HISTAMIN KHÁNG HISTAMIN-H1

HISTAMIN KHÁNG HISTAMIN-H1 PGS TS TRẦN THÀNH ĐẠO KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID Mục tiêu -Nhận diện cấu trúc bản, danh pháp, phân loại -Trình bày liên quan cấu trúc tác động -Trình bày kiến thức điều chế, tính chất lý hóa, dược lý -Vận dụng kiến thức tác dụng, tác dụng phụ độc tính thuốc kháng histamin thực hành sử dụng thuốc HISTAMIN Nguồn gốc •Histamin tạo thành từ L-histidin tác dụng men histindin-decarboxylase pyridoxin phosphat Phân bố  Trong mô: tế bào mast (các quan có nhiều histamin ruột, gan, phế quản, da): dạng liên kết khơng hoạt tính  Trong máu: bạch cầu đa nhân ưa kiềm  Một số neuron thần kinh TW ngoại biên HISTAMIN Histamin mơ: kết hợp với protein khơng có hoạt tính Khi có phản ứng KN – KT: phóng thích histamin dạng tự Histamin gắn vào thụ thể chuyên biệt H1, H2, H3 tạo hoạt tính sinh học histamin Các kháng ngun là: thức ăn (thường protein lạ), dược phẩm (penicillin, aspirin…), phẩm màu, len, lông thú, nọc ong, phấn hoa… HISTAMIN Histamin thường gây tác động sau: • Co trơn khí phế quản, trơn hệ tiêu hóa • Giảm huyết áp, • Dãn thành mao quản, tăng tính thấm mao quản • Tăng tiết nước bọt, nước mắt, acid dày • Các thuốc kháng H1 làm giãn trơn khí phế quản khơng ngăn tiết acid dày • Các thuốc kháng H2 làm giảm tiết acid dịch vị gây gastrin, thuốc cường cholinergic, thuốc kích thích phế vị… Pathophysiological Actions of Histamine • Cellular mediator of immediate hypersensitivity reaction and • • • • • acute inflammatory response Anaphylaxis (quá mẫn) Seasonal allergies (dị ứng theo mùa) Duodenal ulcers (loét tá tràng) Systemic mastocytosis (nhiễm độc tế bào mast) Gastrinoma (Zollinger-Ellison Syndrome): tăng tiết acid Phóng thích histamin (Fc) Yếu tố có khả gây phóng thích Histamin • Yếu tố vật lý: - Nóng, lạnh, tổn thương tế bào • Yếu tố hóa học: - Những chất tẩy rửa (detergen), muối mật, - Khói bụi xe, nhà máy hóa chất - Thuốc: dẫn xuất amin, piperidin, piridin, alcaloid, kháng sinh • Yếu tố sinh học: - Nọc độc trùng, rắn, rít; phấn hoa, lơng thú, bụi nhà… Tác động Histamin • Cơ trơn: - Mạch máu (H1 H2): Dãn mạch - Khí quản: Co thắt trơn (BN hen suyễn nhạy) • Thành mạch (H1 H2): tăng tính thấm gây huyết tương • Thần kinh ngoại biên (H1): kích thích gây ngứa ngồi da • Tuyến ngoại tiết (H2): - Tăng tiết dịch ruột, nước bọt - Tăng tiết HCl, pepsin yếu tố nội (castle ) • Cơ tim (H1 H2): Tăng nhịp tim, tăng sức co bóp tim, liều cao làm chậm dẫn truyền nhĩ thất • TK trung ương (H1): đau đầu, cảm giác sợ hãi, lo lắng • Tủy thượng thận (H1): tăng tiết catecholamin 10 Phân loại theo cấu trúc hóa học t Anti histamin Ankylamin - Acrivastin (Semprex – D) - Brompheniramin (Dimetane) - Clorpheniramin - Dexclorpheniramin Phenothiazin - Promethazin (Phenergan) Piperidin - Astemizol (Hismanal) - Levocabastin HCL (Livostin) - Loratadin (Claritin ) - Terfenadin (Teldane, Seldane) 19 Phân loại theo hệ Tên gốc Clemastin Diphenhyldramin Dimenhydrinat Clophenidramin Brompheniramin Hydroxyzin Cyclizin Meclizin Promethazin Alimemazin Biệt dược Tavist Benadryl Dramamin Clor – Trimeton Dimetan Atarax Marexin Antivert Phenergan Theralen Thế hệ) Thế hệ Ưu: rẻ tiền, có kinh nghiệm sử dụng, số thuốc chống say tàu xe, chống nôn Nhược: Buồn ngủ, tác dụng ngắn, kháng cholinergic mạnh Terfenadin Acrivastin Cetirizin Astemizol Loratadin Teldan, Seldan Semprex Zyrtec, Cetrizet Hismanal, Claritin Thế hệ Ưu: Ít không buồn ngủ, tác dụng dài, kháng