(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu các yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

TỔNG QUAN

Sinh lí sinh sản và vai trò của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Buồng trứng có chức năng quan trọng, liên quan chặt chẽ đến hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Sự tương tác giữa các hormon được tiết ra ở mỗi tầng giúp duy trì nhịp điệu chế tiết một cách hài hòa thông qua cơ chế hồi tác.

Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm ở nền trung não, phía trên giao thoa thị giác, bao gồm các nhân thần kinh giàu mạch máu có khả năng tiết hormon Nhân trên thị chế tiết vasopressin, trong khi nhân bên thất tiết oxytoxin, và các chất này được dẫn xuống thuỳ sau tuyến yên qua các sợi thần kinh.

Củ xám, nhân bụng giữa, nhân lƣng giữa và nhân cung tiết ra các hormon giải phóng, trong đó có Gn-RH, hormon khởi nguồn cho hệ trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Gn-RH đóng vai trò quan trọng trong chu kỳ kinh nguyệt và ảnh hưởng đến hoạt động sinh dục của phụ nữ Các hormon này được chuyển xuống thuỳ trước tuyến yên qua hệ tĩnh mạch gánh của Popa và Fielding.

Năm 1971, Shally đã tổng hợp LH-RH, một decapeptid kích thích tuyến yên tiết LH Trước đó, người ta cho rằng có hai hormon riêng biệt là LH-RH và FSH-RH, nhưng không thể tách biệt chúng qua sắc ký Do đó, người ta kết luận rằng chỉ có một hormon duy nhất kích thích tuyến yên tiết cả FSH và LH, được gọi là Gn-RH Sự tiết FSH và LH tỉ lệ thuận với tần suất tiết Gn-RH.

Tỉ lệ gonadotropin giảm khi tần số chế tiết Gn-RH giảm, do Gn-RH gắn vào thụ thể làm tăng tính thấm canxi, dẫn đến tăng canxi nội bào và kích hoạt các tiểu đơn vị của gonadotropin Đặc tính dao động của Gn-RH là cần thiết cho sự đáp ứng bình thường của tuyến yên Việc sử dụng Gn-RH liều cao có thể gây nghẽn kênh canxi, dẫn đến giảm số lượng thụ thể và làm gián đoạn hoạt động của toàn bộ hệ thống.

RH được bài tiết theo nhịp 1-3 giờ mỗi lần, với thời gian kéo dài vài phút Có thể có bộ phận chủ nhịp nằm ở vùng đáy giữa vùng dưới đồi, nơi có các chất cảm thụ đặc hiệu với hormon sinh dục Nghiên cứu cho thấy sự gắn kết đặc hiệu của hormon sinh dục tại vùng dưới đồi và tuyến yên.

Hình 1.1 Hoạt động của trục Vùng dưới đồi –Tuyến yên – Buồng trứng [18]

Tuyến yên bao gồm hai thuỳ: thuỳ trước và thuỳ sau Trong đó, thuỳ sau tuyến yên là cấu trúc được hình thành từ các tế bào thần kinh đệm, không có khả năng tiết hormon.

Thuỳ trước tuyến yên chứa các tế bào tiết ra nhiều loại hormon, bao gồm FSH và LH, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh bài tiết hormon sinh dục tại buồng trứng và kích thích tuyến vú thông qua prolactin Cả FSH và LH đều là glycoprotein, mỗi hormon có đặc tính tác dụng riêng nhưng lại có mối liên hệ chặt chẽ trong tác dụng hiệp lực của chúng.

FSH kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt của nang noãn [19], [20]

 Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn

• Phối hợp với FSH gây hiện tƣợng phóng noãn vào ngày thứ 14 của vòng kinh sinh lý 28 ngày

• Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.

• Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen.

Hình 1.2: Chu kỳ kinh nguyệt [18]

Trong chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ FSH và LH thay đổi, bắt đầu ở mức thấp và tăng dần, đạt đỉnh trước phóng noãn khoảng 1 ngày Đỉnh FSH không cao đột ngột như đỉnh LH, mà chỉ tăng nhẹ Vào ngày phóng noãn, nồng độ LH tăng gấp 5-10 lần so với giai đoạn trước đó, trong khi FSH ở nửa sau của vòng kinh lại hơi thấp hơn so với nửa đầu.

Nang trội Pha chế tiết

Phát triển nang mạc Nội

Buồng trứng, tuyến sinh dục nữ với trọng lượng trung bình từ 8-15g và kích thước trưởng thành khoảng 2,5 x 2 x 1cm, có hai chức năng chính Chức năng ngoại tiết của buồng trứng là tạo ra noãn chín, trong khi chức năng nội tiết giúp sản xuất các hormone sinh dục.

Buồng trứng chứa nhiều nang noãn, nhưng số lượng này giảm nhanh theo thời gian Ở tuần thứ 30 của thai nhi, có khoảng 6.000.000 nang noãn nguyên thuỷ, nhưng khi bé gái ra đời, con số này chỉ còn khoảng 2.000.000 Đến tuổi dậy thì, số lượng nang noãn giảm xuống còn 300.000 - 400.000 Mặc dù tốc độ giảm chậm hơn, nhưng số nang noãn còn lại vẫn hạn chế và tiếp tục thoái triển Trong suốt thời kỳ sinh sản, chỉ khoảng 400 nang noãn phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng Đặc biệt, buồng trứng không có khả năng sản sinh nang noãn mới, khác với tinh hoàn có khả năng sản xuất tinh trùng mới và luôn duy trì sự trẻ trung.

Buồng trứng được điều chỉnh bởi tuyến yên thông qua hai hormone FSH và LH, nhưng nghiên cứu của Stieve cho thấy hệ thống thần kinh trung ương có thể ảnh hưởng trực tiếp đến các dây thần kinh vận mạch và dinh dưỡng Những tình huống tâm lý mạnh mẽ như lo âu hoặc thay đổi môi trường có thể tác động đến sự chín muồi và phóng noãn của nang noãn, một hiện tượng không thể giải thích hoàn toàn bằng cơ chế nội tiết Đến nay, vẫn chưa phát hiện được dấu hiệu của các sợi thần kinh bên trong nang noãn từ lớp tế bào hạt trở vào.

Hình 1.3: Sự phát triển của nang noãn [22]

Thụ tinh trong ống nghiệm

1.2.1 Định nghĩa và các chỉ đinh thụ tinh trong ống nghiệm

Hỗ trợ sinh sản là các phương pháp điều trị nhằm can thiệp vào quá trình noãn, tinh trùng và phôi bên ngoài cơ thể, giúp các cặp vợ chồng gặp khó khăn trong việc sinh con có cơ hội mang thai.

Thụ tinh trong ống nghiệm, là quy trình phổ biến nhất của hỗ trợ sinh sản

Em bé thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên ra đời vào năm 1978 tại Lancashire, Vương quốc Anh, và đến năm 1981, phương pháp này được áp dụng tại Mỹ Tại Việt Nam, em bé thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên được sinh ra vào năm 1998 tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ Kể từ đó, thụ tinh trong ống nghiệm đã được thực hiện thành công tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ơng vào năm 2001 Đến năm 2016, Việt Nam đã có tổng cộng 24 trung tâm hỗ trợ sinh sản.

Thụ tinh trong ống nghiệm được chỉ định cho nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm: vấn đề về vòi tử cung, lạc nội mạc tử cung, vô sinh do chồng, rối loạn phóng noãn, vô sinh không rõ nguyên nhân, giảm dự trữ buồng trứng, tuổi cao, và các chỉ định hỗ trợ sinh sản khác như chẩn đoán tiền làm tổ, cho nhận noãn, và mang thai hộ.

1.2.2 Qui trình thụ tinh trong ống nghiệm

1.2.2.1 Kích thích buồng trứng Đây là bước khởi đầu rất quan trọng liên quan đến các bước tiếp theo của thụ tinh trong ống nghiệm Các phác đồ kích thích buồng trứng, và các thuốc kích thích buồng trứng sẽ đƣợc trình bày ở phần sau.

1.2.2.2 Theo dõi sự phát triển của nang noãn

Theo dõi sự phát triển của nang noãn thông qua việc định lượng hàm lượng estrogen trong máu và siêu âm nang noãn bằng đầu dò âm đạo là rất quan trọng Tốc độ phát triển của nang noãn dao động từ 1 - 2 mm mỗi ngày, với nang noãn trưởng thành có đường kính đạt 18 mm.

19 mm Hàm lƣợng estradiol khoảng 150 - 250 pg/ml trong một nang noãn trưởng thành [19], [23]

Hút noãn qua siêu âm đầu dò âm đạo đƣợc thực hiện sau khi tiêm hCG 34

-36 giờ, sau đó sẽ thực hiện IVF hoặc ICSI [24], [25]

1.2.2.4 Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn

Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) là một phương pháp vi thao tác giúp tiêm trực tiếp tinh trùng vào noãn, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thụ tinh Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng, tỷ lệ áp dụng kỹ thuật ICSI trong các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm đã tăng từ 11,8% vào năm 2003 lên 100% vào năm 2016 Ngoài ICSI, còn có các phương pháp hỗ trợ sinh sản khác như hỗ trợ phôi thoát màng, trưởng thành noãn non và chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi.

