ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hoặc IV
Bệnh nhân đƣợc dùng Paclitaxel trong thời gian nghiên cứu
Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ
Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu
Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định
Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả tiến cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng Paclitaxel trước thời điểm nghiên cứu
Trong đó: n: Cỡ mẫu dự kiến
: Là mức ý nghĩa, lấy mức ý nghĩa 95% thì = 1.96
P là tỷ lệ người mắc bệnh hoặc có tình trạng sức khỏe cần quan tâm nghiên cứu, thường dựa vào số liệu từ các nghiên cứu trước hoặc có thể đưa ra con số ước tính nếu không có số liệu đó q = 1 - p
Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV d: Là độ sai khác trong chọn mẫu, giá trị của d nằm trong khoảng từ 0 - 1 và có thể ƣớc tính giá trị này Áp dụng nghiên cứu này:
P= 0,16 ( trong nghiên cứu của Rosell 2002 tỷ lệ giảm bạch cầu nặng ở cấp độ III,
IV là 16 %) q = 1 - p = 0,84 d = 0,05 (độ sai khác trong chọn mẫu)
Theo công thức trên cỡ mẫu lý thuyết cần cho nghiên cứu là 106 bệnh nhân Chúng tôi dự định lấy 110 bệnh nhân để thực hiện nghiên cứu này
2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu
Sơ đồ nghiên cứu được trình bày trong hình dưới đây:
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:
Thu thập thông tin về tình hình điều trị
Tình hình sử dụng Paclitaxel Đánh giá tác dụng không mong muốn
Thông tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính
Chẩn đoán bệnh, giai đoạn, mô bệnh học, tình trạng di căn
Các phương pháp đã điều trị trước dó
Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân
Đặc điểm sử dụng thuốc:
Các phương pháp đã điều trị: các phương pháp đã điều trị trước đó cho bệnh nhân
Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng điều trị UTPKTBN
Liều dùng: liều dùng bệnh nhân sử dụng so với khuyến cáo điều trị
Các thuốc phối hợp trong điều trị
Các tác dụng không mong muốn gặp phải.
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1.1 Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị
Chiều cao, cân nặng, diện tích da
Phân chia giai đoạn ung thƣ phổi
Các yếu tố nguy cơ
Các biện pháp điều trị trước đó
2.3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Paclitaxel sử dụng
Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng:
Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc Paclitaxel:
2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel
Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn tại thời điểm 3 chu kì điều trị trên hệ huyết học, trên gan, trên thận và các tác dụng không mong muốn khác.
Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu
Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của Paclitaxel đƣợc trình bày cụ thể nhƣ sau:
Tiêu chí phân tích chỉ định của Paclitaxel:
Theo hướng dẫn điều trị UTPKTBN của Bộ Y Tế (2018) [53]
Theo hướng dẫn điều trị NCCN về ung thư phổi không tế bào nhỏ 2018 [53]
Thông tin về kê đơn biệt dƣợc Anzatax của MIMS [50]
Thông tin về hoạt chất Paclitaxel của MIMS [36]
Thông tin về hoạt chất Paclitaxel của AHFS [39]
Công thức tính diện tích da:
Diện tích da tính theo công thức Mosteller:
Diện tích da= ((cân nặng (kg) x chiều cao (cm))/3600)1/2
Tính lại diện tích da của BN theo công thức Mosteller dựa trên chiều cao và cân nặng đƣợc ghi trên bệnh án
Theo thông tin kê đơn hoạt chất paclitaxel : Paclitaxel có liều dùng phù hợp khuyến cáo khi:
- Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 chu kì 21 ngày
- Phác đồ Paclitaxel/ Cisplatin: chu kỳ 21 ngày Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 80 mg/ tĩnh mạch ngày 1
- Phác đồ Paclitaxel/ carboplatin Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Carboplatin 300 mg/ tĩnh mạch ngày 1
- Phác đồ Paclitaxel/ Carboplatin Paclitaxel 200 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Carboplatin (AUC= 6 ) tĩnh mạch ngày 1 [39],[49]
2.4.2 Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel Đánh giá TDKMM gặp phải của bệnh nhân dựa trên thông tin thu thập đƣợc trên bệnh nhân và bệnh án Đánh giá các TDKMM của Paclitaxel tại thời điểm sau khi bệnh nhân đã truyền hóa chất chu kì thứ 3
Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chuẩn phân độ độc tính của viện ung thƣ quốc gia Hoa Kì
Phương pháp xử trí số liệu
Các số liệu thu thập đƣợc từ bệnh án của bệnh nhân đƣợc điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin, sau đó đƣợc nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2016 và cuối cùng đƣợc chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý
Các thuật toán thống kê đƣợc sử dụng:
- Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max
Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh định tính, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test có hiệu chỉnh Fisher T- student để so sánh trung bình (p < 0,05).
