LUẬN văn THẠC sĩ bước đầu xây dựng cơ sở dữ liệu các hợp chất thiên nhiên việt nam phục vụ cho việc sàng lọc ảo

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y – DƯỢC NGUYỄN THỊ THU HÀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN VIỆT NAM PHỤC VỤ CHO VIỆC SÀNG LỌC ẢO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Hà Nội – 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ THU HÀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN VIỆT NAM PHỤC VỤ CHO VIỆC SÀNG LỌC ẢO KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Khóa: QH.2012.Y Người hướng dẫn: TS Lê Thị Thu Hường PGS.TS Dương Thị Ly Hương Hà Nội – 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CẢM ƠN Luận văn thực Bộ môn Dược liệu – Dược học cổ truyền, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Thị Thu Hường, giảng viên Bộ môn Dược liệu – Dược học cổ truyền; PGS.TS Dương Thị Ly Hương, giảng viên Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giao đề tài ln bên tơi suốt q trình làm luận văn, bảo chuyên môn động viên tơi sống, giúp tơi hồn thành tốt đề tài nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn TS Đặng Thanh Hải, giảng viên Khoa Công nghệ thông tin, trường Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đưa CSDL giao diện web Bên cạnh tơi xin gửi lời ơn tới ban quản lý thư viện Quốc gia, thư viện đại học Dược Hà Nội, thư viện Viện hàn lâm Khoa học Cơng nghệ, tạp chí Dược học… nhà sáng lập quản lý ChemAxon, ChemMine Tools, ClassyFire - The Metabolomics Innovation Centre (TMIC)… tận tình giúp đỡ suốt thời gian thực luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè người ln quan tâm, chăm sóc động viên suốt thời gian học tập làm việc Xin trân trọng cảm ơn! Hà nội, ngày tháng năm Sinh viên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải CSDL Cơ sở liệu YHCT Y học cổ truyền FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thuốc thực phẩm Mỹ) IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry (Liên minh Quốc tế Hóa học túy Hóa học ứng dụng) NIST National Institute of Standards and Technology (Viện Tiêu chuẩn Công nghệ Mỹ) SMILES Simplified Molecular Identification and Line Entry System (Hệ thống đơn giản hóa với đầu vào dạng dòng để biểu diễn phân tử) InChi IUPAC International Chemical Identifier (Nhận dạng hóa học quốc tế theo IUPAC) InChiKey IUPAC International Chemical Identifier Key (Dạng rút gọn nhận dạng hóa học quốc tế theo IUPAC) MACCS Molecular ACCess System (Hệ thống truy cập phân tử) NCI National Cancer Institute (Viện ung thư quốc gia Mỹ) VNPD_ID Vietnam Natural Products Database _Identification (Định danh hợp chất sở liệu hợp chất tự nhiên Việt Nam) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nghiên cứu hợp chất thiên nhiên 1.1.1 Vai trị hợp chất thiên nhiên q trình nghiên cứu phát triển thuốc đại 1.1.2 Y học cổ truyền .4 1.1.3 Tổng quan trình nghiên cứu phát triển thuốc 1.2 Tổng quan CSDL hợp chất có nguồn gốc tự nhiên 1.2.1 Trên giới 1.2.2 Tại Việt Nam 1.3 Cơ sở liệu hợp chất 1.3.1 Biểu diễn nhận dạng hợp chất hóa học máy tính 1.3.2 Thông tin liên quan hợp chất phân lập 11 1.3.3 Các đặc tính vật lý hóa hoc hợp chất 11 1.4 Khai thác CSDL 11 1.4.1 Sử dụng CSDL 12 1.4.2 Ứng dụng CSDL cho trình sàng lọc ảo in silico 12 1.4.3 Xây dựng hệ thống để xác định mục tiêu phân tử hợp chất 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.2 Phương