1.2.2.5 Chuyển phôi vào buồng tử cung

Các yếu tố quyết định tỉ lệ có thai và tỉ lệ làm tổ bao gồm sự chấp nhận của tử cung, chất lượng phôi và kỹ thuật chuyển phôi Để chuyển phôi thành công, cần đưa phôi vào buồng tử cung một cách nhẹ nhàng và đặt phôi ở vị trí tối ưu cho quá trình làm tổ dưới sự hướng dẫn của siêu âm Quy trình chuyển phôi thường diễn ra sau khi hút noãn vào ngày thứ 2 (giai đoạn 4 tế bào), ngày thứ 3 (giai đoạn 8 tế bào) hoặc ngày thứ 5 (giai đoạn phôi nang - blastocyte).

K ích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

1.3.1 Các nguyên lý và cơ sở khoa học của KTBT trong thụ tinh trong ống nghiệm

Sự ra đời của Louis Brown vào năm 1978 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong sự phát triển của thụ tinh trong ống nghiệm Edward và Steptoe đã thực hiện thành công việc hút noãn qua phẫu thuật nội soi trên buồng trứng trong chu kỳ tự nhiên, mở ra hướng đi mới cho công nghệ sinh sản.

Tỷ lệ thành công của thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) trong chu kỳ tự nhiên rất thấp, do đó, nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản trên toàn thế giới đã áp dụng thuốc nội tiết để kích thích buồng trứng (KTBT) Phương pháp KTBT giúp thu hoạch trung bình khoảng 10 noãn từ một phụ nữ, nhằm phát triển các nang noãn từ nang nhỏ thành nang trưởng thành Mục tiêu của KTBT là lấy được nhiều noãn chất lượng tốt để thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm.

 Thuy ế t hai t ế bào, hai gonadotropin trong KTBT

Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ, hai gonadotropins là FSH và LH

Các thụ thể của FSH nằm trên tế bào hạt và được hình thành bởi chính FSH Khi FSH gắn kết với các thụ thể này, nó kích thích sự phát triển của nang noãn và hoạt động của enzyme tạo vòng thơm trong tế bào hạt Enzyme này có vai trò quan trọng trong việc chuyển đổi androgen thành estradiol.

Hình 1.4 Thuyết hai tế bào, hai gonadotropin trong quá trình phát triển nang noãn [30]

FSH chủ yếu tác động lên tế bào hạt, trong khi LH tác động chủ yếu lên tế bào vỏ Thụ thể LH nằm trên tế bào vỏ, khi LH gắn vào thụ thể này, nó kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ.

Tế bào vỏ Tế bào hạt đƣợc hấp thụ vào dịch nang, sau đó đƣợc tế bào hạt chuyển hoá thành estradiol

Thụ thể LH xuất hiện trên tế bào hạt khi nang noãn vƣợt trội.

Sự gia tăng nồng độ E2 kết hợp với FSH sẽ làm tăng và duy trì số lượng receptor FSH trên tế bào hạt, đồng thời thúc đẩy quá trình hình thành thụ thể.

LH trên tế bào hạt, đồng thời tạo ra cơ chế điều hoà ngược dương tính dẫn tới đỉnh LH vào giữa chu kỳ dẫn tới phóng noãn [21], [31]

FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ và phát triển nang noãn, với một lượng nhất định cần thiết để đạt ngưỡng FSH Ngưỡng này khác nhau giữa các nang noãn, do đó, để phát triển nhiều nang, FSH phải vượt qua ngưỡng của những nang nhạy cảm nhất Sự tăng FSH ở giai đoạn đầu chu kỳ là yếu tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn Duy trì nồng độ FSH trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến khi nang noãn trưởng thành là yếu tố quan trọng trong kiểm soát quá trình này.

Các thụ thể LH hiện diện trên tế bào vỏ và tế bào hạt khi tế bào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH Sự phát triển này cho phép tế bào hạt trong nang trước phóng noãn phản ứng trực tiếp với LH Mặc dù sự phát triển của nang noãn không cần LH, nhưng LH đóng vai trò quan trọng trong việc hoàn thiện sự trưởng thành của nang noãn, noãn và kích thích quá trình phóng noãn.

Mặc dù LH đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp estrogen và duy trì sự phát triển của nang noãn, nhưng nồng độ LH quá cao có thể ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển bình thường của nang noãn, theo các bằng chứng lâm sàng.

Trong quá trình phát triển, nồng độ LH vượt quá mức "trần" sẽ ức chế sự phát triển của tế bào hạt, dẫn đến thoái hóa ở các nang chưa trưởng thành hoặc gây hoàng thể hóa sớm ở các nang trước phóng noãn Các nang trưởng thành có mức "trần" LH cao hơn so với nang chưa trưởng thành Do đó, trong suốt quá trình kích thích buồng trứng (KTBT), liều LH cần được kiểm soát để không vượt quá "trần" của hầu hết các nang noãn trưởng thành.

1 3.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng

KTBT là phương pháp điều trị thường xuyên trong các chu kỳ TTTON, chủ yếu sử dụng FSH để kích thích và duy trì sự phát triển của nang noãn Đồng thời, phác đồ này kết hợp với GnRHa hoặc GnRHant để ngăn ngừa đỉnh LH sớm Hiện nay, có ba phác đồ KTBT phổ biến được áp dụng tại các trung tâm TTTON trên toàn thế giới.

Trong phác đồ điều trị, GnRH đồng vận được sử dụng từ ngày 21 hoặc từ đầu chu kỳ kinh trong 12-14 ngày để ức chế tuyến yên Khi tuyến yên đã bị ức chế hoàn toàn (LH < 5 IU/L, estradiol < 50 pg/L), FSH sẽ được sử dụng để kích thích buồng trứng Việc theo dõi kích thích buồng trứng được thực hiện bằng xét nghiệm estradiol và siêu âm từ ngày thứ 7 sau khi bắt đầu sử dụng FSH, với liều FSH được điều chỉnh tùy theo số lượng, kích thước nang noãn và nồng độ estradiol huyết thanh.

Phác đồ này hiệu quả trong việc ngăn ngừa đỉnh LH sớm, từ đó hạn chế hiện tượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm Điều này giúp giảm thiểu số chu kỳ phải ngừng điều trị do các vấn đề liên quan đến phóng noãn và hoàng thể hóa sớm.

+ Các nang noãn phát triển đồng đều, thu đƣợc nhiều noãn hơn trong một chu kỳ KTBT

+ Thời gian bắt đầu dùng FSH cũng linh động hơn, chủ động trong công việc.

+ Do tuyến yên bị ức chế hoàn toàn nên liều FSH ngoại sinh phải sử dụng nhiều nên chi phí điều trị cao hơn.

Thời gian tiêm thuốc kéo dài có thể khiến bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi Ngoài ra, tác dụng phụ của việc thiếu hụt nội tiết trong thời gian ức chế tuyến yên kéo dài cũng là một vấn đề cần lưu ý.

FSH được sử dụng ngay từ đầu chu kỳ kinh để kích thích sự phát triển của nang noãn Chất đối vận có thể được sử dụng cố định vào ngày 5 hoặc 6 của chu kỳ, hoặc khi có nang noãn vượt trội đạt kích thước 14mm, nhằm mục đích ngăn ngừa đỉnh LH xảy ra sớm.

Phác đồ đối vận giúp rút ngắn đáng kể thời gian kiểm tra bệnh tật (KTBT) và không gây ức chế tuyến yên kéo dài, do đó không làm xuất hiện các triệu chứng thiếu hụt nội tiết Thời gian điều trị ngắn hơn cũng giúp giảm bớt gánh nặng tâm lý cho người bệnh.

Đáp ứng buồng trứng

Đáp ứng buồng trứng là phản ứng của buồng trứng trước kích thích FSH, dẫn đến sự phát triển của nang noãn và tiết hormone Đáp ứng này có thể được đánh giá theo hai cách: định lượng, thông qua số lượng noãn thu được sau khi sử dụng thuốc kích thích buồng trứng, và định tính, phân loại thành ba nhóm: đáp ứng kém, đáp ứng bình thường và đáp ứng cao.

Mặc dù buồng trứng phản ứng ban đầu với kích thích tố bằng cách phát triển các nang noãn, hầu hết nghiên cứu đánh giá đáp ứng này qua số noãn chọc hút được Nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) cho thấy số noãn có mối liên hệ chặt chẽ với tỉ lệ thai lâm sàng và tỉ lệ trẻ sinh sống từ một chu kỳ kích thích Cần phân biệt giữa đáp ứng buồng trứng và dự trữ buồng trứng; dự trữ buồng trứng chỉ quần thể nang noãn nguyên thủy còn lại và khả năng sinh sản của chúng tại một thời điểm cụ thể.

