TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẶNG THẾ SƠN TỎNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC Chun ngành: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ •• TP HỒ CHÍ MINH, tháng 07 năm 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HÔ CHÍ MINH Cán hướng dẫn khoa học: TS TƠNG THANH DANH Cán chấm nhận xét 1: PGS.TS PHẠM THÀNH QUÂN (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị, chữ ký) Cán chấm nhận xét 2: PGS.TS PHAN THANH SƠN NAM (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị, chữ ký) Luận văn thạc sĩ bảo vệ HỘI ĐỒNG CHẤM BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA, ngày 19 tháng 10 năm 2019 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM ĐỘC LẬP – TỰ DO - HẠNH PHÚC Tp HCM, ngày tháng năm NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: ĐẶNG THẾ SƠN Phái: Nam Ngày, tháng, năm sinh: 02/05/1983 Nơi sinh: Cần Thơ Chun ngành: Cơng Nghệ Hóa Học MSHV: 10050130 I- TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp dẫn xuất acid ursolic chủ yếu phản ứng ester hóa, oxy hóa xác định cấu trúc sản phẩm phổ 'H-NMR, MS Xác định hoạt tính kháng ung thư dòng tế bào HeLa, NCI-H460, MCF-7 III- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Ngày tháng năm 20 IV- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: Ngày tháng năm 20 V- CÁN Bộ HƯỚNG DẪN : TS TỐNG THANH DANH CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CN BỘMÔN QL CHUYỀN NGÀNH Nội dung đề cương luận văn thạc sĩ Hội đồng chuyên ngành thông qua Ngày tháng năm TRƯỞNG KHOA QL Ill LỜI CẢM ƠN Xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sẳc đến Thầy TS Tống Thanh Danh, Thầy tận tình giảng dạy, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận vãn Xin gởi lời cảm ơn chăn thành đển tất Thầy Cô anh chị mơn Hóa Hữu Cơ, tạo điều kiện thuận lợi giúp đờ tơi hồn thành tốt luận vãn Xin cảm ơn Ban Tong Giám, bạn anh chị đong nghiệp phòng Nghiên Cứu & Phát Triển Công ty Cp Dược Hậu Giang tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa học thực luận vãn Xin gởi lời biết ơn đến cha, mẹ tồn thể gia đinh tơi Đã sinh thành, nuôi dưỡng tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt luận vãn iv TĨM TẮT Nhằm tăng cường hoạt tính bảo vệ gan kháng ung thư, mười dẫn xuất acid ursolic thiết kế tổng hợp cách biến đổi vị trí C-3 C-28 acid ursolic, cấu trúc chúng xác định phổ MS 1H- NMR Hoạt tính gây độc tế bào in vitro đánh giá dòng tế bào ung thư (HeLa, NCI-H460 MCF-7) ABSTRACT In an effort to improve potential hepatoprotective and anti-tumor activities, eleven novel ursolic acid derivatives were designed and synthesized with substitution at positions of C-3, and C-28 of ursolic acid Then structures were confirmed using MS and 'H-NMR Then in vitro cytotoxicity against various cancer cell lines (HeLa, NCI-H460 and MCF-7) was evaluated by the standard MTT assay V MỤC LỤC NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC sĩ ii LỜI CẢM ƠN iii TÓM TẮT iv ABSTRACT iv MỤC LỤC V DANH SÁCH BẢNG viii DANH SÁCH HÌNH X DANH SÁCH Sơ ĐỒ xi DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT xii MỞ ĐẦU xiii TÔNG QUAN 1.1 Sơ lược Acid Ursolic 1.1.1 Giới thiệu 1.1.2 Nguồn gốc thực vật 1.1.3 Hóa học 1.1.4 Một số cơng trình nghiên cứu Acid ursolic Việt Nam 1.1.5 Tác dụng dược lý acid ursolic 1.2 Tống quan dẫn xuất acid ursolic 1.2.1 Hoạt tính kháng ung thư số dẫn xuất acid ursolic 1.2.2 Hoạt tính kháng Hrv số dẫn xuất acid ursolic 12 1.3 Phản ứng Jones Oxidation 13 1.4 Phản ứng Baeyer-Villiger Oxidation 14 1.5 Một số phương pháp xác định cấu trúc hop chất 15 1.5.1 Phương pháp phổ khối lượng 15 1.5.2 Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 15 THỰC NGHIỆM 2.1 Mục tiêu nghiên cứu 17 17 vi 2.2 Mô tả qui trình tổng hợp 17 2.3 Hóa chất thiết bị 19 2.4 Phương pháp nghiên cứu 20 2.5 Nội dung thí nghiệm 21 2.5.1 Tổng hợp dẫn xuất N-[3-oxo-urs-12-en-28-oyl]-ester 21 2.5.1.1 Tổng họp 3-Oxo-urs-12-en-28-oic acid (2) 21 2.5.1.2 Tổng hợp Hexyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (3) 22 2.5.1.3 Tổng hợp Butyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (4) 23 2.5.1.4 T hợp Benzyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (5) 23 2.5.1.5 Tổng