pháp, thiết bị nghiên cứu 14 2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu 14 2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 14 2.2.3 Thiết lập giao diện website 17 2.2.4 Thiết bị nghiên cứu 19 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 20 3.1 Nội dung CSDL hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Việt Nam 20 3.1.1 Số lượng hợp chất 20 3.1.2 Phân loại hợp chất theo đặc điểm cấu trúc hóa học 20 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3.1.3 Phân loại hợp chất theo nhóm tác dụng sinh học 27 3.1.4 Đánh giá mức độ giống thuốc theo quy tắc số Lipinski 30 3.2 VNPD website 31 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 Tài liệu tham khảo Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tên bảng Trang Một số CSDL cơng cộng có chứa hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên 1.2 Một số CSDL hợp chất có nguồn gốc tự nhiên giới 3.1 Thống kê phân nhóm CSDL 21 3.2 Số vi phạm quy tắc Lipinski hợp chất CSDL 30 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 1.1 Q trình nghiên cứu phát triển thuốc 2.1 CSDL ban đầu với thông tin thu thập trình bày Exel 15 2.2 Mơ tả nội dung trường lớn CSDL 17 2.3 Quá trình đưa liệu hiển thị cho thơng tin truy vấn 18 3.1 Biểu đồ biểu thị phân bố nhóm phân loại hợp chất CSDL 22 3.2 Các biểu đồ biểu thị phân bố phân nhóm nhỏ số nhóm CSDL có 25 3.3 Thống kê tác dụng dân gian hợp chất ghi nhận CSDL 28 3.4 Thống kê tác dụng dược lý chứng minh hợp chất ghi nhận CSDL 29 3.5 Các biểu đồ biểu thị đánh giá hợp chất CSDL dựa theo quy tắc số Lipinski 30 3.6 Giao diện VNPD cung cấp thông tin hợp chất Barlupulin A 32 3.7 Kết tìm kiếm “sterol” trường “Tên thông thường” VNPD 33 3.8 Kết tìm kiếm “Xoan rừng” trường “Nguồn phân lập” VNPD 33 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc có nguồn gốc tự nhiên đóng góp phần quan trọng hệ thống chăm sóc sức khỏe tồn giới Theo ước tính tổ chức Y tế Thế giới (WHO), 80% dân số tồn giới sử dụng thuốc có nguồn gốc tự nhiên lựa chọn hàng đầu việc phịng chữa bệnh Gần đây, xu hướng tồn cầu việc sử dụng sản phẩm tự nhiên phòng ngừa điều trị bệnh thể chất tinh thần, thảo dược ngày ý điều tri lâm sàng toàn giới Trong kỷ nguyên thống trị hóa học tổ hợp đại, người ta sử dụng phương pháp tổng hợp, bán tổng hợp để tạo phân tử mới, thiết kế cấu trúc thuốc Nhưng theo số nghiên cứu công bố, hợp chất có nguồn gốc tự nhiên có đặc tính hóa học giống thuốc so với hợp chất tổng hợp từ hóa tổ hợp [41] Để tổng hợp số lượng lớn liệu hóa sinh rút ngắn thời gian phát minh thuốc mới, CSDL phân tử xây dựng trở thành cơng cụ hữu ích cho nhà thiết kế thuốc Trong số đó, CSDL cấu trúc hợp chất phân lập từ thảo dược tự nhiên mang lại nhiều ứng dụng hiệu thực tế, thảo dược tự nhiên xem nguồn phong phú tiềm năng, ứng viên làm thuốc [20] Khoa học đại giúp phân tích sâu dược liệu, từ thành phần hóa học cấu thành đến tác dụng dược lý liên quan qua nghiên cứu thực nghiệm Hàng năm có nhiều báo cáo phân lập chiết tách thành phần hóa học cơng bố tạp chí khoa học quy mơ quốc gia, quy mơ quốc tế Nhưng báo cáo dừng lại mức độ công bố mà chưa thực đem lại giá trị thực tiễn Các báo cáo cung cấp cho thông tin tương đối đầy đủ đáng tin cậy hợp chất hóa học phân lập từ thảo dược với cấu trúc hóa học, định danh, tác dụng dân gian, tác dụng dược lý chứng minh, nguồn dược liệu làm thí nghiệm … Mặc dù ta có lượng thông tin