TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA DỊ VÒNG PIRAZOLE VÀ 1,2,4 TRIAZOLE TỪ META CREZOL VÀ PARA CREZOL Nguyễn Tiến Công*, Mai Anh Hùng† 1 Mở đầu Với sự phát triển mạnh mẽ của lĩnh vực tổng hợp hoá dị vòng, nhi[.]
Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP.HCM Số 10 năm 2007 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA DỊ VÒNG PIRAZOLE VÀ 1,2,4TRIAZOLE TỪ META-CREZOL VÀ PARA-CREZOL Nguyễn Tiến Công*, Mai Anh Hùng† Mở đầu Với phát triển mạnh mẽ lĩnh vực tổng hợp hố dị vịng, nhiều hợp chất với đặc tính quí báu khám phá Trong đó, dị vịng pirazole 1,2,4-triazole biết đến đặc trưng tính chất phổ, hoạt tính sinh học ứng dụng thực tế quan trọng [3], [4], [5] Bài trình bày kết tổng hợp số dẫn xuất dị vòng pirazole 1,2,4-triazole từ m-crezol p-crezol Thực nghiệm 2.1 Tổng hợp Các chất tổng hợp theo sơ đồ sau : R OH R Với a b R 3-CH3 4-CH3 OCH2COOH (I.a-b) R OCH2COOC2H5 (II.a-b) R R OCH2CONHN=CH (IV.1-4) X O R O NH OH N HO * † N R 3-CH3 2-OH N H N S (III.a'-b') (III.a-b) X OCH2 Với R X NH X R (V.1-4) OCH2CONHNH2 OCH2CONHNH-C-SK R 4-CH3 NH S N R OCH2 N N SH H (VI.a-b) 4-CH3 3-CH3 4-OCH3 ThS, Khoa Hoá học Trường ĐHSP Tp.HCM Sinh viên Khoa Hoá học Trường ĐHSP Tp.HCM 2.1.1 Tổng hợp axit (I.a-b) Axit (I.a) tổng hợp cách đun hồi lưu hỗn hợp kali m-crezolat (0,15mol m-crezol + 0,15mol KOH + 60ml H2O) kali monocloroaxetat (0,24mol axit monocloroaxetic + 0,12mol K2CO3 + 60ml H2O) theo tỉ lệ 1:1,6 với lượng dư khoảng 5-6g K2CO3 Hỗn hợp sau phản ứng để nguội, sau axit hố dung dịch HCl (1:1) Sản phẩm rắn thô tách kết tinh lại nhiều lần hỗn hợp etanol-nước (1:2) đến có nhiệt độ nóng chảy ổn định Thu axit m-tolyloxiaxetic (I.a) tinh khiết Tương tự, từ p-crezol, thu axit (I.b) Kết tổng hợp axit tolyoxiaxetic (I.a-b) trình bày tóm tắt bảng 2.1.2 Tổng hợp este (II.a-b) Axit (I.a) (0,095mol) este hoá lượng dư etanol (80ml) với có mặt axit sunfuric đậm đặc (5ml) cách đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng 6-8 Rửa hỗn hợp sau phản ứng nước Trung hoà axit sunfuric axit (I.a) chưa phản ứng dung dịch NaHCO3 lỗng đến mơi trường trung tính Chiết lấy este đietyl ete Làm khan Na2SO4 khan Chưng cất áp suất thấp, thu este etyl m-tolyloxiaxetat (II.a) tinh khiết Tương tự, từ axit (I.b) thu este (II.b) Kết tổng hợp este etyl tolyloxiaxetat (II.a-b) trình bày tóm tắt bảng 2.1.3 Tổng hợp hiđrazit (III.a-b) Hiđrazit hoá este (II.a) (0,035mol) lượng dư hiđrazin hiđrat 50% (9ml, khoảng 0,14mol) lượng tối thiểu dung môi etanol đun hồi lưu khoảng Để nguội, lọc lấy sản phẩm rắn tách ra, rửa etanol lạnh, sau kết tinh lại nhiều lần etanol (hoặc benzen) đến có nhiệt độ nóng chảy ổn định, thu m-tolyloxiaxetohiđrazit (III.a) tinh khiết Tương tự, từ este (II.b) thu hiđrazit (III.b) Kết tổng hợp tolyloxiaxetohiđrazit (III.a-b) trình bày bảng 2.1.4 Phương pháp chung tổng hợp hiđrazit N-thế (IV.1-4) Cách : Hỗn hợp 0,005mol hiđrazit (III.a) 0,005mol