; Debatin, K.-M Sensitization for anticancer drug-induced apoptosis by betulinic Acid Neoplasia 2005, 7, 162-170 [41] Sawada, N.; Kataoka, K.; Kondo, K.; Arimochi, H.; Fujino, H.; Takahashi, Y.; Miyoshi, T.; Kuwahara, T.; Monden, Y.; Ohnishi, Y Betulinic acid augments the Tài Liệu Tham Khảo - 90 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm inhibitory effects of vincristine on growth and lung metastasis of B16F10 melanoma cells in mice Br J Cancer 2004, 90, 1672-1678 [42] Fulda, S.; Jeremias, I.; Debatin, K.-M Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells Oncogene 2004, 23, 7611-7620 [43] Shin, Y G.; Cho, K H.; Chung, S M.; Graham, J.; Das Gupta, T K.; Pezzuto, J M Determination of betulinic acid in mouse blood, tumor and tissue homogenates by liquid chromatography-electrospray mass spectrometry J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1999, 732, 331-336 [44] Udeani, G O.; Zhao, G M.; Geun Shin, Y.; Cooke, B P.; Graham, J.; Beecher, C W.; Kinghorn, A D.; Pezzuto, J M Pharmacokinetics and tissue distribution of betulinic acid in CD-1 mice Biopharm Drug Dispos 1999, 20, 379-383 [45] Smith, P F.; Ogundele, A.; Forrest, A.; Wilton, J.; Salzwedel, K.; Doto, J.; Allaway, G P.; Martin, D E Phase I and II study of the safety, virologic effect, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3',3'- dimethylsuccinyl) betulinic acid (bevirimat) against human immunodeficiency virus infection Antimicrob Agents Chemother 2007, 51, 3574-3581 [46] Martin, D E.; Blum, R.; Doto, J.; Galbraith, H.; Ballow, C Multiple-dose pharmacokinetics and safety of bevirimat, a novel inhibitor of HIV maturation, in healthy volunteers Clin Pharmacokinet 2007, 46, 589-598 [47] Yasukawa, K.; Takido, M.; Matsumoto, T.; Takeuchi, M.; Nakagawa, S Sterol and triterpene derivatives from plants inhibit the effects of a tumor promoter, and sitosterol and betulinic acid inhibit tumor formation in mouse skin two-stage carcinogenesis Oncology 1991, 48, 72-76 [48] Liby, K.; Honda, T.; Williams, C R.; Risingsong, R.; Royce, D B.; Suh, N.; Dinkova-Kostova, A T.; Stephenson, K K.; Talalay, P.; Sundararajan, C.; Gribble, G W.; Sporn, M B Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse Tài Liệu Tham Khảo - 91 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities Mol Cancer Ther 2007, 6, 2113-2119 [49] Rajendran, P.; Jaggi, M.; Singh, M K.; Mukherjee, R.; Burman, A C Pharmacological evaluation of C-3 modified Betulinic acid derivatives with potent anticancer activity Invest New Drugs 2008, 26, 25-34 [50] Bi, Y.; Xu, J.; Wu, X.; Ye, W.; Yuan, S.; Zhang, L Synthesis and cytotoxic activity of 17-carboxylic acid modified 23-hydroxy betulinic acid ester derivatives Bioorg Med Chem Lett 2007, 17, 1475-1478 [51] Oxana B Kazakova,1 Gul'nara Yamansarov, Genrikh A Tolstikov V Giniyatullina, Emil Yu Betulin and ursolic acid synthetic derivatives as inhibitors of Papilloma virus Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010 [52] Thiard Franck, Tất Tố Trinh, Nguyễn Thụy Vy, Nguyễn Hoài Nghĩa, Nguyễn Diệu Liên Hoa, Nguyễn Kim Phi Phụng, Nguyễn Ngọc Hạnh, Hồ Huỳnh Thùy Dương Khảo sát hoạt tính ức chế tăng trưởng thuốc Việt Nam dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM Viện Cơng Nghệ Hóa Học Tp HCM [53] Marko Tarvainen&, Jukka-Pekka Suomela, Heikki Kallio,Baoru Yang Triterpene Acids in Plantago major: Identification, Quantification and Comparison of Different Extraction Methods Department of Biochemistry and Food Chemistry, University of Turku, 2009 [54] Sudhakar Chintharlapalli, Sabitha Papineni, Shengxi Liu, Indira Jutooru, Gayathri Chadalapaka, Sung-dae Cho, Rajesh S Murthy, Youngjae You, Stephen Safe, 2-cyano-lup-1-en-3-oxo-20-oic acid, a cyano derivative of betulinic acid, activates peroxisome proliferator-activated receptor γ in colon and pancreatic cancer cells, Carcinogenesis Advance Access published August 27, 2007 Tài Liệu Tham Khảo - 92 - Luận Văn Thạc Sĩ Nguyễn Như Tâm PHỤ LỤC Phụ Lục - 93 - ... DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng quát trình thực phản ứng tổng hợp 21 Sơ đồ 2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất acid betulinic chức acid 21 Sơ đồ 2.3 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất acid betulinic... 1.1.4.3 Các hoạt tính khác acid betulinic 1.2 Một số dẫn xuất acid betulinic hoạt tính dược lý dẫn xuất acid betulinic 1.2.1 Dẫn xuất Cyano acid betulinic 1.2.2 Dẫn xuất acid. .. viện 1.2.6 Dẫn xuất amid acid betulinic Hình 1.7: Các dẫn xuất amid acid betulinic Mayaux et al [31] tổng hợp dẫn xuất amid acid betulinic (4a-c) quy trình bước, acid betulinic, hiệu suất tổng thể