lớn đa dạng hợp chất, có tỷ lệ nhỏ đa dạng khai thác nghiêm túc cho tiềm dược lý Những thơng tin nghiên cứu công bố rộng rãi chưa có quy tụ hay quản lý chung, vấn đề khó khăn cơng tác tìm kiếm chọn lựa nhà khoa học Do vậy, việc đưa giải pháp thu thập quản lý cách hiệu vấn đề cần thiết nay, đặc biệt đề xuất, giải pháp mang tính cơng nghệ ứng dụng Đối với vấn đề quản lý hiệu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com việc đề xuất giải pháp ứng dụng công nghệ thông tin vào xây dựng CSDL hệ thống phần mềm giúp cho việc thu thập, quản lý tra cứu cần thiết Trên giới, số quốc gia phát triển Trung Quốc, Nam Phi, Brasil xây dựng thành công hệ CSDL hợp chất phân lập từ thảo dược thiên nhiên đất nước họ [1, 8, 22] Và có số báo cáo ghi nhận trường hợp thiết kế thuốc thành công dựa tìm kiếm CSDL cấu trúc Ngày nay, việc tìm kiếm hoạt chất tự nhiên có hoạt tính sinh học cao để làm thuốc xu nhiều nhà khoa học quan tâm Việt Nam quốc gia thuộc vùng nhiệt đới – nơi chứa đựng giá trị đa dạng sinh học cao chưa khám phá, tiềm thách thức lớn cho việc xây dựng khai thác CSDL cách tối ưu Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài: “Bước đầu xây dựng sở liệu hợp chất thiên nhiên Việt Nam phục vụ cho việc sàng lọc ảo” với mục tiêu sau: - Xây dựng CSDL gồm hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Việt Nam Xây dựng giao diện website để quản lý sử dụng CSDL hiệu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 3.6: Giao diện VNPD cung cấp thơng tin hợp chất Barlupulin A VNPD_ID định danh nhà quản lý đặt cho hợp chất CSDL, hợp chất có ID Các thông tin hợp chất đưa gồm: Công thức; Hình ảnh biểu diễn cấu trúc định dạng 2D; Tên thơng thường; Tên IUPAC; SMILES; InChi; InChiKey; Phân nhóm cấu trúc; Các thơng số hóa học đặc trưng (Khối lượng phân tử, XlogP, Số liên kết cho Hydro, Số liên kết nhận Hydro, Số vi phạm quy tắc số Lipinski, số liên kết xoay đồng vị); Thông tin nguồn phân lập (Tên thực vật, Tên khoa học, Họ, Địa điểm thu hái mẫu, Thời gian lấy mẫu, Bộ phận dùng, Tác dụng dân gian, Tác dụng dược lý chứng minh); Tài liệu tham khảo VNPD cung cấp cho người sử dụng giao đại với 10 trường tìm kiếm liệu bao gồm: “VNPD_ID”; “Cấu trúc”; “Tên thơng thường”; “SMILES”; “Nhóm chính”; “Nguồn phân lập”; “Họ”; “Địa điểm thu hái mẫu”; “Bộ phận dùng”; “Tài liệu tham khảo” Khi người tương tác nhập thông tin cần tìm vào 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com trường với liệu phù hợp, CSDL đưa danh sách liệu có kết tương đồng liên quan Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.7: Kết tìm kiếm “sterol” trường “Tên thơng thường” VNPD Hình 3.8: Kết tìm kiếm “Xoan rừng” trường “Nguồn phân lập” VNPD Sau hệ thống phân tích lọc thông tin, giao diện đưa danh sách kết Trong VNPD, hợp chất thu thập từ nhiều nguồn phân lập khác truy vấn, thông tin nguồn hiển thị đầy đủ với hợp chất “Daucosterol” phân lập từ nhiều nguồn dược liệu khác (bạch đồng nữ, giần sàng, bù dẻ hoa đỏ, niệt gió, cốt khí, dừa cạn, đơn kim, mật nhân…) Đi kèm với thông tin ban đầu hiển thị (VNPD_ID, cấu trúc, tên thông thường, nguồn phân lập) hợp chất dẫn link đến mục quản lý đầy đủ thông tin hợp chất Hình 3.6 (VNPD_ID đường link) Với LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com trường “Nguồn phân lập”, ta tìm kiếm cách gõ tên thông thường hay danh pháp khoa học đó; giao diện đưa hợp chất phân lập từ nguồn Với