anđehit dung môi etanol đun hồi lưu Để nguội, sản phẩm tách dạng rắn lọc, rửa kết tinh lại nhiều lần etanol (hoặc benzen) đến có nhiệt độ nóng chảy ổn định Cách : Hỗn hợp phản ứng chuẩn bị bình tam giác dung tích 250ml Đặt vào lị vi sóng, chiếu xạ 1,5-2,0 phút tần số 2450MHz Tinh chế sản phẩm tương tự cách Kết tổng hợp hiđrazit N-thế (IV.1-4) trình bày tóm tắt bảng 2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất dị vòng pirazole (V.1-4) Hỗn hợp 0,003mol hiđrazit N-thế (IV.1) 12ml axit fomic tinh khiết cho vào bình cầu dung tích 50ml đun hồi lưu 34 nhiệt độ 100-120oC Để nguội thời gian, sản phẩm tách dạng rắn lọc, rửa kết tinh lại nhiều lần etanol đến có nhiệt độ nóng chảy ổn định, thu dẫn xuất 3-(2-hiđroxiphenyl)-4-(m-tolyloxi)-1,2-đihiđropirazol-5-on (V.1) tinh khiết Các dẫn xuất (V.2-4) khác điều chế tương tự Kết tổng hợp dẫn xuất dị vòng pirazole (V.1-4) trình bày tóm tắt bảng 2.1.6 Tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,2,4-triazole (VI.a-b) Cho hiđrazit (III.a) (0,01mol) vào cốc dung tích 250ml chứa dung dịch 0,01mol KOH rắn 20ml etanol, khuấy tan Thêm tiếp 0,015mol cacbon đisunfua Khuấy hỗn hợp phản ứng khoảng 30 phút nhiệt độ phòng Muối kali cacbazat (III.a’) tách dạng chất bột màu trắng, lọc rửa đietyl ete Hoà tan muối (III.a’) vào 20ml nước bình cầu dung tích 50ml Thêm tiếp 0,03mol hiđrazin hiđrat 50% Hỗn hợp phản ứng màu vàng lục đun hồi lưu (được dung dịch không màu suốt) Làm lạnh, axit hoá hỗn hợp sau phản ứng axit axetic loãng Chất rắn màu trắng đục tách lọc, rửa kết tinh lại nhiều lần etanol-nước (4 :1) đến có nhiệt độ nóng chảy ổn định, thu 4-amino-5-(m-tolyloximetyl)-2H-1,2,4triazol-3(4H)-thion (VI.a) tinh khiết Dẫn xuất (VI.b) điều chế tương tự Kết tổng hợp dẫn xuất dị vịng 1,2,4-triazole (VI.a-b) trình bày tóm tắt bảng Bảng Một số tính chất vật lí hợp chất tổng hợp Chất Dạng bề ngồi tonc ( oC) (dung mơi kết tinh) I.a Tinh thể hình kim, màu trắng 102 I.b Tinh thể hình kim, màu trắng 136-38 Hiệu suất (%) (EtOH :H2O - :2) 63,3 (H2O) 70,0 II.a Chất lỏng, không màu (∗) 44,5 II.b Chất lỏng, không màu (∗∗ ) 40,0 III.a Tinh thể hình kim, khơng màu 105-06 (EtOH) 80,2 III.b Tinh thể hình kim, khơng màu 134 (EtOH) 88,9 IV.1 Chất rắn dạng tấm, màu trắng 146-47 (EtOH) 65,5 (83,1) IV.3 Chất rắn dạng sợi, màu trắng 123-24 (EtOH) 57,7 (71,8) IV.2 Chất rắn dạng tấm, màu trắng 170-71 (C6H6) 61,3 (79,8) IV.4 Chất rắn dạng sợi, màu trắng 138-39 (EtOH) 65,1 (85,0) V.1 Tinh thể hình kim, màu vàng tươi 217-19 (EtOH) 49,6 V.2 Tinh thể hình kim, màu vàng tươi 214-15 (EtOH) 37,8 V.3 Chất rắn dạng bột, màu vàng tươi 165-66 (EtOH) 31,5 V.4 Chất rắn dạng bột, màu vàng tươi 168-70 (EtOH) 48,4 VI.a Chất rắn dạng bột, màu trắng đục 142-43 (EtOH :H2O – :1) 55,1 VI.b Chất rắn dạng bột, màu trắng đục 193-94 (EtOH :H2O - :1) 46,6 (*) : tos = 140-42oC / 5,7mmHg (**) : tos = 140oC / 9,5mmHg Giá trị hiệu suất ghi dấu ( ) phản ứng sử dụng