Đạo đức trong nghiên cứu
Mọi thông tin của người bệnh được giữ bí mật, người bệnh được cung cấp đầy đủ thông tin về lợi ích và tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị
Những người từ chối tham gia nghiên cứu có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất kể thời điểm nào mà không bị cản trở; những người từ chối hợp tác tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử trong điều trị.
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới
Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng trong các nghiên cứu về bệnh ung thƣ vì tuổi phản ánh quá trình tích lũy thời gian tiếp xúc với các tác nhân gây bệnh, đặc biệt trong các ung thƣ biểu mô Trong các nghiêm cứu về ung thƣ nói chung và ung thư phổi nói riêng, tuổi thường gặp là sau 40 tuổi
Theo Lê Thu Hà (2009) [33] nhóm tuổi 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất và tỷ lệ nam/ nữ lần lƣợt là 48,9% và 6/1 Theo Hoàng Minh Tú (2016) nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 51-60 chiếm tỷ lệ 40,7% và 4,8/1 Theo Nguyễn Việt Hà
(2013) [34] tỷ lệ nam/ nữ này còn đạt tới 9/1 Tuy nhiên đây không phải là một nghiên cứu dịch tễ học UTP do chỉ nghiên cứu một nhóm đối tƣợng bệnh nhân giai đoạn III-IV và đƣợc điều trị phác đồ hóa chất Palitaxel-Cisplatin nên không có ý nghĩa so sánh với các tỷ lệ trên Chúng tôi dự đoán tỷ lệ mắc ung thƣ phổi của nam sẽ cao hơn nữ và nhóm tuổi mắc bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất là từ 50-59
3.1.2 Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân
Tuổi Nam Nữ Tổng số (%)
Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân
Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ tỷ lệ bệnh nhân UTP có sử dụng thuốc lá chiếm 87-90% là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thƣ phổi Nguy cơ phát triển thành ung thư phổi ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá và tỷ lệ tử vong do UTP cao hơn 10-20 lần ở người sử dụng thuốc lá so với người không sử dụng
Nghiên cứu về tình trạng sử dụng thuốc lá ở Việt Nam của các tác giả:
Lê Thu Hà (2009) [33], tỷ lệ này là 71,2% Lê Thu Hà (2017) [46] là 43,3%, tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới 83,3%, 100% bệnh nhân nữ không hút thuốc lá Thói quen hút thuốc lá là khác nhau giữa hai giới nam và nữ, giữa các nền văn hóa và vùng lãnh thổ, trước kia tỷ lệ nghiện thuốc lá cao ở Mỹ và các nước Bắc Âu với 51% ở nam và 12% ở nữ, thì nay có xu hướng giảm và bắt đầu tăng ở các nước đang phát triển đặc biệt là nữ giới Theo kết quả của Hội Ung thƣ Mỹ cho thấy việc giảm hút thuốc bằng tăng cảnh báo và chương trình tuyên truyền về tác hại của thút thuốc lên sức khỏe cũng nhƣ nhờ việc phát hiện sớm và điều trị đúng cách đã giúp giảm tỷ lệ bệnh nhân ung thƣ phổi qua 2 thập kỷ vừa qua của Mỹ Đặc biệt tỷ lệ chết do ung thƣ phổi giảm 43% từ năm 1990 đến 2014 ở nam giới và 17% từ 2000 đến 2014 ở nữ giới [45] Chúng tôi dự đoán tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới chiếm phần trăm lớn
3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học
Tiền sử hút thuốc Nam Nữ Tổng số
Không hút thuốc lá Hút thuốc lá
Bảng 3.3 Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học không chỉ đơn thuần là những nghiên cứu về hình thái học để đưa ra chẩn đoán xác định mà dựa vào đó người ta còn có thể đánh giá được tiên lượng bệnh và xác định phương pháp điều trị hiệu quả, nhất là lựa chọn phác đồ hóa chất Trong nghiên cứu của tác giả Hoàng Minh Tú (2016) tỷ lệ UTBM tuyến cao nhất (43,2%), tiếp đến là UTBM vảy (33,3%) còn lại UTBM tế bào lớn (17,3%), UTBM khác (6,2%) Kết quả nghiên cứu của Lê Tuấn Anh (2013) trên
1158 bệnh nhân UTP cho thấy 95,1% là UTP không tế bào nhỏ, trong đó thể UTBM tuyến, vẩy, tế bào lớn, không xếp loại lần lƣợt chiếm 64,3%; 11,3%; 0,8% và 18,7%; tương ứng [47]