trường tìm kiếm khác tương tự (chú ý nội dung tìm kiếm phải phù hợp với định dạng tìm kiếm trường) Tuy chưa đưa CSDL lên giao diện sử dụng web online, mặt nội dung hình thức, VNPD tương đối hoàn thiện so với CSDL hợp chất thiên nhiên giới Đây hệ thống liệu xây dựng từ chất liệu Việt mang nét đặc trưng riêng thiên nhiên Việt Nam Cùng với giao diện đại, đơn giản mà thông minh VNPD hứa hẹn đem đến cho người sử dụng tiện ích giá trị liệu cao phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học tương lai LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày trên, chúng tơi rút kết luận sau: Bước đầu xây dựng thành cơng CSDL hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Việt Nam: - Hiện VNPD quản lý 1376 hợp chất với thông tin số đăng ký tên hợp chất VNPD_ID từ đến 1376; tên thông thường; tên IUPAC; cơng thức; định dạng biểu diễn dịng (SMILES, InChi, InChiKey); phân loại nhóm cấu trúc; thơng tin thơng số lý hóa hợp chất (khối lượng phân tử, XlogP, số liên kết cho Hydro, số liên kết nhận Hydro, số vi phạm quy tắc Số Lipinski, số liên kết xoay đồng vị, diện tích bề mặt hạt mang điện MACCS); thông tin nguồn dược liệu (tên nguồn dược liệu, tên khoa học, họ thực vật, địa điểm thu mẫu, thời gian thu mẫu, phận dùng, tác dụng dân gian, tác dụng dược lý chứng minh); tài liệu tham khảo - Đã tiến hành phân tích đặc điểm cấu trúc để xếp hợp chất vào nhóm phân loại riêng (nhóm chỉnh, nhóm phụ) Các hợp chất xếp vào 11 phân loại nhóm chính; đa dạng cấu trúc hóa học cho thấy tiềm thuốc hợp chất - Những tính tốn thực hợp chất có VNPD cho thấy 85% có tính chất hóa lý đầy hứa hẹn, dựa “Quy tắc số Lipinski”, ứng cử viên tiềm cho việc phát triển thuốc từ hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Đã thiết kế xây dựng CSDL hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Việt Nam giao diện web mang tên VNPD (Vietnam Natural Products Database) Với liệu VNPD quản lý, sử dụng để sàng lọc ảo hợp chất đích khác nhằm phát hợp chất có tiềm phát triển thành thuốc LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển hồn thiện CSDL, chúng tơi xin đưa đề xuất sau: Tiến hành tính tốn cấu trúc 3D tất hợp chất để phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc insilico Điều đảm bảo việc ứng dụng CSDL tối đa hóa sử dụng thông tin phức hợp để sàng lọc nhiều mục tiêu thuốc Việc truy lục liệu được, liên quan đến tài liệu tham khảo bên tiến hành để xác minh thơng tin trích ra, bổ xung thêm DOI (Digital Object Identifier) – số chứng minh vật thể, vào tài liệu tham khảo để hệ thống hóa VNPD lên ngang tầm với CSDL quốc tế Mỗi hợp chất CSDL liên kết với tài liệu tham khảo bên Sử dụng CSDL xây dựng được, tiến hành sàng lọc ảo đích sinh học khác nhằm phát hợp chất có hoạt tính sinh học LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Tài liệu tham khảo [1] Adriano D Andricopulo, Cíntia H Nakajima, Ian Castro-Gamboa, Leandro D Figueira, Marilia Valli, Ricardo N DOS Santos, and Bolzani, Vanderlan S (2013), "Development of a Natural Products Database from the Biodiversity of Brazil", J Nat Prod., 76 (3), 439-444 [2] Ahmed A Fadda, and El-Sayed, Refat (2016), "Synthesis of Pharmacological Heterocyclic Derivatives Based Surfactants", Journal of Oleo Science, 65 (11), 929-940 [3] Alan McNaught, Dmitrii Tchekhovskoi, Igor Pletnev, Stephen R Heller, and Stein, Stephen (2015), "InChI, the IUPAC International Chemical