Dự trữ buồng trứng là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tuổi sinh sản của phụ nữ, đồng thời liên quan chặt chẽ đến khả năng đáp ứng của buồng trứng trước tác động của các yếu tố bên ngoài Cả dự trữ và đáp ứng buồng trứng đều có sự biến đổi lớn giữa các cá nhân và trong cùng một cá nhân theo thời gian.

1.4.1 Đáp ứng buồng trứng bình thường Đáp ứng buồng trứng bình thường được định nghĩa là sự cân bằng giữa số noãn chọc hút đƣợc và nguy cơ quá kích buồng trứng hay hủy chu kỳ do ít hay không có nang noãn phát triển khi KTBT Số noãn thu đƣợc bao nhiêu là phù hợp khi KTBT đã đƣợc nhiều tác giả nghiên cứu nhƣng vẫn chƣa có kết quả thống nhất

Nghiên cứu của Van der Gaast và cộng sự (2006) cho thấy tỷ lệ có thai cao nhất trong số chu kỳ chuyển phôi và điều trị khi số noãn chọc hút đạt 13 Popovic-Todorovic và cộng sự (2003) cho rằng số noãn chọc hút từ 5-14 là phù hợp khi thực hiện kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm Sunkara và cộng sự (2011) đã nghiên cứu trên 400.135 chu kỳ điều trị và nhận thấy tỷ lệ trẻ sinh sống cao nhất khi số noãn chọc hút là 15, trong khi tỷ lệ này giảm dần khi số noãn vượt quá 20 Tăng số noãn chọc hút sẽ làm tăng tỷ lệ có thai trên chuyển phôi tươi, nhưng khi số noãn trên 19, tỷ lệ có thai không còn tăng mà ngược lại, nguy cơ quá kích buồng trứng gia tăng.

Trên lâm sàng, các bác sĩ thường hướng tới việc thu được từ 5 đến 15 noãn nhằm tối ưu hóa kết quả điều trị, đồng thời giảm thiểu các biến chứng và tác động bất lợi liên quan đến kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

1.4.2 Đáp ứng buồng trứng kém Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, nồng độ FSH ngày 3 cao và số nang thứ cấp ít, những người có phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm thể tích mô lành của buồng trứng, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung nặng [35], [36]

Tỷ lệ đáp ứng kém trong điều trị TTTON trên toàn cầu dao động từ 9-24% [37], [38] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ năm 2002 cho thấy tỷ lệ này là 22% [39] Nghiên cứu của cùng tác giả tại bệnh viện An Sinh năm 2015 ghi nhận tỷ lệ đáp ứng kém là 14,31% [40] Ngoài ra, nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi tại bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng năm 2009 cho thấy tỷ lệ đáp ứng kém ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ dài là 22,1% [41].

Các tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém rất đa dạng trong các nghiên cứu, gây khó khăn trong việc so sánh hiệu quả của các phác đồ điều trị nhằm cải thiện tình trạng này.

Gần đây, các chuyên gia đã họp tại Bologna vào năm 2011 và đạt được đồng thuận về chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém dựa trên các xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng cùng các yếu tố tiên lượng Chẩn đoán đáp ứng kém với KTBT được xác nhận khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn sau.

 Tuổi người phụ nữ lớn (≥ 40 tuổi) hay có bất kỳnguy cơ nào khác có đáp ứng kém

 Tiền sử có đáp ứng kém (≤ 3 noãn với phác đồ KTBT cổđiển)

 Bất thường xét nghiệm khảo sát dự trữ buồng trứng (AFC < 5 – 7 hay AMH < 0,5 – 1,1 ng/ml)

Tiền sử có 2 lần đáp ứng ≤ 3 noãn với phác đồ KTBT cổ điển được chẩn đoán là đáp ứng kém, mặc dù không có tiêu chuẩn về tuổi tác hay bất thường trong xét nghiệm dự trữ buồng trứng Đối với bệnh nhân trên 40 tuổi, nếu có bất thường trong xét nghiệm dự trữ buồng trứng nhưng chưa thực hiện KTBT, họ được coi là có khả năng đáp ứng kém.

 Phân loại đáp ứng buồng trứng kém [43]

Bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém thường ở một trong ba nhóm sau:

- Bệnh nhân có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON mà nồng độ FSH cơ bản trong giới hạn bình thường.

- Bệnh nhân trẻ tuổi nhƣng có nồng độ FSH cao cơ bản kéo dài.

- Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường.

Chỉ có hai nhóm đầu trong ba nhóm được đề cập có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công khi thay đổi phác đồ điều trị Đối với nhóm thứ ba, phương pháp điều trị hiệu quả nhất là kỹ thuật TTTON xin noãn.

1.4.3 Đáp ứng buồng trứng cao và hội chứng quá kích buồng trứng Đáp ứng buồng trứng cao, là tình trạng buồng trứng sản xuất nhiều noãn dưới tác động của KTBT Khi số noãn vượt qua một con số nhất định, tỉ lệ có thai không tăng mà nguy cơ quá kích buồng trứng tăng và các tác động bất lợi khác trên phôi, nội mạc tử cung cũng tăng [2] Chƣa có tiêu chuẩn thống nhất về số lƣợng noãn đƣợc sử dụng để chẩn đoán đáp ứng buồng trứng cao Tiêu chuẩn thường được chấp nhận là khi số lượng noãn thu được trên 15 noãn

Hội chứng quá kích buồng trứng là một biến chứng nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng do kích thích buồng trứng Tỉ lệ mắc hội chứng này dao động từ 8 - 23% đối với mức độ nhẹ, 0,005 - 7% đối với mức độ vừa và 0,008 - 2% đối với mức độ nặng Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng năm 2006, tỉ lệ hội chứng quá kích buồng trứng ghi nhận là 8,7%.

Trong hầu hết các trường hợp, triệu chứng của hội chứng quá kích buồng trứng thường tự khỏi Tuy nhiên, một số trường hợp nặng và kéo dài thường xảy ra ở những phụ nữ mang thai trong cùng chu kỳ điều trị Do đó, việc nhận diện các đối tượng có nguy cơ là rất quan trọng để dự phòng hội chứng này.

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng quá kích buồng trứng chƣa đƣợc hiểu rõ

Các yếu tố tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng

Xu hướng xã hội hiện nay khiến nhiều người có con muộn, điều này làm tăng tầm quan trọng của tuổi buồng trứng trong sinh sản và điều trị vô sinh Khi tuổi tác tăng lên, dự trữ buồng trứng giảm và khả năng sinh sản cũng theo đó giảm sút.

Tuổi tác là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong cả chu kỳ tự nhiên và các phương pháp hỗ trợ sinh sản, vì nó đánh giá dự trữ buồng trứng Tuy nhiên, tuổi không phải là nguyên nhân trực tiếp gây vô sinh, mà phản ánh tình trạng sinh lý hơn là bệnh lý Nghiên cứu tại Pháp về thụ tinh nhân tạo với tinh trùng hiến tặng cho thấy tỷ lệ mang thai giảm dần theo tuổi tác.

Tại độ tuổi 30, tỉ lệ có thai sau một năm đạt 74% ở phụ nữ dưới 30, 62% ở phụ nữ từ 31 đến 35 và chỉ 54% ở phụ nữ trên 35 tuổi Tuổi tác cao làm giảm khả năng đáp ứng với gonadotropins, dẫn đến giảm số lượng và chất lượng noãn, cũng như tỉ lệ thụ tinh và chất lượng phôi Tỉ lệ sinh trẻ sống sau thụ tinh trong ống nghiệm là 17% ở phụ nữ 30 tuổi, giảm xuống còn 7% ở tuổi 40 và 2% ở tuổi 45 Ngoài ra, nguy cơ sảy thai cũng tăng theo tuổi, từ 10% ở phụ nữ dưới 30 tuổi lên 34% ở phụ nữ 40 tuổi Một nghiên cứu quốc gia tại Đan Mạch cho thấy tỉ lệ sảy thai theo nhóm tuổi là 13,3%.

(tuổi từ 12 - 19), 11,1% (tuổi từ 20 - 24), 11,9% (tuổi từ 25 - 29), 15% (tuổi từ

Trong hỗ trợ sinh sản, tuổi của vợ được coi là yếu tố tiên lượng kém cho kết quả điều trị Mặc dù vậy, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự biến động lớn giữa các cá nhân cùng độ tuổi về dự trữ buồng trứng và khả năng đáp ứng của buồng trứng Tuổi tác đơn thuần không đủ để dự đoán khả năng đáp ứng buồng trứng, đặc biệt ở những phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang hoặc có các yếu tố làm giảm dự trữ buồng trứng như u lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng hay tiền sử phẫu thuật vùng này.

Nồng độ FSH cơ bản được đo vào ngày 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh là một xét nghiệm quan trọng trong việc đánh giá dự trữ buồng trứng Xét nghiệm này cho thấy nồng độ FSH tăng cao trong các trường hợp giảm dự trữ buồng trứng và suy buồng trứng, cũng như khi có phản ứng kém với kích thích tố Sự tiết FSH tăng lên khi tuyến yên được kích thích bởi GnRH từ vùng dưới đồi, trong khi đó, nồng độ này giảm khi tuyến yên và vùng dưới đồi nhận phản hồi âm tính từ estrogen và inhibin B.