Trong nghiên cứu của tác giả Rosell 2002 [29] có 68% bệnh nhân ở giai đoạn IV, phân loại mô bệnh học Ung thƣ biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất 46%, ung thƣ biểu mô 38 %
Trong nghiên cứu của Hoàng Minh Tú (2016) số bệnh nhân giai đoạn IV chiếm 63%, cao hơn giai đoạn IIIB là 37% Theo nghiên cứu khác của các tác giả khác trong và ngoài nước cũng cho các kết quả tương tự: Lê Thu Hà (2009) là 62,2% và 37,8% [33]
Nhƣ vậy tỷ lệ bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn IV cao điều đó cho thấy phần lớn bệnh nhân UTP đến viện khám khi bệnh đã ở giai đoạn muộn Giai đoạn bệnh là yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lƣợng kết quả điều trị Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài có sự tương đồng về phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học do chúng tôi dự đoán giai đoạn IV và ung thƣ biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ phần trăm cao hơn trong nghiên cứu này
IIIA IIIB IIIC IVA IVB
UT biểu mô tế bào vảy Khác
Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện điều trị
Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thường phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%) Còn lại, đại đa số các ung thƣ phổi đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn thương, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tương ứng Theo tác giả
Lê Thu Hà (2017) [46] ghi nhận tỷ lệ ho là 62% Theo tác giả Nguyễn Việt Hà
(2013) [34] triệu chứng ho kéo dài chiếm 82,2%, đau ngực chiếm 77,2%, sút cân chiếm 48,9%, Lê Thu Hà (2009) [33] tương tự 80%, 77,8% và 57,8% Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] thì nhóm các triệu chứng hô hấp là hay gặp nhất bao gồm ho khan, đờm; khó thở; ho máu chiếm tỷ lệ lần lƣợt 79,8%; 52,4%; 26,2%, đau ngực chiếm 54,8% ở nhóm paclitaxel – cisplatin Tổng hợp nhiều báo cáo nước ngoài cũng cho thấy các triệu chứng khó thở chiếm tỷ lệ 40 - 60% [48] Bởi vậy chúng tôi dự đóan triệu chứng lâm sàng rước khi nhập viện của bệnh nhân có thể ho, tức ngực, khó thở chiếm tỷ lệ lớn nhất, và có thể một số trường hợp bệnh nhân tình cờ đi khám bệnh phát hiện ra ung thƣ phổi
Triệu chứng Trước khi điều trị n Tỷ lệ %
Ho ra máu Đau ngực Khó thở Mệt mỏi Gầy sút Sốt
Bảng 3.5 Tình trạng di căn
Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] di căn hạch thƣợng đòn, xương và phổi đối bên là hay gặp nhất Tỷ lệ này lần lượt của nhóm PC là 35,7%, 31,0%, 29,8%
Theo tác giả Lê Thu Hà (2017) [46] trong số các vị trí di căn: di căn xương, di căn màng phổi và di căn phổi đối bên là hay gặp nhất chiếm lần lƣợt: 49,4%, 46,5% và 43%
Chúng tôi dự đoán di căn xương, não, phổi có thể hay gặp nhất trong nghiên cứu này
3.1.6 Các phương pháp điều trị đã áp dụng trước đó
Bảng 3.6 Các phương pháp đã điều trị trước đó
3.2 Đặc điểm về liều dùng Đặc điểm n Tỷ lệ (%)
Tình trạng di căn Di căn 1 vị trí
Di căn nhiều vị trí
Phổi Xương Não Hạch Gan Khác
Chƣa điều trị gì Phẫu thuật Hóa trị Phẫu thuật, hóa trị
Xạ trị, hóa trị Hóa trị, phẫu thuật, xạ trị Tổng
3.2.1 Phác đồ điều trị hóa chất
Bảng 3.7 Phác đồ điều trị hóa chất
Cho biết đƣợc Paclitaxel đƣợc chỉ định đơn độc hay kết hợp với các phác đồ khác
Dựa theo khuyến cáo về liều dùng và hiệu chỉnh liều dùng khi xuất hiện các độc tính của paclitaxel Chúng tôi chia các mức liều dùng thực tế so với lý thuyết nhƣ sau :
Bảng 3.8 Liều dùng thực tế so với lý thuyết
Dựa trên liều dùng thực tế và lý thuyết có thể suy đoán đƣợc một phần nhỏ việc sử dụng Paclitaxel ở bệnh viện dùng liều cao hơn hay thấp hơn so với khuyến cáo
3.3 Tác dụng không mong muốn
3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học
Phác đồ Số bệnh nhân sử dụng n % Đơn hóa trị Paclitaxel Đa hóa trị
Paclitaxel/ Cisplatin Paclitaxel/ Carboplatin Khác
Liều dùng thực tế so với lý thuyết
Số bệnh nhân ghi nhận Tỷ lệ %
Bảng 3.9 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học
