Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI THỊ PHƯƠNG THÚY THIẾT KẾ, SÀNG LỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT FLAVONOID VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC LÊN DỊNG TẾ BÀO HELA DỰA VÀO CÁC TÍNH TỐN HĨA LƯỢNG TỬ Chun ngành: Hóa lý thuyết hóa lý Mã số: 62.44.01.19 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ HUẾ, NĂM 2018 Cơng trình hồn thành Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học, Đại học Huế Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM VĂN TẤT PGS.TS TRẦN DƯƠNG Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận án tiến sĩ họp vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện: MỞ ĐẦU Các phương pháp phòng trị bệnh ung thư phẫu thuật, xạ trị, hóa trị Tuy nhiên phương pháp có tác dụng phụ định bệnh nhân Nhu cầu dược chất kháng ung thư có khả phịng trị bệnh lớn khả đáp ứng hạn chế Các nhà khoa học, dược học quan tâm nghiên cứu, tìm kiếm loại dược chất Trong nhóm flavonoid nói chung flavone, isoflavone nói riêng nhóm dược chất có nhiều thực vật với hoạt tính kháng oxi hóa, kháng ung thư, kháng viêm, … hiệu Các nghiên cứu thực nghiệm giới Việt Nam cung cấp sở liệu quý giá nguồn dược chất tự nhiên, nghiên cứu thực nghiệm túy nhiều hạn chế để tạo hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả, nhanh chóng, kinh tế Các nghiên cứu lý thuyết giới nói chung, nước nói riêng nhóm flavone isoflavone có hoạt tính kháng ung thư cổ tử cung cịn khiêm tốn Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc – hoạt tính nhằm thiết kế dẫn xuất flavone, isoflavone có hoạt tính cải thiện; nghiên cứu lý thuyết cần thiết để thúc đẩy làm tiền đề cho nghiên cứu thực nghiệm, nhằm tìm kiếm dược chất kháng ung thư hiệu Trong nghiên cứu này, sử dụng thông tin mơ tả cấu trúc điện tích ngun tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D 3D phân tử kết hợp kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ ron, phân tích thành phần chính, giải thuật di truyền, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng mối quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) Các flavonoid xây dựng tối ưu hóa phương pháp học phân tử MM+ Các tham số mô tả phân tử 2D, 3D sử dụng để xây dựng mơ hình đa biến hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), phân tích thành phần (PCR), bình phương cực tiểu riêng phần (PLS) mạng nơ ron nhân tạo (ANN) Xây dựng mơ hình QSAR nhằm xác định yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ xác định hướng thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao Trong nghiên tiến hành chiết tách phân lập flavonoid từ gừng gió, đậu nành, tía tơ, xa kê, actiso, vài kỹ thuật phân tích hóa lý sử dụng để xác định cấu trúc phân tử dẫn xuất flavonoid Các phân tử flavonoid phân lập dự báo hoạt tính, sử dụng làm chất mẫu để thiết kế hợp chất có hoạt tính cao Từ sở trên, nghiên cứu đề tài “Thiết kế, sàng lọc số dẫn xuất flavonoid đánh giá hoạt tính gây độc lên dịng tế bào Hela dựa vào tính tốn hóa lượng tử” Mục tiêu luận án: Tính toán tham số cấu trúc phân tử; Xây dựng mơ hình QSAR; Phân lập tinh chế số flavonoid; Dự đốn tính sinh học hợp chất Ý nghĩa khoa học luận án: Việc mô kết hợp phương pháp lý thuyết với phương pháp thực nghiệm nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính kháng ung thư có nguồn gốc thiên nhiên hướng nghiên cứu