Khi số lượng nang noãn ở buồng trứng giảm, nồng độ hormone oestradiol cũng giảm, dẫn đến việc tuyến yên tăng tiết FSH để kích thích buồng trứng Nồng độ cao của FSH trong huyết thanh là chỉ báo gián tiếp cho thấy dự trữ buồng trứng đang giảm Xét nghiệm FSH vào đầu chu kỳ kinh có thể cho thấy sự gia tăng nồng độ này, thường đồng nghĩa với sự suy giảm dự trữ buồng trứng ở phụ nữ Nghiên cứu cho thấy sự gia tăng FSH thường xuất hiện khoảng 5 năm trước khi mãn kinh.

Khi dự trữ buồng trứng bình thường, nồng độ FSH được điều hòa bởi trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng, giữ trong giới hạn bình thường Nồng độ FSH thấp (< 2 IU/L) có thể xảy ra do vùng dưới đồi không sản xuất GnRH hoặc tuyến yên không sản xuất FSH Ngoài ra, nồng độ FSH có mối tương quan nghịch với số nang noãn nhỏ dự trữ trong buồng trứng, tuy nhiên, mối tương quan này tương đối yếu (hệ số tương quan Pearson r = -0,32, p = 0,04).

 Giá trị ngưỡng của nồng độ FSH trong dự đoán đáp ứng buồng trứng

Nồng độ FSH ngày thứ 3 vượt quá 12 IU/L, đặc biệt là trên 20 IU/L, cho thấy khả năng đáp ứng kém với kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm Nghiên cứu của Scott, R.T và cộng sự chỉ ra rằng nếu nồng độ FSH ngày thứ 3 đạt ≥ 25 IU/L hoặc phụ nữ trên 44 tuổi, thì khả năng mang thai gần như bằng không khi áp dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10 IU/L được coi là bình thường, trong khi mức từ 10 - 15 IU/L là giá trị giới hạn Khi nồng độ FSH ngày 3 vượt quá 15 IU/L, điều này cho thấy sự bất thường và giảm dự trữ buồng trứng Nghiên cứu của Bancsi và cộng sự (2002) với 135 phụ nữ thụ tinh trong ống nghiệm lần đầu cho thấy 5 bệnh nhân có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 trên 15 IU/L có tỷ lệ thất bại cao gấp 3,9 lần Tương tự, nghiên cứu của Watt và cộng sự trên 175 chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm với phụ nữ trên 40 tuổi không ghi nhận trường hợp nào có thai khi FSH ngày 3 vượt quá 11,1 IU/L.

10 trên 13,5 IU/L với thử nghiệm kích thích bằng clomiphen [60]

Theo nghiên cứu của Watt và cộng sự, cũng như Eldar-Geva T và cộng sự, tuổi tác và mức FSH vào ngày thứ 3 thường được sử dụng để dự đoán khả năng đáp ứng của buồng trứng Những bệnh nhân lớn tuổi và có mức FSH cao thường có nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng Tuy nhiên, vai trò của FSH trong việc dự đoán khả năng đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng và nguy cơ quá kích vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng FSH có giá trị dự đoán thấp hơn so với chỉ số AFC trong việc xác định khả năng đáp ứng kém của buồng trứng.

Nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2011) cùng với Wiweco và cộng sự (2013) chỉ ra rằng số lượng nang thứ cấp là yếu tố dự đoán hiệu quả tốt hơn so với tuổi tác và nồng độ FSH vào ngày thứ 3 Hơn nữa, số nang thứ cấp còn có mối liên hệ chặt chẽ với số lượng noãn được hút.

Giá trị ngưỡng của nồng độ FSH cơ bản trong chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém vẫn chưa được thống nhất Nhiều nghiên cứu hiện tại đang áp dụng các giá trị ngưỡng khác nhau để đánh giá tình trạng này.

FSH trên 10 IU/L (dao động từ 10 – 20 IU/L) có thể dự đoán khả năng đáp ứng buồng trứng kém Độ nhạy của FSH trong việc dự đoán này thay đổi khá lớn giữa các nghiên cứu, dao động từ 10% đến 80%, và đặc biệt giảm dần theo độ tuổi của bệnh nhân.

Trong các nghiên cứu, giá trị ngưỡng thường có độ đặc hiệu cao từ 80-100%, nhưng độ nhạy lại thấp, chỉ đạt 10-30% Điều này dẫn đến việc nhiều bệnh nhân được xét nghiệm FSH, bao gồm cả những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém, sẽ không có giá trị nồng độ FSH bất thường.

Nồng độ FSH là một xét nghiệm quan trọng trong việc khảo sát dự trữ buồng trứng Mặc dù nồng độ FSH cao có thể dự đoán đáp ứng buồng trứng kém với độ đặc hiệu cao, nhưng có nguy cơ dương tính giả, đặc biệt ở phụ nữ trẻ Ngược lại, nồng độ FSH trung bình và thấp ít có giá trị trong việc dự đoán đáp ứng, đặc biệt là đáp ứng buồng trứng cao Do đó, độ tin cậy và tính thuận tiện của xét nghiệm FSH đang giảm, làm hạn chế vai trò của nó trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng.

Nghiên cứu về tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng tại việt nam và thế giới 34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu về dự đoán đáp ứng buồng trứng tại Việt Nam chƣa nhiều

Nguyễn Xuân Hợi và cộng sự (2009) đã xác định rằng FSH cơ bản và nồng độ estradiol là hai yếu tố tiên đoán độc lập cho đáp ứng kém với KTBT Tương tự, nghiên cứu của Lê Viết Nguyên Sa và cộng sự (2013) trên 53 bệnh nhân cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa AMH và số lượng noãn thu được, với hệ số tương quan r = 0,62 (p < 0,01).

Nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự năm 2016 trên 820 bệnh nhân cho thấy nồng độ AMH có mối liên hệ chặt chẽ với số lượng noãn thu được ở bệnh nhân TTTON (r = 0,74; r-squared = 0,55; p 15 noãn) Kết quả phân tích diện tích dưới đường cong ROC cho thấy AMH có giá trị dự đoán tốt nhất, tiếp theo là FSH và cuối cùng là AFC, cho thấy sự độc lập của các yếu tố này với loại thuốc kích thích buồng trứng được sử dụng.

Gần đây, một phân tích gộp đã được thực hiện để so sánh giá trị các xét nghiệm trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng kém và cao Phân tích này, do Broer và cộng sự thực hiện vào năm 2013, dựa trên dữ liệu từ 5.075 bệnh nhân thuộc 28 nghiên cứu, đã so sánh giá trị của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng kém Đáp ứng kém được xác định khi số lượng noãn thu được ít hơn 4 hoặc khi chu kỳ bị hủy do đáp ứng không đủ.

(< 3 – 4 nang có kích thước > 12mm) Kết quả cho thấy AMH và AFC có độ chính xác cao tương đương với diện tích dưới đường cong AMH là 0,78 (95%

Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ số KTC của AFC đạt 0,76 (95% KTC: 0,70 – 0,82), trong khi KTC của nồng độ AMH dao động từ 0,72 đến 0,84 Đáng lưu ý, nồng độ FSH chỉ có độ chính xác trung bình với diện tích dưới đường cong là 0,68 (95% KTC: 0,61 – 0,74) trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng kém.

Biểu đồ 1.2 G iá trị AMH, AFC, FSH và inhibin trong dự đoán đáp ứng kém và đáp ứng cao ở nh óm bệnh nhân sử dụng HP – hMG và rFSH [103]

Phân tích gộp cho thấy rằng việc so sánh giá trị của các xét nghiệm trong dự đoán đáp ứng cao chỉ được thực hiện với AMH và AFC, mà không cần đến FSH cơ bản, điều này khác biệt hoàn toàn với đáp ứng kém.

Phân tích gộp của Broer và cộng sự (2011) cho thấy 11 nghiên cứu về dự đoán đáp ứng buồng trứng cao, trong đó có 3 nghiên cứu so sánh AMH và AFC, 6 nghiên cứu chỉ sử dụng AMH, và 2 nghiên cứu chỉ sử dụng AFC Đáp ứng buồng trứng cao được xác định khi có từ 14 đến 20 noãn hoặc khi có tình trạng quá kích buồng trứng Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ AMH và AFC trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng cao.

