Hóa trị ung thư phổi trong kỷ nguyên cá thể hóa điều trị

Bài viết Hóa trị ung thư phổi trong kỷ nguyên cá thể hóa điều trị trình bày sự phát triển của hóa trị trong điều trị ung thư phổi; Số chu kỳ tối ưu của hóa trị; Hóa trị duy trì; Các thuốc hóa trị mới và phối hợp thuốc; Hóa trị ung thư phổi giai đoạn sớm; Dấu ấn sinh học tiềm năng.

HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 HĨA TRỊ UNG THƯ PHỔI TRONG KỶ NGUYÊN CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ Võ Thị Ngọc Điệp1 TÓM TẮT Mặc dù tiến gần liệu pháp nhắm trúng đích liệu pháp miễn dịch tạo cách mạng lĩnh vực điều trị ung thư phổi, hóa trị thành phần thiết yếu điều trị ung thư phổi Nhiều chứng chứng minh lợi ích lâm sàng hóa trị sống chất lượng sống bệnh nhân ung thư phổi Hóa trị khuyến cáo tiêu chuẩn điều trị bệnh nhân tiến triển sau dùng thuốc ức chế tyrosine kinase thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch SUMMARY CHEMOTHERAPY FOR NON - SMALL CELL LUNG CANCER IN THE ERA OF PERSONALIZED MEDICINE Although recent advances in molecular targeted therapy and immuno - oncology have revolutionized the landscape of lung cancer therapeutics, chemotherapy remains an essential component of lung cancer treatment Extensive evidence has demonstrated the clinical benefit of chemotherapy on survival and quality of life of lung cancer patients Chemotherapy is recommended as a standard of therapy in patients whom the tumor have progressed after tyrosine BSCKII Phó Trưởng khoa Nội phụ khoa, phổi Bệnh viện ung Bướu TP HCM Chịu trách nhiệm chính: Võ Thị Ngọc Điệp Email: vongocdiep69@gmail.com Ngày nhận bài: 04/7/2022 Ngày phản biện: 30/9/2022 Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 56 kinase inhibitors inhibitors or immune checkpoint I GIỚI THIỆU Ung thư phổi nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ung thư toàn giới Nhiều nỗ lực thực để giảm tỷ lệ tử vong bệnh quái ác liệu pháp nhắm trúng đích bao gồm thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) tyrosine kinase (TKIs) thuốc ức chế kinase lymphoma anaplastic (ALK), cải thiện sống cho bệnh nhân Ngồi ra, chất ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch (ICI) ức chế PD-1 phối tử (ligand) PD-1 (PD-L1) cho thấy lợi ích sống cịn nhóm nghiên cứu lâm sàng Tuy nhiên, có khoảng 15% đến 40% tổng số bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR tái xếp ALK khoảng 30% EGFR âm tính bệnh nhân ALK âm tính có PD-L1 (TPS) từ 50% trở lên, có nghĩa bệnh nhân cịn lại hóa trị bước với đôi platinum Hơn nữa, trường hợp TKIs ICIs thất bại, hóa trị khuyến cáo phương pháp điều trị II SỰ PHÁT TRIỂN CỦA HÓA TRỊ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI Trước kỷ nguyên hóa trị, thời gian sống thêm trung bình (OS) ung thư phổi giai TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 đoạn tiến xa, đến tháng chăm sóc hỗ trợ tốt Mặc dù tác nhân hóa trị hệ đầu, bao gồm methotrexate doxorubicin, sử dụng để điều trị ung thư phổi vào năm 1970, lợi ích lâm sàng khiêm tốn Lợi ích sống đáng kể bệnh nhân ung thư phổi thấy rõ sau phát triển đưa vào sử dụng platin thuốc độc tế bào hệ mới, vinorelbine, gemcitabine, taxane suốt năm 1980 1990 Nghiên cứu ECOG 1594 so sánh bốn đơi hóa trị có platin cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa cho thấy thời gian sống cịn khơng khác phác đồ khác với OS trung bình 7,9 tháng[1] Từ nghiên cứu này, hóa trị kết hợp đơi có platin khuyến cáo phương pháp điều trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa phân nhóm mơ học bướu Vào đầu