cholinergic yếu Nhược: Gây rối loạn nhịp tim, tương tác với nhiều thuốc Fexofenadin Desloratadin Levocetirizin Tecasmizol Allegra, Telfast Aerius Xyzal Soltara Thế hệ Là đồng phân (isomer) chất chuyển hố cịn tác dụng thuốc hệ - Ưu: Khắc phục nhược điểm thuốc hệ 1,2 Ngồi cịn có tác dụng kháng viêm 20 Chỉ định • Dị ứng - Viêm mũi dị ứng - Mày đay - Viêm kết mạc • Say tàu xe, rối loạn tiền đình • Chống nơn • Giảm ho số trường hợp 21 Chống định • U xơ tiền liệt tuyến • Glaucom góc đóng • Người có cơng việc cần tập trung, tỉnh táo Tương tác thuốc • Tăng tác dụng an thần dùng chung với alcol Benzodiazepin, barbiturat • Ketoconazol, Macrolid, erythromycin, Oleandomycin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Disulfiram ức chế enzym chuyển hoá anti H1 22 PROMETHAZIN HYDROCLORID Thế hệ thứ I, nhóm phenothiazin Dạng racemic , bảo quản tránh ánh sáng Định lượng: dựa vào N HCl 24 Phản ứng định tính nhân phenothiazin * Với HNO3 tạo dd đỏ  cam  vàng Đun sơi có tủa đỏ cam * Với KMnO4: nhân phenothiazin bị phá hủy * Với H2O2: tạo sulfoxid H N S O sulfoxid 3-nitrophenothiazine S-oxide 25 PROMETHAZIN HYDROCLORID Tác dụng định Kháng cholin, chống nôn, an thần, kháng histamin Các bệnh dị ứng ngứa, mề đay, sổ mũi, viêm khớp dị ứng, Biến chứng mẫn cảm với PNC, streptomycin, Ho gà, ngủ người già Chất tiền mê, an thần sản khoa, say tàu xe, buồn nôn Dị ứng da trẻ nhỏ, viêm phế quản co giật trẻ Chống định Nhạy cảm, ngộ độc thuốc ngủ hay thuốc mê, dùng IMAO, trẻ sơ sinh, có thai, cho bú, tiêm da Tác dụng phụ Buồn ngủ, nặng đầu, hạ huyết áp tư thế, táo bón, khô miệng Bảo quản: Chai màu, tránh ánh sáng 26 DIPHENHYDRAMIN HCl O CH N CH HCl Thế hệ I, nhóm ethanolamin, dạng muối HCl Định lượng môi trường khan, acid base HCl Chỉ định: Viêm mũi dị ứng theo mùa, say tàu xe, Parkinson 27 DIMENHYDRINAT Định tính Tác dụng acid picric, đo to nóng chảy dẫn chất 130 - 134 oC Phản ứng base purin: cho tác dụng với KClO3/HCl cho cắn đỏ, hơ NH3 cho màu đỏ tím Thử tinh khiết Tạp theophyllin tạp chất liên quan đến diphenhydramin, Định lượng Phần dimenhydrinat: môi trường khan với HClO4 0,1N Phần 8-clorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhar 28 Phản ứng nhân purin Tác dụng định Chống nơn chóng mặt, say tàu xe Chống định Glaucom, phì đại tuyến tiền liệt 29 FEXOFENADIN Tính chất Là chất chuyển hóa có tác dụng terfenadin (CH3 COOH) Tác dụng nhanh terfenadin gây tương tác thuốc không ảnh hưởng đến hệ cyt.P450; không gây ngủ (thân nước hơn), Chỉ định Trị viêm mũi dị ứng, dị ứng da, mề đay Định lượng: Acid base môi trường khan 30 LORATADIN O O CH3 N N Cl Thế hệ 3, nhóm piperidin Tác dụng: Tác động kháng histamin H1 mạnh kéo dài (T1/2 # 20 giờ), hoạt tính chọn lọc mạnh thụ thể H1 ngoại biên Chỉ định: Dùng trường hợp viêm mũi dị ứng, ngứa mắt, mề đay mãn tính, cácdị ứng da khác 31 32 ... biên HISTAMIN Histamin mơ: kết h? ??p với protein khơng có hoạt tính Khi có phản ứng KN – KT: phóng thích histamin dạng tự Histamin gắn vào thụ thể chuyên biệt H1 , H2 , H3 tạo hoạt tính sinh h? ??c histamin. .. nghĩa Thuốc kháng histamin H1 nhóm thuốc có khả đối kháng tương tranh đặc hiệu với histamin cố định lên thụ thể H1 của tế bào, tổ chức nhận histamin 13 Cấu trúc * A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay... zaditen) HISTAMIN TỰ DO ANTI H1 RECEPTOR - H1 12 THUỐC KHÁNG HISTAMIN Tên gọi Thuốc kháng dị ứng = thuốc chống dị ứng (anti-allergic) = thuốc kháng histamin H1 (H1 anti-histamine; H1 antagonist) Định