Identifier", Journal of Cheminformatics, 7, 23 [4] Andrey Erin, Alan McNaught, Dmitrii Tchekhovskoi, Igor Pletnev, Kirill Blinov, and Heller, Steve (2012), "InChIKey collision resistance: an experimental testing", Journal of Cheminformatics, 4, 39 [5] Ashburner M, Bard J, Bug W, Ceusters W, Rosse C, and B, Smith (2007), "The OBO foundry: coordinated evolution of ontologies to support biomedical data integration", Nat Biotechnol 25 (11), 1251-1255 [6] BL, Ligon (2004), "Penicillin: Its Discovery and Early Development", Semin Pediatr Infect Dis, 15, 52-57 [7] Boccardo F1, Guglielmini P, Puntoni M, and A, Rubagotti (2006), "Enterolactone as a risk factor for breast cancer: a review of the published evidence", Clin Chim Acta, 365 (1), 58-67 [8] C Y Ung, H Li, H Zhou, J F Wang, L Y Han, X Chen, Y, B Liu, Y, Z Chen, and Cao, Z, W (2006), "Database of traditional Chinese medicine and its application to studies of the mechanism and to prescription validation", British Journal of Pharmacology, 149 (8), 1092-1103 [9] Chen, X, Zhou, H, Liu, YB, Wang, JF, Li, H, Ung, CY, Han, LY, Cao, ZW, and Chen, YZ (2006), "Database of traditional Chinese medicine and its application to studies of mechanism and to prescription validation", British Journal of Pharmacology 149, 11 [10] Cheng F, Liu H, Luo X, Shen J, and X, Xu (2003), "Virtual screening on natural products for discovering active compounds and target information", Curr Med Chem, 10, 15 [11] Cheng Feng, Chen Kaixian, Jiang Hualiang, Liu Hong, Luo Xiaomin, Shen Jianhua, Shen Jingkang, Shen Xu, Xu Xiaoying, and Weimin, Zhao (2003), LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com "Virtual screening on natural products for discovering active compounds and target information", Current Medicinal Chemistry, 10 (21), 2327-2342 [12] Chepelev LL, Dumontier M, Ennis M, Hastings J, and Steinbeck C (2012), "Self-organizing ontology of biochemically relevant small molecules", BMC Bioinform, 13 (3) [13] Choon Nam Ong, Barry Halliwell, Lester Packer, and Wachtel-Galor, Sissi (2004), Herbal and Traditional Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects, New York, Marcel Dekker [14] Christoph Steinbeck, Edgar Luttmann, Egon Willighagen, Oliver Horlacher, Stefan Kuhn, and Han, Yongquan (2002), "The Chemistry Development Kit (CDK): An Open-Source Java Library for Chemoand Bioinformatics", J Chem Inf Comput Sci., 43, 493-500 [15] Christoph Steinbeck, Edgar Luttmann, Egon Willighagen, Oliver Horlacher, Stefan Kuhn, and Han, Yongquan (2003), "The Chemistry Development Kit (CDK): An Open-Source Java Library for Chemoand Bioinformatics", J Chem Inf Comput Sci, 43, 493-500 [16] Clark JI, Day-Richter J, Haendel M, Harris MA, Ireland A, and J, Lomax (2007), "OBO-edit—an ontology editor for biologists", Bioinformatics, 23 (16), 2198–2200 [17] D, Weininger (1988), "SMILES, a chemical language and information system Introduction to methodology and encoding rules.", J Chem Inf Comput Sci, 28, 31-36 [18] David J Barlow, Peter J Hylands, and Ehrman, Thomas M (2007), "Phytochemical Databases of Chinese Herbal Constituents and Bioactive Plant Compounds with Known Target Specificities", J Chem Inf Model., 47, 254-263 [19] David J Barlow, Peter J Hylands, and Ehrman, Thomas M (2007), "Virtual Screening of Chinese Herbs with Random Forest", J Chem Inf Model., 47, 264-278 [20] David J