TỔNG QUAN
Đại cương bệnh ung thư đại tràng
Ung thư là một thuật ngữ cho các bệnh trong đó các tế bào bất thường phân chia mà không kiểm soát và có thể xâm lấn các mô gần đó Tế bào ung thƣ cũng có thể lây lan sang các bộ phận khác của cơ thể thông qua hệ thống máu và bạch huyết Theo từ điển NCI, ung thƣ đại tràng là ung thƣ phát triển ở đại tràng (phần dài nhất của ruột già) [14]
Ung thƣ tạo nên một gánh nặng lớn về tài chính và tâm lý cho cả gia đình và xã hội Theo nghiên cứu của CONCORD-3, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh nhân đƣợc chẩn đoán trong giai đoạn 2010 - 2014 là từ 60% đến 70% ở hầu hết các quốc gia ở Bắc Mỹ và Tây Âu và dưới 50% ở một số quốc gia ở Châu Phi, Châu Á, Đông Âu và Nam Mỹ, trong đó một số ít hơn 40%[5]
Theo GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có khoảng 1849518 người mắc ung thƣ đại trực tràng mới, xếp thứ 3( 10,2%) trong tổng số ca mắc ung thư mới, có khoảng 880792 ca tử vong, xếp thứ 2( 9,2%) trong tổng số người chết vì ung thƣ, chỉ sau ung thƣ phổi( 18,4%)[3]
Năm 2018, Việt Nam có thêm 5457 người mắc ung thư đại tràng(3,3%), xếp thứ 8 trong tổng số ca mắc ung thƣ mới, có khoảng 3183 ca tử vong, xếp thứ 8( 2,8%) trong tổng số người chết vì ung thư[3] Ung thư đại tràng đang có xu hướng gia tăng ở Việt Nam Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 10,1/100.000 dân[4]
Ung thƣ đại tràng có thể mắc bất kể lứa tuổi nào, tuy nhiên giống nhƣ hầu hết các loại ung thƣ, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của ung thƣ đại tràng tăng rõ rệt theo tuổi, mắc nhiều nhất là từ 50 đến 70 tuổi và hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra ở những người trên 50 tuổi[5,13] Không có sự khác biệt về giới tính ở các BN bị ung thƣ đại tràng [9]
Về vị trí, tỷ lệ ung thư ở đại tràng phải và đại tràng sigma có xu hướng tăng hơn Số người bị ung thư ở đại tràng sigma là 25%, chỗ nối giữa sigma và trực tràng là 10%, đại tràng lên và manh tràng chiếm 25%, đại tràng ngang 15% và đại tràng xuống thấp nhất 5%[16]
1.1.3 Các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ 1.1.3.1 Các yếu tố nguy cơ
Tuổi tác: Nguy cơ ung thƣ đại tràng tăng sau 50 tuổi[6]
+ Chế độ ăn nhiều thịt đỏ, mỡ động vật, cholesterol, ít chất xơ, thiếu các Vitamin A, B, C, E, thiếu canxi[4,5,9,13]
+ Thực phẩm có chứa sắt haem, benzopyren, nitrosamin, có khả năng gây ung thƣ[4,5,13]
+ Hút thuốc lá[5,6]: nguy cơ tăng lên khi tăng cường độ và thời gian hút thuốc[5]
+ Ít vận động thân thể[13]
Các tổn thương tiền ung thư:
+ Viêm đại trực tràng chảy máu[4]
+ Viêm loét đại tràng mãn tính toàn thể[13]
+ U tuyến adenoma tại đại trực tràng[13]
+ Mở thông niệu đạo – sigma[16]
+ Ung thƣ nội mạc tử cung[6]
Yếu tố di truyền và các hội chứng:
+ 25% BN bị UTĐT có tiền sử gia đình bị bệnh[16]
Polyp đại tràng có tính chất gia đình: thiếu hụt một nhánh của NST số 5, thường gặp sau tuổi dậy thì vào khoảng 25 tuổi và có khả năng phát triển thành ung thư trước 40 tuổi Con cháu của các BN này cần phải được nội soi theo dõi ngay cả khi trước tuổi dậy thì vì có khoảng 50% có nguy cơ phát triển các rối loạn tiền ung thƣ[16]
UTĐT di truyền không polyp: Gặp ở ít nhất 2 thế hệ, là loại ung thƣ biểu mô tuyến, gặp ở đại tràng lên Tiên lƣợng tốt hơn loại polyp Do sự đột biến của một trong năm gen sửa lỗi bắt cặp NST( MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), nguy cơ bị UTĐT khoảng 80%[6,9,16]