đáng ý quan tâm phát triển mạnh mẽ thời gian gần Phương pháp tiếp cận đại, khoa học, mang lại hiệu thời gian, công sức, tiền bạc nghiên cứu thực nghiệm Kết nghiên cứu đáng tin cậy có nhiều ứng dụng quan trọng cho nghiên cứu lý thuyết nghiên cứu thực nghiệm Đóng góp mới: Cơng trình này, xác định cấu trúc thử hoạt tính pGI50 in vitro hợp chất flavonoid phân lập từ tía tơ, xa kê, actiso, hạt đậu nành củ gừng gió Đã tính tốn sàng lọc tham số mơ tả cấu trúc phân tử tham số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số 2D, 3D ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất flavonoid Đã xây dựng thành công mơ hình QSAR Đã dự đốn hoạt tính kháng ung thư tính chất hóa lý hợp chất thiết kế từ chất mẫu hợp chất tự nhiên Hoạt tính kháng ung thư hợp chất tốt hoạt tính kháng ung thư chất mẫu, hợp chất phân lập từ gừng gió, đậu nành, tía tơ, xa kê, actiso CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU Phần tổng quan giới thiệu bệnh ung thư cổ tử cung, hợp chất flavonoid, mối liên hệ cấu trúc hoạt tính, tính tốn tham số cấu trúc, mơ hình QSAR, dẫn xuất flavonoid, phân lập tinh chế flavonoid, ứng dụng hóa học tính tốn lượng tử nghiên cứa dẫn xuất flavonoid CHƯƠNG NỘI DUNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 2.2 CƠ SỞ DỮ LIỆU, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.2.1 Xây dựng sở liệu thông tin phân tử 2.2.2 Nguyên liệu phương pháp 2.2.2.1 Phần mềm ứng dụng 2.2.2.2 Hóa chất, thiết bi 2.2.2.3 Nguyên liệu 2.3 NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT 2.3.1 Phương pháp tính tốn thông tin cấu trúc 2.3.1.1 Cơ học phân tử 2.3.1.2 Hóa lượng tử 2.3.1.3 Các tham số cấu trúc 2.3.2 Xây dựng mô hình QSAR 2.4 SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN 2.4.1 Phân lập hợp chất flavonoid 2.4.2 Xác đinh cấu trúc hóa học hợp chất flavonoid 2.4.2.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2.4.2.2 Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 2.4.3 Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro 2.4.3.1 Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B 2.4.3.2 Nuôi cấy tế bào 2.4.3.3 Nhuộm SRB 2.4.3.4 Xử lý kết 2.4.3.5 Xác đinh GI50 2.5 THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CỦA FLAVONOID CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT 3.1.1 Phương pháp tính tốn thơng tin cấu trúc 3.1.1.1 Cơ học phân tử 3.1.1.2 Hóa lượng tử 3.1.2 Tham số cấu trúc 3.1.2.1 Tham số điện tích 3.1.2.2 Phổ 13C-NMR, 15O-NMR độ dich chuyển hóa học 3.1.2.3 Tham số hóa lý 3.1.2.4 Tham số hình học 2D, 3D 3.2 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR 3.2.1 Khảo sát biến số mô hình 3.2.2 Xây dựng mơ hình QESAR 3.2.2.1 Mơ hình tuyến tính QESARMLR Quan hệ định lượng cấu trúc điện tử - họa tính (QESAR) 26 dẫn xuất flavone isoflavone với hoạt tính kháng ung thư xây dựng kỹ thuật phân tích hồi quy đa biến sử dụng thuật toán chọn lựa biến Năm tham số mơ tả điện tích ngun tử O 1, O11, C3, C4, C6 C7 chọn lựa sử dụng kỹ thuật thêm dần loại bỏ dần tường hợp để xây dựng mơ hình QESAR NMR Mơ hình QESARMLR tốt với biến số có giá trị hồi quy gồm R 2train = 0,9382, R2adj = 0,9186, SE = 0,0887, R2pred = 0,9030 MARE,% = 1,7510% Mơ hình QESARlinear đánh giá kỹ thuật đánh giá chéo Mơ hình QESARMLR với k = pGI50 = 6,7116 – 42,3105O1 – 8,1592O11 + +3,0139C3 – 19,0370C4 + 6,6117C6 + 4,6038C7 (3.2) Bảng 3.9 Các