Biểu đồ 1 3 So sánh khả năng dự báo đáp ứng cao giữa AMH & AFC [26]

Các nghiên cứu về giá trị ngưỡng của các xét nghiệm AMH, FSH và AFC trong dự đoán đáp ứng buồng trứng vẫn chưa đạt được sự thống nhất, cả ở Việt Nam và trên thế giới Nguyên nhân chủ yếu là do tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau, kỹ thuật xét nghiệm không đồng nhất và các đơn vị đo lường khác nhau, gây khó khăn trong việc so sánh kết quả Hơn nữa, đáp ứng buồng trứng cũng thay đổi theo chủng tộc và đặc điểm bệnh nhân, trong khi xét nghiệm AMH có thể bị ảnh hưởng bởi yếu tố này, và việc đếm nang thứ cấp có thể gặp sai sót từ người thực hiện siêu âm Do đó, cần thiết phải tiến hành nghiên cứu tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản để xác định giá trị ngưỡng phù hợp cho nhóm bệnh nhân tại từng khu vực cụ thể.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tƣợng nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng, từ tháng 1/2014 đến tháng 6/2015 Tất cả bệnh nhân đều đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, đồng thời đã đồng thuận tham gia vào nghiên cứu.

 Bệnh nhân điều trị thụ tinh ống nghiệm lần đầu với các nguyên nhân sau:

 Vô sinh không rõ nguyên nhân

 Phối hợp các nguyên nhân trên

 Đƣợc kích thích buồng trứng theo phác đồđiều trị và có chọc hút noãn

Bệnh nhân có một trong các bệnh lý sau không đƣợc lựa chọn vào nghiên cứu

 Tiền sử có phẫu thuật ở buồng trứng, bệnh lý lạc nội mạc tử cung

 Các bệnh lý suy tuyến yên, tăng prolactin máu.

 Có các bệnh lý nội khoa, các bệnh lý nội tiêt nhƣ rối loạn tuyến giáp,tự miễn

 Những trường hợp ngừng các thuốc KTBT vì các lý do.

Cỡ mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, từ tháng 1/2014 đến tháng 6/2015 Tất cả bệnh nhân đều đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, đồng thời đồng thuận tham gia vào nghiên cứu.

 Bệnh nhân điều trị thụ tinh ống nghiệm lần đầu với các nguyên nhân sau:

 Vô sinh không rõ nguyên nhân

 Phối hợp các nguyên nhân trên

 Đƣợc kích thích buồng trứng theo phác đồđiều trị và có chọc hút noãn

Bệnh nhân có một trong các bệnh lý sau không đƣợc lựa chọn vào nghiên cứu

 Tiền sử có phẫu thuật ở buồng trứng, bệnh lý lạc nội mạc tử cung

 Các bệnh lý suy tuyến yên, tăng prolactin máu.

 Có các bệnh lý nội khoa, các bệnh lý nội tiêt nhƣ rối loạn tuyến giáp,tự miễn

 Những trường hợp ngừng các thuốc KTBT vì các lý do

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu đƣợc tiến hành tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng trong thời gian từ 1/2014 – 6/2015

Cỡ mẫu nghiên cứu đƣợc tính theo công thức

P: Tỉ lệ đáp ứng buồng trứng ở mức bình thường Theo nghiên cứu của Beverley Vollenhoven và cộng sự nghiên cứu trên 8489 chu kỳ thụ tinh ống nghiệm tỉ lệ đáp ứng buồng trứng bình thường là 60,39% [124] d: Độ sai lệch tuyệt đối (khoảng sai lệch mong muốn giữa tỉ lệ thu đƣợc từ mẫu và tỉ lệ của quần thể) trong nghiên cứu lấy d = 0,05.

: Mức ý nghĩa thống kê chọn Z  /2 = 0,5, Giá trị Z thu đƣợc từ bảng Z ứng với giá trị đƣợc chọn, (với  =0,05, Z 1- /2=1,96)

Theo công thức tính toán, cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu cần thiết là 386 bệnh nhân Tuy nhiên, trong thực tế, chúng tôi đã thu thập được 419 cặp vợ chồng tham gia vào nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc

Quy trình nghiên cứu đƣợc thực hiện theo sơ đồ nghiên cứu sau:

BN có chỉ định TTTON đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Hỏi bệnh Khám lâm sàng Xét nghiệm

Kích thích buồng trứng bằng các phác đồ điều trị TTTON

- BN trẻ tuổi, dự trữ BT tốt, có nguy cơ quá kích

- BN ≤36 tuổi, dự trữ BT tốt,

150-300 IU/ngày -BN37- 40tuổi, LH>5IU/ml:

- BN có giảm dự trữ BT, nguy cơ đáp ứng kém, tuổi cao

BN≤36 tuổi: 300 IU/ngày BN37- 42tuổi: 350 -400 IU/ngày BN>42 tuổi: 450 IU/ngày

Theo dõi sự phát triển nang noãn, điều chỉnh liều thuốc FSH theo quy ƣớc ( xem phụ lục 2)

Gây trưởng thành noãn, chọc hút noãn

Sơ đồ nghiên cứu Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng và giá trị của các yếu tố tuổi, AMH, AFC, FSH

2.4.3 Các thăm khám, xét nghiệm và kỹ thuật thực hiện trong nghiên cứu 2.4.3.1 Thăm khám lâm sàng, hoàn thành hồ sơ thụ tinh trong ống nghiệm

Trước khi tiến hành thụ tinh trong ống nghiệm, các cặp vợ chồng cần hoàn tất hồ sơ, tham gia tư vấn, thực hiện khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cơ bản.

 Khám phụ khoa tổng quát

Xét nghiệm sức khỏe sinh sản bao gồm HbsAg, TPHA, HIV, Chlamydia, công thức máu, sinh hóa máu, và các xét nghiệm nội tiết cơ bản như FSH, E2, LH vào ngày 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh Ngoài ra, cần thực hiện xét nghiệm prolactin và AMH để đánh giá tình trạng sức khỏe sinh sản một cách toàn diện.

 Siêu âm tử cung và hai buồng trứng, đếm nang thứ cấp vào ngày thứ 2 - 3 vòng kinh

 Khám nam khoa tổng quát

 Xét nghiệm: HbsAg, TPHA, HIV

 Xét nghiệm tinh dịch đồ

2.4.3.2 Thực hiện các thăm dò cận lâm sàng a) Định lượng AMH và FSH

Vào ngày 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh, bệnh nhân sẽ được lấy 2ml máu vào ống nghiệm không chứa chất chống đông Mẫu máu cần được tách huyết thanh trong vòng 1 giờ và sau đó được bảo quản ở nhiệt độ -20°C Trong vòng 24 giờ, mẫu huyết thanh sẽ được xét nghiệm để định lượng AMH và FSH Định lượng AMH sử dụng phương pháp AMH gen II Elisa (Beckman Coulter, Mỹ) trên máy tự động Beckman Coulter, với đơn vị đo là ng/ml Định lượng FSH được thực hiện bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang trên máy Cobas e411 (Roche, Đức), với đơn vị đo là IU/L Bên cạnh đó, AFC sẽ được thực hiện qua siêu âm.

Chỉ số AFC được đo bằng siêu âm 2D đầu dò âm đạo với tần số 7,5 MHz (Alocar Prosoud 6, Nhật) vào ngày 2 - 4 của chu kỳ kinh Quy trình thực hiện AFC được thực hiện bởi bác sĩ theo hướng dẫn kỹ thuật của nhóm chuyên gia hiệp hội sinh sản người và phôi học Châu Âu, được công bố vào năm 2010.

Các bước thực hiện như sau :

- Bệnh nhân đi tiểu sạch, nằm tƣ thế sản phụ khoa với mông đƣợc kê hơi cao trên gối.

Đầu dò siêu âm được thiết kế với lớp bao bằng cao su, bên trong chứa gel siêu âm nhằm tối ưu hóa chất lượng hình ảnh.

- Bác sỹ siêu âm xác định vị trí 2 buồng trứng, xem toàn diện 2 chiều buồng trứng.

- Đo kích thước 2 chiều của nang lớn nhất ở 2 buồng trứng

 Nếu nang lớn nhất có đường kính ≤ 10 mm + Đếm tất cả các nang có kích thước từ 2 đến 10mm từ bờ ngoài 1 bên của buồng trứngsang bên đối diện.

+ Tất cả các cấu trúc tròn, chỗ trống trong buồng trứng đều đƣợc xem là nang + Lặp lại quy trình cho buồng trứng bên đối diện

+ Cộng tất cả các nang đếm đƣợc ở 2 buồng trứng để tính AFC

 Nếu nang lớn nhất có đường kính > 10 mm + Tiếp tục đo đường kính những nang nhỏ hơn, cho đến khi thấy những nang có kích thước ≤ 10mm.

+ Đếm tất cả các nang nhỏ ≤ 10mm nhƣ mô tả ở trên.

+ Cộng tất cả các nang đếm đƣợc ở 2 buồng trứng, loại các nang > 10mm để tính AFC.