+ Gen c-myc, ras P.21 nằm trên nhiễm sắc thể 8q24 liên quan đến tính biệt hóa và sự trưởng thành[13,26]
+ Gen KRAS nằm trên nhiễm sắc thể 12p[27]: Đột biến RAS làm hoạt hóa GTPase- vai trò dẫn tín hiệu trực tiếp đến RAF.[28]
+ Gen BRAF: Đột biến BRAF ảnh hưởng tới enzyme MAPK- gen có vai trò điều hòa nhƣ sự phân bào, tăng sinh, biệt hóa tế bào, chết theo chu trình.[28]
+ Hội chứng đa polyp tuyến có tính chất gia đình(FAP): do đột biến gen APC( gen có vai trò ức chế sự hình thành khối u tân sinh ở đại tràng), có 100% nguy cơ bị UTĐT khi đến tuổi 40[6,9]
+ Hội chứng Peutz-Jegher: do đột biến gen STK11[6,9]
+ Hội chứng da xơ răng cƣa: chƣa rõ cơ sở di truyền[6]
1.1.3.2 Yếu tố bảo vệ hoặc làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT:
Thực phẩm có chất xơ, rau tươi xanh, các loại rau dạng hoa, đặc biệt là ngũ cốc nguyên hạt[5,16]: tăng lƣợng phân, dẫn đến các chất gây ung thƣ đƣợc pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột[25]
các sản phẩm từ sữa: sữa, phô mai [5]
chế độ ăn bổ sung canxi[5]
vitamin A, C, E: có tác dụng nhƣ chất chống oxy hóa[16]
hoạt động thể dục thường xuyên làm giảm nguy cơ mắc UTĐT[6]
Loại bỏ các polyp đại trực tràng lớn hơn 1 centimet có thể làm giảm nguy cơ UTĐT[6]
1.1.4 Cơ chế bệnh sinh: Đa số ung thư đại tràng thường phát sinh từ các polyp dạng tuyến bám chặt vào bề mặt niêm mạc bao gồm dạng polyp non không tăng sản, polyp tăng sản hay polyp tuyến Chỉ có polyp tuyến là ác tính rõ và có một tỷ lệ nhỏ biến thành ung thư Polyp ở đại tràng gặp trên 30% ở tuổi trung niên và người già nhƣng chỉ có 1% là ác tính[16]
Về mặt lâm sàng, polyp tuyến trở thành ung thƣ tùy thuộc vào độ lớn, đặc điểm mô học, và kích thước của chúng Ung thư thường phát sinh từ polyp tuyến dẹt, nhất là loại polyp có đường kính > 2, 5 cm Vì vậy khi phát hiện đƣợc có polyp thì ngay khi chƣa có bằng chứng là ác tính, phải theo dõi nội soi định kỳ mỗi 3-5 năm vì những bệnh nhân này có đến 30- 50% có thể phát sinh thêm những polyp tuyến khác và có nguy cơ cao hơn nữa cho ung thƣ đại tràng[16]
UTĐT thường có biểu hiện âm thầm qua nhiều năm, không có triệu chứng hoặc chỉ có thay đổi nhẹ về thói quen đi cầu[16] Các dấu hiệu này thường nghèo nàn, ít đặc hiệu, ít ảnh hưởng tới người bệnh nên dễ bị bỏ qua[10] Triệu chứng sẽ khác nhau tùy thuộc thể thâm nhiễm, độ tế bào, giai đoạn bệnh và vị trí khối u trên đại tràng[13]
Thay đổi thói quen đại, tiểu tiện, ỉa không tự chủ[10,13]
Hội chứng bít tắc ruột[10,13]
Gầy, sút cân nhanh, suy dinh dƣỡng[13]
Thủng đại tràng, áp xe hoặc rò đại tràng[13]
U bụng, àng da, gan to, cổ trướng: xuất hiện ở giai đoạn muộn đã di căn xa[22,23]
Tiền sử bản thân: Tuổi, các bệnh khác[10]
Tiền sử dùng thuốc: cho biết các bệnh khác, cách điều trị, tiền sử dị ứng [10]
Soi đại tràng toàn bộ[16]
Siêu âm nội soi, CT scanner[16]
Chụp khung đại tràng khi không có nội soi hoặc khi nội soi thất bại[10]
Chụp đối quang kép cho phép phát hiện những thương tổn nhỏ của đại trực tràng[10]
Chụp phim nhuộm đại tràng có baryte[16]
Dịch thể chỉ điểm CEA trong UTĐT[10]: định lƣợng kháng nguyên liên kết CEA[13]
Các yếu tố tiên lƣợng: phụ thuộc vào độ ác tính của tế bào ung thƣ và giai đoạn bệnh[13]
Xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF[4]