mơ hình tuyến tính QESARMLR giá trị thống kê k 10 Hình 3.4 Giá trị đóng góp trung bình tồn cục GMPmxk 3.2.2.2 Mơ hình mạng thần kinh QESARANN Mơ hình QESARANN có kiến trúc mạng I(6)-HL(2)-O(1) với R2fitness 0.95642 xây dựng từ tham số điện tích từ mơ hình QESARANN 3.2.2.3 Kiểm tra khả dự đốn Hoạt tính kháng ưng thư flavone isoflavone dự đốn từ mơ hình QESARNMR QESARANN với giá trị MARE, % tương ứng 1,7510% 1,1670%, Bảng 3.12 Bảng 3.12 pGI50 nhóm kiểm tra dự đốn từ mơ hình QESARMLR, QESA RANN Hợp chất 1b 2b 3b 4b 5b 6b 3.2.3 Xây dựng mô hình QSDAR 3.2.3.1 Mơ hình tuyến tính QSDARMLR Bảng 3.13 Các mơ hình QSDAR giá trị thống kê k 10 Mô hình QSDARMLR thành lập cách thay đổi độ dịch chuyển hóa họcτi oxy cac bon Chọn lựa độ dịch chuyển hóa học τi thuật tốn thêm dần loại bỏ dần trường hợp kết hợp với thuật tốn di truyền (GA) Q trình mơ hình hóa thực cách theo dõi giá trị thống kê SE, R2adj, R2test F-stat với mức độ tin cậy α 0,05 Tất mơ hình QSDARMLR đánh giá kỹ thuật đánh giá chéo loại bỏ dần trường hợp Các mô hình QSDAR MLR tốt với k = 5, 6, cho bảng Bảng 3.14 Giá trị R2fitness SE mơ hình QSDARMLR (với số biến số k từ đến 9) cho Bảng 3.13 Mô hình QSDARMLR tốt (với k 7) với biến số τi nguyên tố O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’ với giá trị R2fitness 0,9057 sai số SE 0.1213 QSDAR MLR Các nguyên tử đóng góp quan trọng hoạt tính kháng ung thư chất dẫn xuất flavone isoflavone Bảng 3.14 Giá trị thống kê, hệ số phần trăm đóng góp độ dịch chuyển hóa học τi mơ hình QSDARMLR Biến số xi R R luyện adj SE R thử Hằng số O1 O11 C2 C3 C4 C6 C7 C2' Ba mơ hình QSDARMLR (với k từ đến 7) nguyên tử O 1, O11, C2, C3, C4, C6, C7 C2’ Bảng 3.14 chọn để tính tốn tỷ lệ phần trăm đóng góp nguyên từ hoạt tính kháng ung thư Các giá trị phần trăm đóng góp MPmxk,%, GMPmxk%, giá trị thống kê mơ hình QSDAR MLR (với k từ đến 7) Bảng 3.14 Các giá trị độ dịch chuyển hóa học cac bon oxy phân tử flavone isoflavone xếp theo giá trị GMPmxk, % as C4 > C7 > O11 > C6 > C3 > O1 > C2 > C2’ Các vị trị O1, C2, C3 C4 vị trí quan trọng khung phân tử Bởi oxy cac bon nhóm cacbonyl C4 = O11 O1 với cặp electron tự Trong trườn hợp electron π liên kết C2 = C3 C4 = O11 tạo thành hệ liên hợp Nhóm cacbonyl C4 = O11 thực phản ứng oxy hóa khử Nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu thực nghiệm Hơn nữa, vị trí C6, C7 C3 cho thấy vị trí quan trọng khảo sát nghiên cứu nhóm gắn vào nguyên tử C 3, C6 C7 để thiết kế dẫn xuất Như vậy, để thiết các dẫn xuất với hoạt tính pGI50 cao cách gắn nhóm vào vị trí C3, C6 C7 phân tử flavone isoflavone 3.2.3.2 Mô hình mạng thần kinh QSDARANN Mơ hình mạng thần kinh QSDARANN xây dựng mạng thần kinh phần mềm INForm khảo sát kiến trúc mạng Kiến trúc I(7)-HL(2)-O(1) bao gồm lớp nhập I(7) với yếu tố đầu vào chọn O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’ biến số mô hình tuyến Hình 3.12 Cấu trúc phân tử daidzin dạng elipxoit với xác xuất 50% 3.3.5 Phân lập kaempferol-3-O-methylether từ gừng gió 3.3.5.1 Xác đinh cấu trúc kaempferol-3-O-methylether phương pháp NMR Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-methylether xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.13 Hình 3.13 Cấu trúc phân tử kaempferol-3-O-methylether, C 16H12O6 3.3.5.2 Xác đinh cấu trúc kaempferol-3-O-methylether phương pháp đo nhiễu xạ tia X Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-methylether