năm 2000, pemetrexed phổ biến tác nhân hóa trị hệ khác với hiệu chứng minh bệnh ung thư màng phổi Trong thử nghiệm JMDB pha III, pemetrexed chứng minh lợi ích lâm sàng rõ rệt mô học ung thư phổi tế bào vảy, bổ sung khái niệm típ mơ học có vai trị quan trọng điều trị ung thư phổi Thử nghiệm JMEN pha III chứng minh lợi ích lâm sàng việc điều trị trì pemetrexed ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Trong thử nghiệm đó, OS trung bình cao đáng kể bệnh nhân điều trị trì pemetrexed sau chu kỳ đôi platin so với người không điều trị trì (13,4 tháng so với 10,6 tháng)̣̣[̣̣ 2] Các thuốc kháng sinh mạch bevacizumab, thuốc nabpaclitaxel cho thấy lợi ích lâm sàng hiệu khả dung nạp vào năm 2000 đầu năm 2010 Các thuốc FDA phê duyệt Trong năm gần đây, phương pháp kết hợp hóa trị TKI ICI cho thấy lợi ích sống cịn so với hóa trị đơn Các tác dụng phụ hóa trị thuốc cơng vào tế bào phân chia nhanh chóng độc tính đường tiêu hóa, thận, thần kinh, độc tai suy tủy So với cisplatin, carboplatin liên quan đến độc tính chút lại suy tủy nhiều hơn, hiệu điều trị ung thư phổi có phần Trong phân tích tổng hợp, hóa trị dựa cisplatin cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) tốt lợi cho OS so với hóa trị dựa carboplatin Tuy nhiên, phân tích nhóm cho thấy kết hợp cisplatin tác nhân hệ mang lại 11% lợi ích OS so với carboplatin với tác nhân Phối hợp cisplatin nên phác đồ ưu tiên, đặc biệt kết hợp với thuốc hệ Tuy nhiên, xem xét lợi ích OS khiêm tốn cisplatin so với carboplatin, mục đích hóa trị bệnh tiến triển, nơi mục tiêu chữa bệnh mà kiểm soát triệu chứng, carboplatin lựa chọn thích hợp Việc lựa chọn platin thực tế cá thể hóa khơng dựa tuổi bệnh nhân mà dựa bệnh kèm 57 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 liên quan đến nguy tác dụng phụ liên quan đến thuốc nào[3] III SỐ CHU KỲ TỐI ƯU CỦA HĨA TRỊ Số chu kỳ hóa trị lý tưởng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa từ lâu vấn đề lâm sàng[4] Các hướng dẫn khuyến cáo bệnh nhân có bệnh đáp ứng ổn định tiếp tục điều trị tổng cộng đến chu kỳ hóa trị bước một, khơng nên vượt q chu kỳ hóa trị PFS nhóm điều trị chu kỳ cao nhóm điều trị - chu kỳ OS hai nhóm khơng khác biệt Điều thú vị OS trung bình kéo dài bệnh nhân điều trị với cisplatin so với người điều trị với carboplatin (tương ứng 10,9 tháng 7,0 tháng, bệnh nhân điều trị chu kỳ)(5) Các quan sát cho thấy gia tăng PFS bệnh nhân điều trị kéo dài, tác dụng ngoại ý nhiều hơn, cung cấp sở khái niệm “điều trị trì” với tác nhân độc hơn, sau chu kỳ hóa trị thức IV HĨA TRỊ DUY TRÌ Mục đích điều trị trì cải thiện sống cách kéo dài thời gian đáp ứng bướu, sử dụng loại thuốc dung nạp tốt bệnh nhân khơng có tiến triển đợt điều trị Tiên phong chiến lược điều trị pemetrexed Lợi ích lâm sàng điều trị trì pemetrexed chứng minh nghiên cứu JMEN pha Nghiên cứu PARAMOUNT pha đánh giá vai trò 58 pemetrexed phương pháp điều trị trì tiếp tục bệnh nhân khơng có tiến triển sau chu kỳ pemetrexed/ cisplatin Cả PFS (4,1 tháng so với 2,8 tháng) OS (13,9 tháng so với 11,0 tháng) kéo dài nhóm trì pemetrexed so với nhóm giả dược FDA phê duyệt điều trị trì vào năm 2009 Trong nghiên cứu điều trị trì nói trên, đối tượng nghiên cứu khơng có xét nghiệm đột biến gen EGFR Sau có xét nghiệm đột biến gen nên trường hợp khơng có đột biến EGFR hóa trị điều trị trì Một nghiên cứu hồi cứu gần báo cáo OS trung bình dài đáng kể nhóm trì pemetrexed (23,3 tháng so với 11,0 tháng) Các hướng dẫn đề nghị trì liên tục với bevacizumab, pemetrexed, bevacizumab cộng với pemetrexed (đối