hợp Octyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (6) 24 2.5.1.6 Tổng hợp Allyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (7) 25 2.5.1.7 Tổng hợp 3-Oxo(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (8) 25 Tổng hợp dẫn xuất ester 3,4 lactone-urs-12-en-28-oic acid 26 2.5.2 2.5.2.1 Tổng hợp 3,4 lactone-urs-12-en-28-oic acid (9) 27 2.5.2.2 Tổng hợp 3,4 lactone(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (10) 27 2.5.2.3 T hợp Benzyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (11) 28 2.5.2.4 Tổng hợp Allyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (12) 29 2.5.2.5 Tổng hợp Octyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (13) 29 2.5.3 Tổng họp 3-acetoxy-(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (15) KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 3.1 Tổng họp dẫn xuất N-[3-oxo-urs-12-en-28-oyl]-ester 3.1.1 Tổng họp 3-Oxo-urs-12-en-28-oic acid (2) 3.1.2 họp Hexyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (3) 30 32 32 32 37T 33 vii 3.1.5 Tổng hợp Octyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (6) 39 3.1.6 Tổng hợp Allyl 3-Oxo-urs-12-en-28-oate (7) 41 3.1.7 Tổng hợp 3-Oxo(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (8) 43 Tổng hợp dẫn xuất ester 3,4 lactone-urs-12-en-28-oic acid 45 3.2 3.2.1 Tổng hợp 3,4 lactone(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (10) 45 3.2.2 Tổng hợp Benzyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (11) 46 3.2.3 Tổng hợp Allyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (12) 48 3.2.4 Tổng hợp Octyl 3,4 lactone-urs-12-en-28-oate (13) 50 3.3 hợp 3-acetoxy-(lH-Imidazole-l-yl)-urs-12-en-28-dione (15) 3.4 T 52 Thử hoạt tính sinh học 54 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LÝ LỊCH TRÍCH NGANG 59 Vlll DANH SÁCH BẢNG Bảng 1.1 Một số dược liệu có chứa acid ursolic hoạt tính sinh học Bảng 3.1 Một số đặc tính sản phẩm (2) 32 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 33 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 33 Bảng 3.4 Một số đặc tính sản phẩm (3) 34 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 34 Bảng 3.6 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 35 Bảng 3.7 Một số đặc tính sản phẩm (4) 36 Bảng 3.8 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 36 Bảng 3.9 Một số đặc tính sản phẩm (5) 37 Bảng 3.10 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 38 Bảng 3.11 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 38 Bảng 3.12 Một số đặc tính sản phẩm (6) 39 Bảng 3.13 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 40 Bảng 3.14 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 40 Bảng 3.15 Một số đặc tính sản phẩm (7) 41 Bảng 3.16 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 42 Bảng 3.17 Dữ liệu phổ 'H-NMR 42 Bảng 3.18 Một số đặc tính sản phẩm (8) 43 Bảng 3.19 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 44 Bảng 3.20 Dữ liệu phổ ^-NMR 44 Bảng 3.21 Một số đặc tính sản phẩm (10) 45 Bảng 3.22 Dữ liệu phổ 'H-NMR 46 Bảng 3.23 Một số đặc tính sản phẩm (11) 47 Bảng 3.24 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) 47 Bảng 3.25 Dữ liệu phổ 'H-NMR 48 ix Bảng 3.26 Một số đặc tính sản phẩm (12) 49 Bảng 3.27 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 49 Bảng 3.28 Một số đặc tính sản phẩm (13) 51 Bảng 3.29 Dữ liệu phổ ^-NMR 51 Bảng 3.30 Một số đặc tính sản phẩm (15) 52 Bảng 3.31 Dữ liệu phổ ‘H-NMR 53 Bảng 3.32 Hoạt tính kháng ung thu dẫn xuất acid ursolic 54 Bảng 4.1 Các dẫn xuất acid ursolic đuợc tổng hợp 56 ... đồ 2.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất acid ursolic 18 Sơ đồ 2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất acid ursolic 19 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp dẫn xuất N-[3-oxo-urs-12-en-28-oyl]-ester 21 Sơ đồ 2.4 Tổng họp 3-Oxo-urs-12-en-28-oic... 1.1.5 Tác dụng dược lý acid ursolic 1.2 Tống quan dẫn xuất acid ursolic 1.2.1 Hoạt tính kháng ung thư số dẫn xuất acid ursolic 1.2.2 Hoạt tính kháng Hrv số dẫn xuất acid ursolic 12 1.3 Phản ứng... ngành: Công Nghệ Hóa Học MSHV: 10050130 I- TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp dẫn xuất acid ursolic chủ yếu phản ứng ester hóa, oxy hóa xác định