2.4.3.3 Theo dõi sự phát triển của nang noãn, gây trưởng thành noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm

Kích thích buồng trứng bằng phác đồ ngắn, dài hoặc phác đồ đối vận

Trong nghiên cứu này các bệnh nhân đƣợc dùng thuốc theo quy ƣớc sau:

 Bệnh nhân trẻdưới 35 tuổi , dự trữ buồng trứng tốt , có nguy cơ quá kích buồng trứng, dùng phác đồđối vận với liều FSH khởi đầu:

 BN dưới 30 tuổi hoặc có tiền sử quá kích BT liều 150 IU/ngày

 BN 30 -35 tuổi liều 200 IU/ngày

 Bệnh nhân ởđộ tuổi dưới 40 dự trữ buồng trứng tốt được dùng phác đồ dài liều FSH khởi đầu

 BN ≤ 30 tuổi liều 200 IU/ngày

 BN 31 - 36 tuổi liều 200 -250 IU/ngày

 BN 37- 40 tuổi liều 300 – 350 IU/ngày

 Bệnh nhân có giảm dự trữ buồng trứng đƣợc dùng phác đồ ngắn liều FSH khởi đầu

Theo dõi sự phát triển của nang noãn bắt đầu từ ngày thứ 6 tiêm thuốc FSH, kết hợp với việc định lượng các nội tiết tố LH, estradiol và progesterone Điều này giúp kiểm soát sự xuất hiện của đỉnh LH sớm, tăng cường mức progesterone và cải thiện chất lượng của nang noãn.

Theo dõi sự phát triển của nang noãn là nhiệm vụ quan trọng của người thực hiện đề tài Cần đếm tất cả các nang ở cả hai buồng trứng để đảm bảo tính chính xác Để đo đường kính của nang noãn, thực hiện việc đo từ bờ trong đến bờ trong Nếu nang noãn có hình dạng tròn đều, chỉ cần đo một đường kính Trong trường hợp nang không tròn đều, cần đo đường kính ngắn nhất và dài nhất để tính kích thước trung bình.

- Kết hợp theo dõi sự phát triển nang noãn và điều chỉnh liều thuốc FSH (xem phụ lục qui ƣớc vềcách điều chỉnh liều thuốc FSH)

- Khi có ít nhất hai nang noãn kích thước từ 18 mm trở lên sẽ tiêm bắp 10.000 IU hCG

- Chọc hút noãn dưới hướng dẫn siêu âm đường âm đạo 36 giờ sau mũi tiêm hCG

- Tìm và nhặt noãn trong dịch nang chọc hút dưới kính hiển vi soi nổi, cho noãn vào đĩa và ủ trong tủ cấy trong thời gian 2 -6 giờ

Chọc hút noãn qua siêu âm đầu dò âm đạo đƣợc tiến hành ở thời điểm 36 giờ sau tiêm thuốc khởi động trưởng thành noãn

Sau khi bệnh nhân được gây mê tĩnh mạch, bác sĩ tiến hành chọc hút noãn bằng kim 17G dài 32cm kết nối với bơm tiêm 10ml Quá trình này được thực hiện qua cùng đồ dưới sự hướng dẫn của siêu âm đầu dò âm đạo tần số 7,5MHz (Alocar Prosoud 6, Nhật) để hút dịch nang có chứa noãn từ buồng trứng.

Các bơm tiêm chứa dịch nang được chuyển ngay sang phòng cấy phôi để tìm kiếm noãn Chuyên viên phôi học tiến hành bơm dịch nang từ bơm tiêm vào đĩa petri có đường kính 100mm và kiểm tra dưới kính hiển vi soi nổi với độ phóng đại phù hợp.

Khi phát hiện noãn trên đĩa petri, chuyên viên phôi học sử dụng pipette để hút và rửa noãn trong môi trường cấy Sau đó, noãn được chuyển vào đĩa nuôi cấy và được giữ trong tủ cấy ở nhiệt độ 37°C với 6% CO2 và 5% O2 Cuối quá trình tìm kiếm noãn, tổng số noãn thu được từ mỗi bệnh nhân sẽ được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án.

Các biến số nghiên cứu

2.5.1 Các biến số về lâm sàng

 Chiều cao, cân nặng, BMI.

 Phân loại vô sinh: nguyên phát, thứ phát.

 Loại phác đồ kích thích buồng trứng

 Tổng liều FSH sử dụng

 Sốtrường hợp tăng, giảm liều FSH

 Độ dày của niêm mạc tử cung.

 Số nang noãn ≥ 14mm vào ngày tiêm hCG

 Số noãn chọc hút đƣợc

 Đáp ứng với kích thích buồng trứng.

 Tỷ lệ quá kích buồng trứng.

2.5.2 Các biến số về cận lâm sàng

 Các xét nghiệm nội tiết cơ bản vào ngày thứ 2 hoặc ngày 3 của chu kỳ kinh bao gồm FSH, LH, E2

 Số lƣợng nang thứ cấp.

 Các xét nghiệm nội tiết E2, progesteron ngày tiêm hCG.

Các phương tiện và vật liệu sử dụng trong nghiên cứu

2.6.1 Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu

 GnRH đồ ng v ậ n (GnRH agonist )

GnRHa đƣợc sử dụng trong nghiên cứu này là triptorelin Biệt dƣợc của triptorelin là Diphereline® do công ty Beaufour Ipsen của Pháp sản xuất và phân phối.

GnRHa, cụ thể là triptorelin với hàm lượng 0,1mg, được sử dụng bằng cách tiêm dưới da hàng ngày Thời gian tối đa để đạt được hàm lượng đỉnh trong huyết thanh là khoảng 0,63 ± 0,26 giờ, trong khi thời gian bán hủy của thuốc là 7,6 ± 1,6 giờ.

GnRH đối vận đƣợc dùng trong nghiên cứu là ogalutran 0,25mg sản xuất bởi Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi MSD

FSH tái tổ hợp đƣợc sử dụng là Gonal - f® (sản xuất bởi Laboratoires Serono S.A., Thụy Sĩ, phân phối tại Việt Nam bởi Merk - Serono) hàm lƣợng 75

IU, 300 IU, 450 IU hoặc Puregon® (sản xuất bởi Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi MSD) hàm lƣợng 50 IU, 100 IU, 300 IU, 600 IU

FSH tái tổ hợp được sử dụng qua đường tiêm dưới da, với hàm lượng đỉnh đạt khoảng 12 giờ sau khi tiêm Thời gian đào thải của FSH tái tổ hợp từ 12 đến 70 giờ, trong đó khoảng 1/8 liều follitropin được thải ra qua nước tiểu.

hCG, được biết đến với tên thương mại Pregnyl®, có hàm lượng 5000 IU và được sản xuất bởi công ty Organon, Hà Lan Tại Việt Nam, sản phẩm này được phân phối bởi công ty MSD Liều dùng khuyến nghị là 10.000 IU.

Sử dụng hCG bằng đường tiêm bắp Hàm lượng đỉnh đạt được trong vòng

Hàm lượng hCG sau khi tiêm bắp kéo dài khoảng 36 giờ, với thời gian giảm xuống mức cơ sở sau 72 giờ Đặc biệt, khoảng 10 - 12% liều hCG được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.

2.6.2 Các phương tiện nghiên cứu

 Máy siêu âm đầu dò âm đạo tần số 7,5 MHz hãng Alocar Prosoun 6 (Nhật Bản)

 Máy AXSIM ABBOTT (Mỹ) định lƣợng các hormon nội tiết bằng kỹ thuật E.I.A (Enzym Immuno Assay): FSH (IU/1), LH (IU/1), Estradiol (pg/ml), Progesteron (nmol/1)

 Tủ nuôi cấy phôi ở nhiệt độ 37ºC và 5% CO 2 : Themoforma (Mỹ)

 Kính hiển vi soi nổi Olympus (Nhật): Quan sát và nhặt noãn, đánh giá tinh dịch đồ

 Kim hút noãn dài 30cm số 17 của hãng Laboratoire C.C.D (Pháp).

Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu

Trong nghiên cứu này, các thuật ngữ và tiêu chuẩn đánh giá được áp dụng theo hướng dẫn của Uỷ ban quốc tế về kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và Tổ chức Y tế Thế giới.

BMI = cân nặng (kg) /chiều cao² (m)

2.7.2 Tiêu chuẩn xác định đạt được sự ức chế tuyến yên sau khi tiêm GnRHa Áp dụng tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng.

2.7.3 Tiêu chuẩn xác định độ dày NMTC

Siêu âm đầu dò âm đạo để xác định NMTC ở mặt cắt dọc giữa của tử cung

Cố định hình ảnh siêu âm và đo độ dày NMTC ở khoảng cách lớn nhất tính từ ranh giới giữa NMTC và cơ tử cung.

2.7.4 Tiêu chuẩn để chẩn đoán đáp ứng buồng trứng

Dựa trên số noãn thu đƣợc sau khi kết thúc thủ thuật chọc hút noãn

- Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng : Khi sốnoãn thu đƣợc < 4 noãn

- Đáp ứng bình thường với kích thích buồng trứng: Là khi số noãn thu đƣợc từ 4 – 15 noãn

- Đáp ứng cao với kích thích buồng trứng: Là khi số noãn thu đƣợc trên

Xử lý và phân tích số liệu

Dữ liệu được thu thập theo mẫu nghiên cứu (xem phụ lục 3) và được nhập vào phần mềm EpiData 3.1 Sau đó, dữ liệu này được quản lý và xử lý bằng phần mềm Stata 12.0.