Newman, and Cragg, Gordon M (2013), "Natural products: a continuing source of novel drug leads", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1830 (6), 3670-3695 [21] David K Brown, David L Penkler, Ngonidzashe Faya, Rowan Hatherley, and Musyoka, Thomas M (2015), "SANCDB: a South African natural compound database", J Cheminform (29), LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com [22] David K Brown, David L Penkler, Kevin A Lobb, Ngonidzashe Faya, Bishop, Özlem Tastan, Rowan Hatherley, and Musyoka, Thomas M (2015), "SANCDB: a South African natural compound database", Journal of Cheminformatics, 29 (7) [23] DB, Jack (1997), "One hundred years of aspirin", Lancet Infect Dis, 350, 437439 [24] Dekker A, De Matos P, Ennis M, Harsha B, Hastings J, and N, Kale (2013), "The ChEBI reference database and ontology for biologically relevant chemistry: enhancements for 2013", Nucleic Acids Res, 41(D1), 456-463 [25] Dewick, and M, Paul (2002), Medicinal Natural Products A Biosynthetic Approach, Wiley [26] Dias DA, Urban S, and Roessner U (2012), "A historical overview of natural products in drug discovery ", Metabolites, 2, 303-336 [27] Djoumbou Y, Guo AC, Jewison T, Knox C, Law V, and Y, Liu (2014), "DrugBank 4.0: shedding new light on drug metabolism", Nucleic Acids Res, 42 (1), 1091-1097 [28] Dominy BW, Feeney PJ, Lipinski CA, and F, Lombardo (2001), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Adv Drug Deliv Rev, 46 (1-3), 3-26 [29] Elke Michalsky, Mathias Dunkel, Melanie Fullbeck, and Preissner, Robert (2006), "Natural products: sources and databases", Nat Prod Rep, 23, 347356 [30] Environmental Research Laboratory (Duluth, Minn.) (1987), SMILES, a Line Notation and Computerized Interpreter for Chemical Structures, U.S Environmental Protection Agency [31] Ergun F, Orhan DD, ệzỗelik B, and S, ệzgen (2010), "Antibacterial, antifungal, and antiviral activities of some flavonoids", Microbiol Res, 165, 496-504 [32] Fahy E, Murphy RC, Nishijima M, Raetz CRH, Shimizu T, and S, Subramaniam (2009), "Update of the LIPID MAPS comprehensive classification system for lipids", J Lipid Res, 50, 9-14 [33] Gutzeit, Herwig O, and Ludwig-Müller, Jutta Plant Natural Products: Synthesis, Biological Functions and Practical Applications, Wiley Blackwell LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com [34] H, Adlercreutz (2007), "Lignans and human health", Crit Rev Clin Lab Sci, 44(5), 483-525 [35] Hanson, James Ralph (2003), Natural Products: The Secondary Metabolites, UKRoyal Society of Chemistry [36] Hany A, El-Shemy, Ahmed M Aboul-Enein, Khalid Mostafa Aboul-Enein, and Kounosuke Fujita (2007), "Willow Leaves' Extracts Contain Antitumor Agents Effective against Three Cell Types", PLoS ONE, (1), 178 [37] Hao X, and C, Keji (2003), "The integration of traditional Chinese medicine and Western medicine", Eur Rev 11, 225-235 [38] Heller S, McNaught A, Stein S, Tchekhovskoi D, and Pletnev I (2013), " InChI - The worldwide chemical structure identifier standard", J Cheminform, 5, [39] Hesse, and Manfred (2002), Alkaloids Nature's Curse or Blessing?, WileyVCH [40] Jaroslav Spizek, and Havlicek, Vladimir (2014), Natural Products Analysis: Instrumentation, Methods, and Applications, Canada John Wiley & Sons [41] Jonathan M Schmidt, and Feher, Miklos (2003), "Property distributions: differences between drugs, natural