xác định phương pháp đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, Hình 3.14 17 Hình 3.14 Cấu trúc phân tử ZZL1 dạng elipxoit với xác xuất 50% 3.3.6 Phân lập kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) từ gừng gió Hình 3.15 Cấu trúc phân tử ZZL2 (C25H24O12) Kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-L-rhamnopyranoside) phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.13 3.3.7 Thử hoạt tính sinh học in vitro hợp chất flavonoid chiết xuất Các hợp chất chiết xuất với GML1 daidzin, POL1 luteolin, CSL1 cynaroside, AIL1 quercetin, ZZL1 kaempferol-3-O-methylether ZZL2 kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) 18 phân lập từ actiso, xa kê, đậu nành, tía tơ gừng gió thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng ung thư Hela tế bào Hela, kết cho Bảng 3.28 Bảng 3.28 Giá trị GI50 (µg/ml) pGI50 mẫu flavonoid khảo sát từ thực nghiệm in vitro Flavonoid CSL1 AIL1 POL1 GML1 ZZL1 ZZL2 3.4 THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH TỪ CÁC FLAVONOID TỰ NHIÊN 3.4.1 Mơ hình QESAR Bảng 3.29 Hoạt tính pGI50 flavone isoflavone dự đốn từ mơ hình QESARMLR QESARANN Hợp chất fla-1a [103] fla-1c fla-2c fla-3c fla-4c fla-5c isofla-6b [103] isofla-7c isofla-8c isofla-9c isofla-10c isofla-11c ZZL1 (*) Flav-11(n) Flav-12(n) Flav-13(n) Flav-14(n) Flav-15(n) 19 ZZL2 (*) Flav-16(n) Flav-17(n) Flav-18(n) Flav-19(n) Flav-20(n) 20 dẫn xuất thiết kế từ vị trí C 3’, C6 cịn trống flavone 1a, flavone 6b, ZZL1, ZZL2 from Zingiber zerumbet L, Các hoạt tính kháng ung thư dự đốn pGI 50 dẫn xuất cao hợp chất mẫu Các mơ hình QESARMLR QESARANN phát triển tin cậy ứng dụng để dự đốn hoạt tính kháng ung thư pGI50 3.4.2 Mơ Hình QSDAR 18 dẫn xuất thiết kế từ vị trí C3, C6 C7 trống flavone 22 isoflavone 26 Các hoạt tính kháng ung thư dự đốn pGI 50 dẫn xuất cao flavone 22 isoflavone 26, tương ứng Các mơ hình QSDARMLR QSDARANN phát triển tin cậy ứng dụng để dự đốn hoạt tính kháng ung thư pGI50 Bảng 3.30 Hoạt tính pGI50 flavone isoflavone thiết kế dự đoán từ mơ hình QSDARMLR (M1) QSDARANN (M2) Cấu trúc phân tử 20 3.4.3 Mơ hình QSSR Phân tích ANOVA yếu tố kết dự đốn tính chất hóa lý dẫn xuất flavone isoflavone từ mơ hình QSSR MLR khơng khác giá trị tính chất hóa lý tham khảo (F tt = 0,004 < F0,05 = 4,149) Tínhn chất hóa lý hoạt tính kháng ung thư dự đốn từ mơ hình QSSRMLR flavone isoflavone mục tiêu trình bày Hình 3.19 Hình 3.19 Tương quan giá trị tính chất vật lý dự đoán giá trị thực nghiệm Các mơ hình QSSRMLR hợp chất flavonoid phân lập sử dụng để dự đốn nhiệt độ nóng chảy hợp chất phân lập Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm so sánh với giá trị dự đốn với giá trị sai số trung bình MARE, % 0,243 % cho thấy khả dự báo tốt mơ hình QSSRMLR Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm dự đốn từ mơ hình QSSRMLR dẫn xuất flavonoid chiết xuất Hợp chất Với GML1 daidzin, POL1 luteolin, CSL1 cynaroside, AIL1 quercetin, ZZL1 kaempferol-3-O-methylether ZZL2 kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) 21 pGI 50 3.4.4 Mô hình QSARMLR (3.16) QSARANN(1) ZZL1 flav-1(n)flav-2(n)flav-3(n)flav-4(n)flav-5(n) Hop chat flavonoid a) Hop chat flavonoid b) Fig 3.20 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất pGI 50 mẫu a) ZZL1, b) ZZL2 Kết dự đoán giá trị pGI50 hợp chất chuyển đổi giá trị GI50 (µM) so sánh với giá trị thực nghiệm ZZL1, ZZL2 xem Hình 3.20 Hoạt tính GI50 (µM) 10 hợp chất cách gắn nhóm vào vị trí C6, C2’ C3’ ZZL1 ZZL2 cao hợp chất mẫu tương ứng Từ đây, hợp chất thiết kế hứa hẹn tổng hợp dược phẩm từ hợp chất tự nhiên 3.4.5 Mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR QSARPCA-ANN POL1 flav-1(n)flav-2(n)flav-3(n)flav-4(n)flav-5(n) Hop chat flavonoid a) Hình 3.21 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất mẫu a) POL1; b) GML1 Kết dự đốn hoạt tính sinh học pGI 50 chất so sánh với hoạt tính thử nghiệm POL1 GML1, mơ tả Hình 3.21 Hoạt tính kháng ung thư năm hợp chất thiết kế cách gắn nhóm vào vị trí C6, C2' C3 luteolin 22 pGI 50 mạnh hoạt tính POL1 GML1 Các hợp chất thiết kế nhằm tạo sản phẩm dược phẩm từ sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học cải thiện 3.4.6 Mơ hình QSARMLR (3.19 ), QSARPLS (3.20) QSARANN(2) Các hợp chất thiết kế dự đốn với hoạt tính sinh học pGI50 sử dụng mơ hình QSARANN (e) Sau đó, hoạt tính dự báo pGI 50 chuyển dạng ban đầu GI50 (μM), Bảng 3.39 Các kết dự đoán pGI50 chất so sánh với hoạt tính thử nghiệm hợp chất AIL1 CSL1 mẫu, (Hình 3.21) Do đó, hợp chất với nhóm vị trí C C3' phân tử quercetin cho thấy hoạt tính mạnh GI50 (μM) so với mẫu Ở đây, hợp chất thiết kế hứa hẹn đưa kế hoạch thiết kế cho sản phẩm dược phẩm từ sản phẩm tự nhiên AIL1 Fla-1(n) Hop chat flavonoid a) Hình 3.22 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất mẫu a) AIL1; b) CSL1 NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN Luận án đạt mục tiêu đề ra: 1) tính tốn sàng lọc tham số cấu trúc phân tử ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư bao gồm: tham số điện tích (O 1, O11, C3, C4, C6 C7), tham số độ dịch chuyển hóa học (O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’); tham số 2D 3D (xp8, ABSQ, SsOH, Hmaxpos, phia, knotp, knotpv, SHBa, LogP; MaxQp, SdO, ka3, LogP, Ovality SdssC) 2) Đã xây dựng mơ hình QSAR có khả dự báo tốt hoạt tính kháng ung thư gồm: mơ hình QESARMLR, QESARANN, 23 QSDARMLR, QSDARANN, QSSRMLR, QSARMLR (3.16), QSARMLR (3.17), QSARPCA-ANN, QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20), QSARANN(1), QSARANN(2) 3) Đã phân lập sàng lọc dẫn xuất flavonoid có nguồn gốc tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư gồm hợp chất daidzin, luteolin, cynaroside, quercetin, kaempferol-3-O-methylether kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) phân lập từ actiso, xa kê, đậu nành, tía tơ gừng gió 4) Đã thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất flavonoid phân lập 5) Đã đánh giá hoạt tính kháng ung thư, tính chất hóa lý, dẫn xuất flavonoid dẫn flavonoid phân lập 6) Đã nghiên cứu, thiết kế dược chất cách gắn nhóm quan trọng vào vị trí phân tử ảnh hưởng lớn đến hoạt tính ung thư gồm vị trí C3, C6 C7 C3’ nhóm OCH2CONHC6H4F; -OCH2CONHC6H4OCH3; -OCH2(CH3)C=NOH; OCH2CONHCH3; -OCH2CH3C=NOH; CH3CO- ; -CH3 ; -OCH3; -NO2; OH 7) Đã sàng lọc hợp chất có hoạt tính kháng ung thư cao hợp chất ban đầu NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Những kết đạt luận án mở định hướng nghiên cứu triển vọng tiếp cận thời gian tới: 1) Mở rộng kỹ thuật xây dựng mơ hình QSAR 2) Tiến hành tổng hợp dẫn xuất flavonoid DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Van Tat (2015), "Prediction of anticancer activities of luteolin flavonoid