vi sóng 2.2 Xác định tính chất vật lí tính chất phổ Nhiệt độ nóng chảy nhiệt độ sôi hợp chất xác định phịng thí nghiệm Hố hữu - Khoa Hố học - Trường ĐHSP Tp.HCM Phổ hồng ngoại tất hợp chất tổng hợp ghi phòng máy trung tâm - Khoa Dược - Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR số hợp chất ghi phòng phổ cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hoá học - Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam Kết - thảo luận 3.1 Tổng hợp – Điều kiện tổng hợp axit (I.a-b) xác định tiến hành chọn điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp axit p-tolyloxiaxetic (I.b) sau : i) Tỉ lệ mol axit monocloroaxetic : p-crezol (r) - hiệu suất H tương ứng : H(r) = H(1,0 ; 1,2 ; 1,4 ; 1,5 ; 1,6 ; 1,7) = 55,7 ; 57,5 ; 61,3 ; 62,8 ; 64,9 ; 60,5 (%) ii) Lượng dư K2CO3 (s, gam) / 0,05mol p-crezol ; hiệu suất H tương ứng H(s, gam) = H(0 ; ; ; 4) = 64,9 ; 67,8 ; 68,1 ; 68,0 (%) : iii) Thời gian phản ứng (t, phút) ; hiệu suất H tương ứng : H(t, phút) = H(60 ; 90 ; 120 ; 150) = 53,0 ; 67,8 ; 69,5 ; 70,1 (%) Điều kiện chọn : r = 1,6 ; s = gam ; t = 120 phút – Hiệu suất tổng hợp este (II.a-b) không cao (40,0-44,5%) phản ứng este hố phản ứng thuận nghịch – Khi hiđrazit hoá este (II.a-b) cần dùng lượng tối thiểu dung mơi etanol (vì hiđrazit tạo thành tan tốt etanol) lượng hiđrazin hiđrat 50% chia làm nhiều lần để thêm vào hỗn hợp phản ứng (nhằm hạn chế tạo môi trường kiềm làm este bị thủy phân) – Để tổng hợp hiđrazit N-thế, thực theo phương pháp đun hồi lưu dùng vi sóng Kết xác định tính chất vật lí, chạy sắc ký mỏng so sánh ghi phổ IR cho thấy sản phẩm tổng hợp theo cách giống Việc sử dụng vi sóng phản ứng giúp làm tăng hiệu suất (bảng 1), rút ngắn thời gian phản ứng khoảng 60-80 lần, sản phẩm thu hơn, … – Phản ứng đehiđro hố đóng vịng nội phân tử hiđrazit N-thế axit fomic tạo dẫn xuất dị vịng pirazole xảy cách khó khăn, cần trì nhiệt độ ổn định (100-120oC) [2] 25-70 Mặt khác, tất hiđrazit N-thế tham gia phản ứng khép vịng thành cơng, cố gắng hai hiđrazit N-thế khác, N’-benzyliđen-m-tolyloxiaxetohiđrazit N’−benzyliđen-p-tolyloxiaxetohiđrazit, tiến hành cách tương tự hay với hỗ trợ vi sóng khơng mang lại kết mong muốn – Quá trình tổng hợp (VI.a-b) xảy qua giai đoạn nối tiếp [5] Ban đầu tạo muối cacbazat (III.a’-b’) Các muối dùng vào giai đoạn (ngưng tụ đóng vịng tạo dẫn xuất dị vịng 1,2,4-triazole) mà khơng cần phải tinh chế 3.2 Tính chất phổ – Phổ hồng ngoại (IR) axit (I.a-b), este (II.a-b) hiđrazit (III.a- b) qui kết nhận thấy hoàn toàn phù hợp với cấu trúc phân tử dự kiến, với vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị nhóm nguyên tử NH (33153203cm-1), OH (3200-2500cm-1), C=O (1759-1645cm-1), C-O-C (1258- 1069cm-1), … – Phổ hiđrazit N-thế (IV.1-4) : Trên phổ IR hiđrazit N-thế khơng cịn vân hấp thụ sắc nhọn đặc trưng cho nhóm -NH2 (ở 3315cm-1 3312cm-1 phổ IR III.a-b), đồng thời xuất vân hấp thụ vùng tần số 1660-1480cm-1 