 Các biến định tính đƣợc mô tả bằng tần số và tỷ lệ phần trăm

 Các biến định lƣợng đƣợc mô tả bằng trung bình và độ lệch chuẩn (Mean±SD), giá trị lớn nhất và giá trị nhỏ nhất

 Sự phân bố chuẩn của số liệu đƣợc kiểm định bằng test Skewness – Kurtosis

 Sử dụng test Mann - Whitney nhằm kiểm định sự khác biệt cho biến định lƣợng giữa 2 nhóm độc lập với số liệu phân bố không chuẩn

 Sử dụng test Kruskal Wallis để điểm định sự khác biệt cho biến định lƣợng trên 2 nhóm với số liệu phân bố không chuẩn

Phân tích đường cong ROC giúp khảo sát mối tương quan giữa tuổi, AMH, FSH và AFC với tình trạng đáp ứng buồng trứng kém hoặc cao Giá trị ngưỡng của các yếu tố này được xác định là điểm gần góc trái của đường cong ROC, nơi có độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân loại đáp ứng buồng trứng.

So sánh giá trị dự đoán của tuổi, AMH, FSH và AFC nhằm đánh giá khả năng đáp ứng của buồng trứng được thực hiện thông qua việc phân tích diện tích dưới đường cong ROC Phương pháp Hanley và McNeil được sử dụng để so sánh hiệu quả dự đoán của các yếu tố này trong việc xác định tình trạng đáp ứng buồng trứng kém hoặc cao.

Hồi quy Logistic đơn biến và đa biến được áp dụng để phân tích tác động của các biến độc lập đến biến phụ thuộc, cụ thể là mức độ đáp ứng của buồng trứng, bao gồm cả trường hợp đáp ứng kém và đáp ứng cao.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu

3.1.1 Các đặc điểm lâm sàng (Bảng 3.1, 3.2, 3.3)

Từ tháng 1/2014 đến tháng 6/2015, chúng tôi đã tiếp nhận 419 bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn của nghiên cứu Các bệnh nhân này được khám, xét nghiệm, sử dụng thuốc theo phác đồ điều trị và thực hiện chọc hút noãn.

Bảng 3.1: Tuổi, chiều cao, cân nặng của đối tượng nghiên cứu

Phân bố (nA9) Giá trị

Trung bình ± SD † Nhỏ nhất Lớn nhất

† Standard deviation (độ lệch chuẩn)

Tuổi, chiều cao và cân nặng trung bình của các đối tƣợng tham gia nghiên cứu lần lƣợt là 33,1 năm (± 4,7), 156 cm (± 4,7), và 50,5 kg (± 6,0)

Đối tượng trong nghiên cứu có độ tuổi dao động từ 21 đến 46 tuổi, với chiều cao từ 136 cm đến 173 cm Về cân nặng, người nhẹ nhất nặng 37 kg và người nặng nhất đạt 75 kg.

B ả ng 3.2 : Đặc điểm nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu

Trong nghiên cứu với 419 đối tượng, nhóm tuổi từ 31-35 chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 39,14% Những bệnh nhân trong độ tuổi từ 26-35 chiếm 68% tổng số Độ tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu là 33,07 ± 4,66 tuổi.

B ả ng 3.3 : Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu (nA9) Đặc điểm lâm sàng Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) BMI [kg / m 2 ]

Biểu đồ 3.1: Nguyên nhân vô sinh

Bảng 3.3 và biểu đồ 3.1 cho biết về đặc điểm lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu

- 88,78% số đối tƣợng nghiên cứu có chỉ số khối cơ thể (BMI) nằm trong giới hạn bình thường

- Hầu hết đối tƣợng tham gia nghiên cứu có thời gian vô sinh trên 2 năm (92,8%), trong đó thời gian vô sinh thường gặp nhất là 2-5 năm (58%).

- Hơn một nửa số đối tƣợng (57,04%) bị vô sinh nguyên phát.

- Ba nguyên nhân chủ yếu gây vô sinh là do vòi (49,16%), không rõ nguyên nhân (22,67%) và do chồng (21%)

3.1.2 Các đặc điểm cận lâm sàng

Các giá trị trung bình của các thông số cận lâm sàng được trình bày trong bảng 3.4 Bảng 3.5 thể hiện sự biến thiên của các thông số AMH, AFC và FSH theo độ tuổi, đồng thời so sánh giữa các nhóm tuổi khác nhau.

Do vòi Không rõ nguyên nhân

Do chồngNguyên nhân khácTuổi cao

Bảng 3.4: Các thông số cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm cận lâm sàng Giá trị

Trung bình ± SD † Nhỏ nhất Lớn nhất

†Standard deviation (độ lệch chuẩn)

Giá trị trung bình của các xét nghiệm hormone sinh sản bao gồm FSH, LH, prolactin, E2, AMH, và AFC lần lượt là 6,48 IU/L (±1,8), 5,33 IU/L (±4,1), 453 ng/ml (±371), 47,76 pg/ml (±12,1), 4,76 ng/ml (±4,1) và 13,6 nang (±6,9) Tất cả các giá trị này đều nằm trong khoảng giới hạn bình thường, cho thấy sự ổn định của các chỉ số hormone trong cơ thể.

Bảng 3.5: Một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi

Thông số cận lâm sàng

(n() AMH [ng/ml] 5,98±3,8 5,68±4,4 4,88±4,1 3,74±3,6 2,75±2,1 0,05 AFC [nang] 15,13±5,9 15,97±6,9 13,51±6,6 11,6±7,0 8,82±4,8 0,05).

Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

3.2.1 Đặc điểm và kết quả KTBT của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm KTBT của bệnh nhân TTTON thể hiện ở liều FSH tiêm hàng ngày, tổng liều FSH, số ngày dùng thuốc thể hiện ở bảng 3.6 và biểu đồ 3.2

Kết quả của kiểm tra buồng trứng được đánh giá qua số nang noãn đạt kích thước ≥14mm vào ngày tiêm hCG, số lượng noãn thu được, độ dày niêm mạc tử cung (NMTC) vào ngày hCG, nồng độ E2 và progesteron vào ngày hCG, như được trình bày trong bảng 3.6 Thay đổi liều thuốc FSH so với liều khởi đầu cũng được thể hiện trong bảng 3.7.

B ả ng 3.6 : Đặc điểm và kết quả KTBT của đối tượng nghiên cứu

Các chỉ số Trung bình ± SD Giá trị nhỏ nhất

Số nang noãn ≥14mm ngày hCG 11,37±6,6 1 39 Độ dày NMTC ngày hCG [mm] 11,31±2,2 5 18

Số noãn thu đƣợc [noãn] 12,22±7,4 0 42

- Số nang noãn≥ 14mm trung bình là 11 nang

- Liều FSH trung bình mà các đối tƣợng sử dụng là 228,73 IU/ngày

Trong một nghiên cứu về nhóm bệnh nhân sử dụng FSH, 44,63% bệnh nhân đã dùng thuốc trong 10 ngày Thời gian sử dụng thuốc ngắn nhất là 8 ngày, trong khi thời gian dài nhất chỉ chiếm 0,95% với 12 ngày Trung bình, thời gian sử dụng FSH là 9,75±1,00 ngày.

- Kết quả xét nghiệm E2 ngày hCG là 5108,62 ±4429,3 pg/ml

- Số noãn thu đƣợc trung bình là 12 noãn, số noãn thu đƣợc nhiều nhất là

42 noãn Có 2 bệnh nhân chọc hút không thu đƣợc noãn

Bi ểu đồ 3.2: S ố ngày dùng thu ố c kích thích bu ồ ng tr ứ ng

- Nhóm bệnh nhân sử dụng 10 ngày FSH với tỉ lệ cao nhất chiếm 45%

- Số ngày dùng thuốc ngắn nhất là 8 ngày (5%), dài nhất là 12 ngày chỉ chiếm 1%

8 ngày 9 ngày 10 ngày 11 ngày 12 ngày

Bảng 3.7: Sự thay đổi liều thuốc FSH trong kích thích buồng trứng

Mức độ đáp ứng Thay đổi liều thuốc

Tăng liều Giảm liều Tổng Đáp ứng kém 1 (3%) 0 (0%) 1 (3%) Đáp ứng bình thường 1 (0,35%) 3 (1,09%) 4 (1,44%) Đáp ứng cao 0 (0%) 2 (1,81%) 2 (1,81%)

- 419 bệnh nhân nhưng chỉ có 7 trường hợp phải thay đổi liều thuốc ở ngày thứ6 tiêm FSH chiếm tỉ lệ chỉ 6,25%

- Ở các nhóm sự thay đổi liều thuốc chủ yếu làm giảm nguy cơ quá kích buồng trứng chứ không làm thay đổi mức độ đáp ứng của buồng trứng.

- Nhóm đáp ứng kém chỉ 1 trường hợp cần tăng liều FSH chiếm tỉ lệ 3%

- Nhóm đáp ứng cao có 2 trường hợp cần giảm liều FSH chiếm tỉ lệ 1,81%

- Nhƣ vậy liều khởi đầu phần lớn đã phù hợp với từng bệnh nhân để lấy đƣợc số noãn phù hợp.