products, and molecules from combinatorial chemistry ", J Chem Inf Comput Sci., 43(1), 218-227 [42] Karl-Hein Altmann, and Memmert, Klaus (2008), Natural Compounds as Drugs, Basel Boston BerlinBirkhauser [43] Kokel D, and D, Xue (2006), "A class of benzenoid chemicals suppresses apoptosis in C Elegance", Chembiochem, (12), 2010-2015 [44] Meshnick SR, Pickard AL, Wernsdorfer WH, and C, Wongsrichanalai (2002), "Epidemiology of drug-resistant malaria.", Lancet Infect Dis, 2, 209-218 [45] Mouradov A, and G, Spangenberg (2014), "Flavonoids: A metabolic network mediating plants adaptation to their real estate", Front Plant Sci, 5, 1-16 [46] Odugbemi, Tolu (2008), A Textbook of Medicinal Plants from Nigeria, University of Lagos Press [47] Pai-Dhungat, JV (2015), "Caventou, Pelletier & - History Of Quinine", journal of the association of physicians of India, 63 [48] Paoletti, Rodlfo (1964), Lipid Pharmacology, Academic press [49] R, Schmitz (1985), "Friedrich Wilhelm Sertürner and the discovery of morphine", Pharm Hist, 27, 61-74 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com [50] Technology, Markush (2016), "Toolkit for the analysis of virtual combinatorial library and Markush structures" City [51] W, Sneader (2000), "The discovery of aspirin: A reappraisal", Br Med J, 321, 1591-1594 [52] WHO (2013), WHO Traditional Medicine Strategy 2002-2005 City: World Health Organization LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục Một số CSDL thương mại có chứa hợp chất có nguồn gốc tự nhiên [29] Tên Địa website Số lượng hợp chất Số lượng hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên Gía hợp chất AntiBase eu.wiley.com/WileyCDA >31.000 >31.000 $8.250 Chapman & Hall www.crcpress.com/ >190.000 (CD-ROM) >190.000 (CD-ROM) $6.600 (CD-ROM) >185.000 (Web) >185.000 (Web) $3.995 (Web) >27.000 000 Chưa có thơng tin $28.400 Chemical Abstracts www.cas.org $31.500 (CD-ROM) ROMPP Online www.roempp.com/thiemechemistry/np/infoă ∼ 6.000 ∼ 6.000 Theo yêu cầu The Beilstein Database www.beilsteininstitut.de/englisc h/1024/chemie/index.php3 >9.300.000 >142.000 Theo yêu cầu The Merck Index www.merckbooks.com >10.000 Chưa có thơng tin $65 Theo u cầu (CD-ROM) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục CSDL hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Việt Nam thống kê file Exel LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục Các thơng số hóa lý hợp chất CSDL thống kê file Exel LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 3: Tính tốn số thơng số lý hóa CDK Descriptor Calculator LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phụ lục 2: Ví dụ phân tích hợp chất Alstonerine ClassyFire LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ... thức lớn cho việc xây dựng khai thác CSDL cách tối ưu Do đó, tiến hành đề tài: ? ?Bước đầu xây dựng sở liệu hợp chất thiên nhiên Việt Nam phục vụ cho việc sàng lọc ảo? ?? với mục tiêu sau: - Xây dựng. .. HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ THU HÀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN VIỆT NAM PHỤC VỤ CHO VIỆC SÀNG LỌC ẢO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Khóa: QH.2012.Y Người hướng... khác CSDL hợp chất có nguồn gốc tự nhiên Việt Nam xây dựng với mục đích tập hợp quản lý hợp chất phân lập từ thảo dược Việt Nam nhằm phục vụ cho việc sàng lọc ảo thuốc nguồn tham chiếu cho số mục