Chẩn đoán giai đoạn là đánh giá sự xâm lấn và lan tràn của ung thƣ, bao gồm đánh giá tình trạng tại vùng và trình trạng di căn xa, để đánh giá tiên lƣợng và lựa chọn phác đồ thích hợp tối ƣu nhất[10] Có nhiều hệ thống phân loại khác nhau, nhƣng hiện nay hầu hết đƣợc đánh giá qua thang phân loại TNM
Phân loại T (Tumor), N (Node), M (Metastasis) trong UTĐT theo AJCC8 năm 2017[21]
Đại cương về Oxaliplatin
Oxaliplatin là một thuốc chống ung thƣ chứa platin, thuộc nhóm thuốc alkyl hóa Thuốc là một phức hợp organoplatin, gồm một nguyên tử platin phức hợp với 1,2 diamino-cyclohexan (DACH) và một ligan oxalat không bền[7]
Theo PUBCHEM, Oxaliplatin là một loại thuốc hóa trị liệu dựa trên bạch kim trong cùng một gia đình như cisplatin và carboplatin Nó thường đƣợc dùng kết hợp với fluorouracil và leucovorin trong một sự kết hợp đƣợc gọi là Folfox để điều trị ung thƣ đại trực tràng
Oxaliplatin là một loại thuốc gây độc tế bào, phải đƣợc xử lý trong điều kiện có kiểm soát trong phòng thí nghiệm áp suất âm.[18]
Công thức phân tử: C 8 H 14 N 2 O 4 Pt Trọng lƣợng phân tử: 397,3[17]
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Oxaliplatin
- Oxaliplatin đƣợc biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalat
- Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi (intrastrand) và đối sợi (interstrand) Các liên kết chéo đƣợc tạo thành ở vị trí N7 của 2 guanin kề nhau (GG), adenin-guanin kề nhau (AG) và giữa 2 guanin xen kẽ 1 nucleotid (GNG)
- Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã
- Oxaliplatin không có tính đặc hiệu đối với các pha của chu trình tế bào
- Oxaliplatin có tác dụng chống u carcinom đại tràng in vivo Hoạt tính hiệp đồng chống tăng sinh tế bào của oxaliplatin và fluorouracil đã đƣợc chứng minh in vitro và in vivo đối với một số mẫu u của đại tràng, vú, bệnh bạch cầu.[7]
1.2.3 Đặc điểm dược động học
- Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% oxaliplatin tồn tại trong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể và thải trừ qua nước tiểu Phần các chất chuyển hóa có chứa platin phân bố vào các mô ngoại vi chủ yếu gắn không thuận nghịch và tập trung trong hồng cầu, không có hoạt tính Khoảng 90% platin trong tuần hoàn chung gắn không thuận nghịch với protein huyết tương, (chủ yếu với albumin và g- globulin)
Hoạt tính chống ung thƣ của oxaliplatin chỉ thể hiện ở các loại chất chứa platin có trong phần huyết tương siêu lọc (loại chất đã được sinh chuyển hóa, không gắn kết với protein huyết tương) Tuy nhiên, chưa thiết lập được mối liên quan dược lực học giữa nồng độ các loại chất chứa platin dưới dạng này với tính an toàn và hiệu lực của oxaliplatin.[7]
- Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển hóa không thông qua enzym Nghiên cứu in vitro cho thấy, quá trình chuyển hóa không thông qua trung gian cytochrom Trong huyết tương của người dùng oxaliplatin đã xác định đƣợc 17 chất chuyển hóa chứa gốc platin, trong đó có một số dẫn chất gây độc tế bào nhƣ, monocloro 1,2-diaminocyclohexan (DACH) platin, dicloro DACH platin, monoaquo DACH platin, diaquo DACH platin và một số dẫn chất không gây độc tế bào.[7]