với carcinôm tuyến) gemcitabine (đối với carcinôm tế bào vảy) V CÁC THUỐC HÓA TRỊ MỚI VÀ PHỐI HỢP THUỐC 5.1 Nab-paclitaxel Nab-paclitaxel công thức hạt nano liên kết với albumin paclitaxel thiết kế để khắc phục tính khơng hịa tan paclitaxel dung mơi thơng thường Nab-paclitaxel có ưu điểm thời gian truyền ngắn (30 phút so với giờ), tránh phản ứng q mẫn, khơng chứa Cremophor EL Mặc dù thuận tiện dùng nabpaclitaxel tuần thay tuần lần, có lợi tránh tác dụng phụ nghiêm trọng TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Một nghiên cứu pha chứng minh ORR, PFS OS nab-paclitaxel/ carboplatin cao đáng kể so với kết hợp paclitaxel Điều thú vị khác biệt ORR bật bệnh nhân có mơ học tế bào vảy Nhóm nab-paclitaxel có liên quan đến tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3, bệnh thần kinh ngoại biên, đau khớp đau thấp hơn, có liên quan đến thiếu máu cấp độ giảm tiểu cầu Trong nghiên cứu tiếp theo, kết hợp nab-paclitaxel/ carboplatin cho thấy lợi ích OS bệnh nhân tuổi cao 70 Lợi ích thấy bệnh nhân cao tuổi liên quan đến độc tính hồn thành điều trị theo kế hoạch nhiều Ngoài ra, lịch dùng thuốc nabpaclitaxel hàng tuần góp phần vào hiệu điều trị tốt hơn[6] Các hướng dẫn khuyến cáo kết hợp nab-paclitaxel/ carboplatin phác đồ đầu tay mô học vảy không vảy Theo hướng dẫn NCCN nab-paclitaxel thay cho paclitaxel docetaxel bệnh nhân mẫn sau dùng paclitaxel docetaxel 5.1 Kết hợp với thuốc kháng sinh mạch Trong nghiên cứu ECOG 4599 pha 3, bevacizumab (với liều 15mg/kg) kết hợp với paclitaxel/ carboplatin chứng minh lợi ích lâm sàng đáng kể RR (35% so với 15%, p < 0,001), PFS (6,2 tháng so với 4,5 tháng, p < 0,001), OS (12,3 tháng so với 10,3 tháng, p = 0,003), so với paclitaxel/ carboplatin đơn Ở châu Âu, nghiên cứu AVAiL pha xác nhận lợi ích bevacizumab kết hợp với cisplatin/ gemcitabine hai liều khác (7,5mg/kg 15mg/kg)[7] Ramucirumab, kháng thể đơn dòng thụ thể VEGF 2, nintedanib, chất ức chế nhiều kinase, chất kháng sinh mạch khác với lợi ích sống chứng minh điều trị bước hai Nghiên cứu REVEL pha so sánh kết hợp ramucirumab cộng với docetaxel docetaxel đơn lẻ Đáng ý nghiên cứu này, bệnh nhân dùng bevacizumab trước bệnh nhân có mơ học tế bào vảy bị loại trừ OS PFS cải thiện NCCN đề nghị sử dụng kết hợp ramucirumab với docetaxel, việc sử dụng phác đồ dường chưa áp dụng rộng rãi, lo ngại độc tính chi phí cao Hiện nay, phác đồ kết hợp bevacizumab đôi platin chấp thuận nhiều 5.3 Kết hợp với liệu pháp nhắm trúng đích Mặc dù liệu pháp nhắm trúng đích cải thiện đáng kể tỷ lệ sống bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ có đột biến EGFR tái xếp ALK khơng thể phủ nhận lợi ích OS phần việc sử dụng hóa trị sau TKI thất bại Theo quan điểm này, kết hợp TKI hóa trị phương pháp điều trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa xem xét tính khả thi Nghiên cứu INTACT-1 kết hợp gefitinib gemcitabine/ cisplatin Mặc dù khơng có tác dụng phụ nhiều khơng có lợi ích lâm sàng nhóm phối hợp Một nghiên cứu pha khác, erlotinib cộng với gemcitabine/ cisplatin không chứng minh lợi 59 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 ích lâm sàng so với nhóm đối chứng Nghiên cứu ghi nhận phân nhóm nhỏ khơng hút thuốc có OS PFS tăng lên nhóm kết hợp thuốc Nghiên cứu FASTACT-2 lần chứng minh lợi ích tiềm kết hợp hóa trị cộng với EGFR-TKI Trong nghiên cứu này, kết hợp xen kẽ hóa trị erlotinib (150mg/ ngày vào ngày 15 – 28) có liên quan đến PFS tốt (16,8 tháng so với 6,9 tháng) OS tốt (31,4 tháng so với 20,6 tháng) hóa trị bệnh nhân đột biến gen EGFR Mặc dù