nhóm C=N Các tín hiệu cộng hưởng 1H-NMR (δ , ppm) (IV.1-2) qui kết sau : (IV.1) : 2,364 (3H, -CH3) ; 4,665 (2H, -OCH2-) ; 6,765-7,342 (8H, Ar-H) ; 8,461(1H, -CONH-) ; 9,371 (1H, -OH) ; 10,845 (1H, -CH=N-) (IV.2) : 2,324 (3H, -CH3) ; 4,656 (2H, -OCH2-) ; 6,871-7,349 (8H, Ar-H) ; 8,467(1H, -CONH-) ; 9,386 (1H, -OH) ; 10,860 (1H, -CH=N-) Các kết qui kết phổ IR 1H-NMR chứng tỏ ngưng tụ thành công hiđrazit N-thế (IV.1-4) từ hiđrazit (III.a-b) anđehit thơm – Phổ dẫn xuất dị vòng pirazole (V.1-4) : Trên phổ IR (V.1-4) có xuất vân hấp thụ cường độ yếu nhóm C=C–N C=N vùng 1686-1572cm-1 Ngồi ra, nhóm OHphenol OH vòng pirazole với NH-liên kết H tạo nên dải phổ rộng, tù phức tạp, chiếm vùng tần số 3200-2400cm -1 Như vậy, sản phẩm tạo thành chủ yếu tồn dạng (NH) (OH/NH) Bảng Phổ IR dị vòng 3-aryl-4-tolyloxi-1,2-đihiđropirazol-5-on (V.1-4) Chất V.1 V.2 V.3 V.4 N-H 3070 3070 3160 O-H 3200-2400 3220-2400 3220-2400 3220-2400 v (cm-1) C=N ; C=Canken 1686-1572 1680-1572 1686-1576 - C=O 1624 1624 1603 1601 C=Cthơm 1489 1487 1508 1508 C-O-C 1279-1198 1271-1198 1250-1024 1250-1026 Kết qui kết tín hiệu cộng hưởng (V.1) phổ 1H-NMR ứng với dạng tautome khác cho thấy dạng (NH) có phù hợp : HO O 43 H3C O N H NH (V.1)-NH Vì tín hiệu 10,845ppm proton -CH=N- (IV.1) khơng cịn nữa, đồng thời tín hiệu 8,461ppm proton -CONH- (IV.1) chuyển trường yếu hơn, ứng với δ H1 = 8,711ppm (V.1) Tín hiệu 1H-NMR (δ , ppm) proton khác sau : 2,840 (3H, -CH3) ; 6,959-7,411 (8H, Ar-H) ; 8,711 (2H, 2NH) Từ kiện phổ IR 1H-NMR cho thấy, hỗn hợp tautome (V.1), dạng (NH) chiếm ưu Có thể biểu diễn cân tautome hoá sau : HO HO O O H3C HO N NH H3C O N H NH (V.1)-NH (V.1)-OH/NH Theo [2], nhóm nguyên tử C vịng pirazole khơng ảnh hưởng đến cân tautome hố Do đó, dẫn xuất (V.2-4) có dạng tương tự (V.1) Ngoài ra, giá trị nhiệt độ nóng chảy dẫn xuất pirazole cao nhiều so với hiđrazit N–thế tương ứng (∆tonc = 39-72o), phân tử khối giảm đơn vị cấu trúc dị vòng nhỏ gọn hơn, chứng tỏ có tồn liên kết H liên phân tử mạng tinh thể dẫn xuất pirazole Do nhóm đính ngun tử C3 vòng pirazole cồng kềnh (X-C6H4-) nên liên kết H có dạng đime, tetrame, hexame [1] – Phổ dẫn xuất dị vòng 1,2,4–triazole (VI.a-b) : Trên phổ IR (VI.a-b) khơng cịn vân hấp thụ cường độ mạnh đặc trưng cho dao động hố trị nhóm C=O, đồng thời có xuất vân cường độ trung bình ứng với dao động hoá trị liên kết C=N C=Cthơm vùng tần số thấp hơn, 1616-1580cm-1 Điều cho thấy phản ứng ngưng tụ khép vòng xảy Sự có mặt đồng thời vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết N-H (ở 3152 3150cm-1), dao động biến dạng δNH (-CSNH-) (ở 15121474cm-1), với vân cường độ mạnh vùng 1319-1290cm-1 (được qui kết cho nhóm C=S) chứng tỏ có tạo thành sản phẩm dạng (NH) Ngoài ra, vân hấp thụ cường độ yếu vùng tần số 2600-2500cm -1 đặc trưng cho dao động hố trị nhóm -SH nhận thấy phổ IR Nghĩa là, dạng (NH), dạng tautome khác (VI.a-b) (SH) Cả dạng nằm cân hỗn hợp tautome : N R NH OCH2 S N R OCH2 N H (NH) N N H SH (SH) Kết luận – Đã tổng hợp axit (I.a-b), este (II.a-b) hiđrazit (III.a-b) Trong đó, khảo sát điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp axit (I.b) sau : i) Tỉ lệ mol : naxit.monocloroaxetic n p −crezol = 1,6 ii) Lượng dư kali cacbonat : ~ 2g K2CO3 / 0,05mol p-crezol iii) Thời gian đun hồi lưu : ~ – Đã tổng hợp hiđrazit N-thế (IV.1-4) từ hiđrazit (III.a-b) qua phản ứng ngưng tụ với anđehit thơm Đã thử nghiệm thành cơng việc ứng dụng vi sóng vào phản ứng ngưng tụ với số kết vượt trội giảm thời gian phản ứng, tăng hiệu suất, sản phẩm hơn, thao tác đơn giản hơn, … (so với phương pháp đun hồi lưu) – Đã tổng hợp dãy hợp chất dị vòng chứa nitơ từ m-crezol p- crezol, gồm dẫn xuất dị vòng pirazole (V.1-4) dẫn xuất dị vòng 1,2,4-triazole (VI.a-b) – Tất chất tổng hợp khẳng định kiện tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy - nhiệt độ sơi, trạng thái, màu sắc, tính tan - dung mơi kết tinh, …) tính chất phổ (IR 1H-NMR) TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Ibon Alkorta, José Elguero, Concepción Foces-Foces and Lourdes Infantes (2006), Classification of hydrogen-bond motives in crystals of NH-pyrazoles : a mixed empirical and theoretical approach, Arkivoc 2006 (ii), p.15-30 [2] J Belmar and coworkers (2001), Synthesis of 1-n-alkyl-3-methyl- and 1-n- alkyl3-phenyl-5-pyrazolones and formyl derivatives, Bol Soc Chil Qm, Vol.46, No.4, Concepción dic [3] Mazaahir Kidwai, Kumar Ranjan and Preeti Misra (2000), Microwave assisted synthesis of new fungicidal pyrazoles, Indian Journal of Chemistry, Vol.39B, p.458-461 [4] http ://www.chemistrymag.org/cji/2003/05c092pe.htm [5] http ://www.mdpi.org/molecules/papers/61000815.pdf Tóm tắt : Tổng hợp số dẫn xuất dị vòng pirazole 1,2,4-triazole từ meta-crezol para-crezol Một số hợp chất hữu chứa dị vòng 1,2-điazole (pirazole) 1,2,4- triazole tổng hợp từ meta-crezol para-crezol Cấu trúc chúng khẳng định phương pháp phổ (IR 1H-NMR) Abstract : Synthesis of some derivatives of pyrazole and 1,2,4-triazole heterocyclic from meta-crezole and para-crezole Some organic compounds containing heterocyclic 1,2-diazole (pyrazole) and 1,2,4-triazole are synthesized from meta-cresole and paracresole Their structures are defined by spectroscopic methods (IR and 1HNMR) ... Tóm tắt : Tổng hợp số dẫn xuất dị vòng pirazole 1,2,4-triazole từ meta-crezol para-crezol Một số hợp chất hữu chứa dị vòng 1,2-điazole (pirazole) 1,2,4- triazole tổng hợp từ meta-crezol para-crezol... chế tương tự Kết tổng hợp dẫn xuất dị vịng 1,2,4-triazole (VI.a-b) trình bày tóm tắt bảng Bảng Một số tính chất vật lí hợp chất tổng hợp Chất Dạng bề ngồi tonc ( oC) (dung mơi kết tinh) I.a Tinh... thơm – Phổ dẫn xuất dị vòng pirazole (V.1-4) : Trên phổ IR (V.1-4) có xuất vân hấp thụ cường độ yếu nhóm C=C–N C=N vùng 1686-1572cm-1 Ngồi ra, nhóm OHphenol OH vòng pirazole với NH-liên kết H