daidzin in leaf of plants Perilla ocymoides L flavonoid Glucine max L using 2D, 3D descriptors", Viet Nam Journal of Chemistry, 6e4(53), pp, 232-239 Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Vo Thanh Cong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Tran Duong, Pham Van Tat (2016), "Anticancer agents of kaempferol-3-O-methylether flavonoid kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) in leaf of plants Zingiber zerumbet Sm using 24 2D, 3D descriptors", Viet Nam Journal of Chemistry, 54(6), pp, 710-718 Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Tran Duong, Phung Van Trung, Nguyen Minh Quang, Hoang Thi Kim Dung, Pham Van Tat, (2016), "Prediction of anticancer activities of cynaroside flavonoid quercetin in leaf of plants Cynara scolymus L flavonoid Artocarpus incisa L using structure–activity relationship", Cogent Chemistry Taylor & Francis 2(1), pp, 1-12 Bùi Thị Phương Thúy, Phùng Văn Trung, Hoàng Thị Kim Dung, Trần Dương, Phạm Văn Tất (2017), "Nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư kaempferol-1, daidzin từ Zingiber zerumbet Sm Glucine max L sử dụng tham số mô tả phân tử 2D 3D", Tạp Chí Khoa học Công nghệ Trường Đại học Khoa Học Huế: Khoa học Tự nhiên, pp 1-10 (Đã có giấy nhận đăng) Bùi Thị Phương Thúy, Phùng Văn Trung, Hoàng Thị Kim Dung, Trần Dương, Phạm Văn Tất (2017), " Dự báo hoạt tính kháng ung thư cổ tử cung hợp chất flavonoid phân lập từ Cynara scolymus L Và Artocarpus incisa L Sử dụng mơ hình QSAR 2D 3D ", Tạp chí khoa học đại học Huế, 126 (S 1D), pp 1-9 Pham Van Tat, Bui Thi Phuong Thuy, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Nu Ngoc Han (2017), "In silico Modelling of 2D, 3D Molecular Descriptors for Prediction Of Anticancer Activities Of Luteolin And Daidzin From Plants Perilla ocymoides L and Glucine max L", Organic & Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), pp 1-13 ISSN: 24747610 Pham Van Tat, Bui Thi Phuong Thuy, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Nu Ngoc Han (2017), "Prediction Of Anticancer Activities Of Kaempferol-3-OMethylether And Kaempferol-3-O-(2,4-O-Diacetyl-Alpha-LRhamnopyranoside) Isolating From Plant Rhizome Zingiber Zerumbet Sm using QSDAR Models from 13C-NMR and 15ONMR Simulation Spectra Data", Organic & Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), pp 1-15 ISSN: 2474-7610 Thuy, B.T.P., Chau, H.V., Dai, T.T., Nhung, N.T.A., Trung, P.V., Dung, H.T.K., Duong, T., Tat, P.V (2018), "Appreciation of cytotoxic activity on hela cell of flavonoid derivatives using multiple linear regression and artificial neural network", The 4th 25 International Integated (Web & offline) Conference & Concert on Convergence (IICCC2018) (ISSN 2384-4418), 4, pp 323-332 26 ... chất flavonoid, mối liên hệ cấu trúc hoạt tính, tính tốn tham số cấu trúc, mơ hình QSAR, dẫn xuất flavonoid, phân lập tinh chế flavonoid, ứng dụng hóa học tính tốn lượng tử nghiên cứa dẫn xuất flavonoid. .. nghiệm in vitro hoạt tính kháng ung thư Hela tế bào Hela, kết cho Bảng 3.28 Bảng 3.28 Giá trị GI50 (µg/ml) pGI50 mẫu flavonoid khảo sát từ thực nghiệm in vitro Flavonoid CSL1 AIL1 POL1 GML1 ZZL1 ZZL2... chiết tách phân lập flavonoid từ gừng gió, đậu nành, tía tơ, xa kê, actiso, vài kỹ thuật phân tích hóa lý sử dụng để xác định cấu trúc phân tử dẫn xuất flavonoid Các phân tử flavonoid phân lập