có phát tích cực này, kết hợp erlotinib với hóa trị chưa khuyến cáo hướng dẫn, vấn đề lịch trình dùng thuốc, cách xen kẽ chưa tối ưu 5.4 Kết hợp với liệu pháp miễn dịch Hóa trị giúp bướu nhạy với ICI cách giải phóng kháng nguyên đặc hiệu bướu, tăng tế bào lymphô gây độc tế bào thành tế bào T điều hòa ức chế tế bào có nguồn gốc từ dịng tủy Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tác dụng hiệp đồng kết hợp hóa trị ICI Nghiên cứu KEYNOTE-021G pha nghiên cứu chứng minh tính ưu việt việc kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch ung thư phổi tế bào nhỏ tiến xa Trong nghiên cứu này, pemetrexed/ carboplatin kết hợp với pembrolizumab cho thấy RR tốt đáng kể PFS dài so với hóa trị đơn bệnh nhân chưa điều trị trước đó, khơng có đột biến EGFR tái xếp ALK Dựa liệu đó, kết hợp FDA Hoa Kỳ cấp tốc phê duyệt vào tháng năm 2017 60 Lợi ích lâm sàng kết hợp hóa trị ICI nghiên cứu KEYNOTE189 pha 3, điều trị trì pemetrexed cho phép nhánh đối chứng Pembrolizumab kết hợp với pemetrexed/carboplatin cho thấy cải thiện đáng kể PFS OS 12 tháng (69,2% so với 49,4%) Ngồi ra, lợi ích lâm sàng tìm thấy tất phân nhóm kiểm tra, bao gồm người có PD-L1 TPS 1% Các tác dụng ngoại ý từ độ trở lên xảy tương tự hai nhóm (67,2% nhóm kết hợp pembrolizumab 65,8% nhóm kết hợp giả dược Việc bổ sung pembrolizumab dường không làm tăng tác dụng ngoại ý thường liên quan đến pemetrexed/ carboplatin Nghiên cứu KEYNOTE-407 pha (NCT02775435) cho thấy đáp ứng tốt PFS OS kéo dài pembrolizumab kết hợp với carboplatin/ paclitaxel (hoặc nab-paclitaxel) so với hóa trị đơn bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào vảy di căn[8] VI HĨA TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN SỚM Lợi ích sống cịn hóa trị hỗ trợ ung thư phổi giai đoạn sớm phẫu thuật cắt bỏ chứng minh nhiều nghiên cứu trước Một phân tích tổng hợp gần rõ ràng lợi ích hóa trị sau phẫu thuật cắt bỏ (HR, 0,86; p < 0,0001) với gia tăng tuyệt đối thời gian sống thêm 4% sau năm Lợi ích qn phác đồ hóa trị phân nhóm bệnh nhân Ở bệnh nhân có bướu T2ab-N0, hóa trị hỗ trợ xem xét bệnh nhân có đặc điểm TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 nguy cao bao gồm bướu biệt hóa kém, kích thước bướu 4cm lớn hơn, dính màng phổi nội tạng, xâm lấn mạch máu, cắt bỏ kiểu hình chêm tình trạng hạch không rõ Ở bệnh nhân N2 cắt bỏ hồn tồn, hóa xạ trị sau phẫu thuật mang lại lợi ích sống cịn so sánh với hóa trị đơn Hóa xạ trị sau phẫu thuật đồng thời tùy thuộc vào loại cắt bỏ tình trạng hạch Hóa - xạ trị đồng thời chứng minh lợi ích sống cịn ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn III cắt bỏ so với xạ trị đơn Các phác đồ khuyến nghị để hóa trị etoposide/ cisplatin, vinblastine/ cisplatin, paclitaxel/ carboplatin (cho mô học tế bào vảy không vảy), pemetrexed/ cisplatin pemetrexed/ carboplatin (cho mô học không vảy) Nghiên cứu PROCLAIM pha so sánh hiệu độ an tồn pemetrexed/ cisplatin etoposide/ cisplatin, sau hóa trị củng cố bệnh nhân giai đoạn III cắt bỏ Cả hai phác đồ tương tự tỷ lệ sống phác đồ pemetrexed/ cisplatin giảm bạch cầu (24,4% so với 44,5%) tác dụng phụ (64,0% so với 76,8%)(8) VII DẤU ẤN SINH HỌC TIỀM NĂNG Việc phát ứng dụng lâm sàng dấu ấn sinh học quan trọng không để phát sớm bệnh mà để xác định bệnh nhân mong đợi để có đáp ứng tốt với liệu pháp Mặc dù có nhiều nghiên cứu, khơng có dấu ấn sinh học tìm thấy có ý nghĩa lâm sàng việc dự đốn kết sau hóa trị Đột biến KRAS chứng minh có liên quan đến khả sống bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ số nghiên cứu khơng