- Thải trừ: Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Độ thanh thải thận của platin dạng tự do tỷ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR) Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nước tiểu và qua phân với tỷ lệ tương ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày Các dẫn chất platin phân bố và thải trừ theo 3 pha Trong đó có 2 pha phân bố ngắn với nửa đời lần lƣợt là 0,43 giờ và 16,8 giờ và 1 pha thải trừ dài với nửa đời khoảng
Ngày 9/1/2004, FDA( Food and Drug administration: Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kì) đã công bố phê duyệt tiêm Oxaliplatin để điều trị ban đầu UTĐT tiến triển.[20]
- Điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn III[7]:
Oxaplatin đƣợc dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin đƣợc dùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn III trên bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn Chỉ định này dựa trên lợi ích về khả năng sống thêm quan sát đƣợc khi so sánh giữa phác đồ kết hợp oxaliplatin, flourouracil và leucovorin với phác đồ chỉ phối hợp fluorouracil và leucovorin[7]
- Điều trị ung thƣ đại - trực tràng muộn[7]:
Oxaliplatin đƣợc dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin để điều trị ung thư đại tràng muộn, trước đó chưa điều trị, chưa phẫu thuật
Liệu pháp hàng thứ hai:
Ung thƣ đại tràng muộn tái phát hoặc tiến triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil, leucovorin và irinotecan Hiện nay chƣa có dữ liệu cho thấy lợi ích lâm sàng[7]
- Mẫn cảm với oxaliplatin, các dẫn chất platin và bất kì thành phần nào của thuốc
- Người mang thai, thời kỳ cho con bú
- Suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút)[7]
1.2.6 Liều dùng và đường dùng
- Truyền tĩnh mạch chậm trong thời gian 2h với liều tối đa 130 mg /m 2 [7,18]
- Cho nước cất pha tiêm hoặc dung dịch dextrose vào lọ thuốc chứa oxaliplatin để đƣợc dung dịch thuốc có nồng độ 5 mg/ml
- Trước khi dùng, lấy liều thuốc đã tính toán từ dung dịch nồng độ 5 mg/ml và pha loãng vào 250 - 500 ml dung dịch dextrose 5%[7]
1.2.7 Một số phác đồ hóa trị chứa Oxaliplatin:
+ Leucovorin: 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 400 mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2
+ 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần
+ Oxaliplatin: 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 200mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2
+ 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần
+ Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 350mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch ngày 1, sau đó 5 FU: 2,4g/m2 truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục
Nhắc lại sau mỗi 2 tuần
+ Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 400mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 2,4g/m2, truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục
Nhắc lại sau mỗi 2 tuần
+ Irinotecan: 165 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 3200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 48 giờ Lặp lại sau mỗi 02 tuần
+ Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Capecitabine: 1000mg/m2 uống, 2 lần/ngày x 14 ngày
- Phác đồ Oxaliplatin đơn thuần:
Oxaliplatin: 130 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1 Chu kỳ
Irinotecan: 180 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 90 phút, ngày 1
Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1
1.2.8 Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng phụ tương tự ở nam và nữ và ở bệnh nhân