dự đốn hiệu hóa trị Thymidylate synthase (TS) nhắm đích pemetrexed biểu có liên quan đến đáp ứng với điều trị antifolate bệnh ung thư khác nhau, bao gồm ung thư dày, thực quản đại trực tràng Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, biểu protein TS cao có liên quan đến tiên lượng xấu sau cắt bỏ phổi mức mRNA TS cao có liên quan đến đáp ứng với điều trị pemetrexed/ gemcitabine hỗ trợ Trong thử nghiệm JMDB pha 3, kết hợp pemetrexed/ cisplatin cho thấy tỷ lệ sống sót tốt bệnh nhân có mơ bệnh học khơng vảy, gemcitabine/ cisplatin có tỷ lệ sống sót tốt bệnh nhân có mơ học vảy Đáp ứng ung thư biểu mô tế bào vảy với pemetrexed cho có liên quan đến mức TS cao mơ học Do đó, TS dấu hiệu tiên đốn hóa trị liệu dựa pemetrexed[9] VIII KẾT LUẬN Trong thập kỷ qua, nhận thấy tiến vượt bậc phương pháp điều trị ung thư phổi Mặc dù phát triển hóa trị khơng q ấn tượng so với liệu pháp nhắm trúng đích thuốc miễn dịch, chứng cho thấy rõ ràng hóa trị phần thiết yếu điều trị ung thư phổi, giai đoạn, mô 61 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 học, loại đột biến tình trạng miễn dịch Việc đưa chiến lược điều trị mới, bao gồm điều trị trì, thuốc kết hợp với nhóm thuốc chống ung thư khác, cho thấy cải thiện rõ ràng tỷ lệ sống độc tính, so với phương pháp điều trị thơng thường Nhìn chung, hóa trị hoạt động thời đại y học xác Các nghiên cứu tương lai phải tập trung vào việc phát triển phương pháp hóa trị với hiệu cao độc tính hơn, đồng thời xác định dấu ấn sinh học dự đoán tiên lượng tiềm để giảm thiểu độc tính tối ưu hóa hiệu hóa trị, cách chọn chế độ tối ưu cho bệnh nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO Schiller JH, Krook J, et al Comparison of four chemotherapy regimens for advanced nonsmall-cell lung cancer N Engl J Med 2002 Ciuleanu T, Laack E, et al Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for nonsmall-cell lung cancer: a randomised, doubleblind, phase study Lancet 2009 Rossi A, Di Maio M Platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell 62 lung cancer: optimal number of treatment cycles Expert Rev Anticancer Ther 2016 Soon YY, Boyer MJ Duration of chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis of randomized trials J Clin Oncol 2009 Rossi A, Barata F, et al Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Lancet Oncol 2014 Blair HA, Deeks ED Albumin-bound paclitaxel: a review in non-small cell lung cancer Drugs 2015 Reck M, Hirsh V, et al Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil J Clin Oncol 2009 Ramakrishnan R, Gabrilovich DI Novel mechanism of synergistic effects of conventional chemotherapy and immune therapy of cancer Cancer Immunol Immunother 2013 Monica V, Scagliotti GV, Ceppi P, Righi L, Cambieri A, Lo Iacono M, et al Differential thymidylate synthase expression in different variants of large-cell carcinoma of the lung Clin Cancer Res 2009  ... (hoặc nab-paclitaxel) so với hóa trị đơn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy di căn[8] VI HÓA TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN SỚM Lợi ích sống cịn hóa trị hỗ trợ ung thư phổi giai đoạn sớm phẫu thuật... phương pháp điều trị ung thư phổi Mặc dù phát triển hóa trị khơng ấn tượng so với liệu pháp nhắm trúng đích thuốc miễn dịch, chứng cho thấy rõ ràng hóa trị phần thiết yếu điều trị ung thư phổi, giai... ung thư màng phổi Trong thử nghiệm JMDB pha III, pemetrexed chứng minh lợi ích lâm sàng rõ rệt mơ học ung thư phổi tế bào vảy, bổ sung khái niệm típ mơ học có vai trị quan trọng điều trị ung thư