3.2.2 Đặc điểm và kết quả kích thích buổng trứng theo nhóm tuổi

Phân tích đặc điểm và kết quả KTBT theo nhóm tuổi trong bảng 3.8 và bảng 3.9 cho thấy sự thay đổi rõ rệt của đáp ứng buồng trứng ở các độ tuổi khác nhau Sự biến đổi này phản ánh ảnh hưởng của tuổi tác đến chức năng buồng trứng, từ đó giúp hiểu rõ hơn về quá trình sinh sản và sức khỏe sinh sản của phụ nữ theo từng giai đoạn.

B ả ng 3.8 : Đặc điểm KTBT theo nhóm tuổi

Liều FSH Số ngày dùng FSH

B ả ng 3.9 : Kết quả KTBT theo nhóm tuổi

Progesterone ngày hCG Độ dày

Bảng 3.8 và bảng 3.9cho thấy :

- Khi nhóm tuổi tăng lên thì liều FSH trung bình và tổng liều FSH càng tăng một cách có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

- Ngƣợc lại khi nhóm tuổi càng tăng thì số nang noãn ≥14mm, số noãn thu đƣợc giảm dần một cách có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

- Không thấy có sự liên quan giữa số ngày dùng FSH, nồng độ E2 ngày tiêm hCG, nồng độ progesteron ngày tiêm hCG với nhóm tuổi (p > 0,05)

- Sử dụng Kruskal- Wallis test kiểm định sự khác biệt giữa các giá trị trung bình

3.2.3 Đặc điểm và kết quả kích thích bu ồ ng tr ứ ng theo phác đồ điều trị

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã được áp dụng một trong ba phác đồ điều trị, với tỷ lệ thể hiện rõ ràng trong biểu đồ 3.3 Bảng 3.6 cung cấp thông tin về sự phân bố các đặc điểm lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng của bệnh nhân theo từng phác đồ Ngoài ra, bảng 3.7 trình bày các đặc điểm và kết quả kích thích buồng trứng của từng phác đồ điều trị.

Bi ểu đồ 3.3: Phác đồ điề u tr ị đượ c s ử d ụng để kích thích bu ồ ng tr ứ ng

Trong tổng số 419 chu kỳ kích thích buồng trứng, 54,18% đối tượng được điều trị theo phác đồ dài, trong khi tỷ lệ đối tượng điều trị theo phác đồ đối vận và phác đồ ngắn tương đối gần nhau, lần lượt là 23,78% và 21,96%.

Phác đồ dàiPhác đồ ngắnPhác đồ đối vận

Bảng 3.10 : Phân bố tuổi , BMI và các thông số cận lâm sàng theo từng phác đồ điều trị

BMI [kg / m 2 ] 21,41±2,5 20,61±1,9 20,36±2,5 AMH [ng/ml] 2,35±2,3 5,09±3,9 6,57±4,7 AFC [nang] 8,21±4,5 13,97±5,7 18,35±7,9 FSH [IU/L] 7,08±2,1 6,37±1,7 6,07±1,7

Bảng 3.1 1: Phân bố liều dùng, thời gian dùng thuốc kích thích buồng trứng và kết quả thu được theo phác đồ KTBT

Số ngày dùng FSH (ngày) 9,32 ± 0,8 9,96 ± 0,9 9,39 ± 1,2 Liều FSH Trung bình (IU) 309,8 ±142,9 212,26±57,2 181,25±69,74 Tổng liều FSH (IU) 2978 ± 752,9 2120,7±625,1 1706,7±743,4

E2 ngày hCG [pg/ml] 4393 ± 2653 4925 ± 3409 6430 ± 7199 Độ dày NMTC (mm) 10,62 ± 2,3 11,48 ± 2,2 11,65 ± 1,9

- Tổng liều FSH trung bình của nhóm phác đồ ngắn sử dụng là cao nhất

2978 IU, sau đó đến nhóm phác đồ dài (2120,7 IU) và cuối cùng là nhóm phác đồ đối vận (1706,7 IU)

Phác đồ đối vận cho thấy số noãn trung bình thu được sau chọc hút cao nhất, đạt 15,76 ± 9,3 noãn Tiếp theo là phác đồ dài với 12,92 ± 6,4 noãn, trong khi phác đồ ngắn chỉ đạt 7,34 ± 4,5 noãn.

3.2.4 Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG Để đánh giá về hiện tƣợng hoàng thể hoá sớm trong chu kỳ KTBT, chúng tôi đã định lƣợng nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG Bảng 3.11 và biểu đồ 3.4 thể hiện nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG theo nhóm phác đồ KTBT.

Bảng 3.12: Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG

Phác đồ điều trị Nồng độ progesterone

Trong nghiên cứu, 26,5% chu kỳ KTBT sử dụng phác đồ dài có nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG lớn hơn 3,2 nmol/L Trong khi đó, 41% chu kỳ KTBT áp dụng phác đồ ngắn và 44,1% chu kỳ KTBT với phác đồ đối vận cũng có nồng độ progesterone trên 3,2 nmol/L Sự khác biệt giữa các nhóm này là có ý nghĩa thống kê với giá trị χ² = 11,02 và p = 0,004 (p 0,05

Phác đồ dài Phác đồ ngắn Phác đồ đối vận mm ol/ L p=0.001

3.2.5 Khả năng chuyển phôi tươi của chu kỳ có kích thích buồng trứng

Sau khi kích thích buồng trứng, có những trường hợp cần thực hiện đông phôi toàn bộ do nhiều lý do khác nhau, trong đó quá kích buồng trứng là một chỉ định quan trọng trong quá trình KTBT Bảng 3.13 cung cấp thông tin về khả năng chuyển phôi tươi ở từng nhóm phác đồ KTBT.

Bảng 3.1 3: Kh ả năng chuyển phôi tươi ở từng nhóm phác đồ KTBT

(n0) Chuyển phôi tươi 214(94,3%) 86 (93,5%) 90 (88%) 390 (93,1%) Đông phôi do quá kích buồng trứng 13 (5,7%) 0 (0%) 8 (8%) 21 (5%) Đông phôi do nguyên nhân khác 0 (0%) 1(1,1%) 2 (1%) 3 (0,72%)

- Có 390 bệnh nhân được chuyển phôi tươi chiếm tỷ lệ 93,1%

- Ở phác đồ dài có 214 bệnh nhân được chuyển phôi tươi chiếm 94,3%, còn những bệnh nhân còn lại đông phôi chỉ do QKBT chiếm 5,7%

- Phác đồ đối vận tỷ lệ quá kích buồng trứng phải đông phôi toàn bộ cao nhất chiếm 8%

Trong một nghiên cứu với 92 bệnh nhân áp dụng phác đồ ngắn, có tới 93,5% bệnh nhân được chuyển phôi tươi Tuy nhiên, có 2 trường hợp không có noãn và 3 trường hợp hút được noãn nhưng không có phôi để chuyển.

BÀN LUẬN

Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu

Từ tháng 1/2014 đến tháng 6/2015, chúng tôi đã tiếp nhận 419 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu Các bệnh nhân được khám, xét nghiệm, điều trị theo phác đồ, thực hiện chọc hút noãn và chuyển phôi Trong số 419 bệnh nhân, có 2 trường hợp không thu được noãn (chiếm 0,48%), 21 bệnh nhân chọc hút được nhiều noãn và chỉ định đông phôi toàn bộ do quá kích buồng trứng (chiếm 5%), cùng 3 trường hợp đông phôi toàn bộ vì lý do khác.

Trong số 419 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 193 cặp vợ chồng thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) Nguyên nhân vô sinh do vòi trứng chiếm 49,16%, trong khi nguyên nhân từ chồng chiếm 21% và nguyên nhân không rõ chiếm 22,67% Đáng chú ý, 21,72% cặp vợ chồng đã từng điều trị bằng phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung trước khi tiến hành TTTON.

Nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) cho thấy trong số 820 bệnh nhân, nguyên nhân vô sinh do vòi tử cung chiếm 22,4%, do chồng 43,7% và không rõ nguyên nhân 16,3% Trong khi đó, Yater và cộng sự (2011) nghiên cứu 769 bệnh nhân làm TTTON, phát hiện vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 45,5%, do chồng 24% và do vợ (bao gồm vòi tử cung, rối loạn phóng noãn và tuổi cao) là 16% Tại Việt Nam, chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm chủ yếu do vòi và do chồng, tiếp theo là cho các cặp vô sinh không rõ nguyên nhân Các cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân với vòi trứng thông và tinh dịch đồ bình thường thường được chỉ định bơm tinh trùng vào buồng tử cung trước do chi phí điều trị thấp hơn, phù hợp với điều kiện kinh tế của nhiều cặp trẻ Ngược lại, trên thế giới, tỷ lệ chỉ định TTTON do vô sinh không rõ nguyên nhân cao nhất, tiếp theo là do chồng và các nguyên nhân khác.

Bảng 4.1: Nguyên nhân vô sinh của các nghiên cứu

[127] 24,6% 57,9% 27,29% (trong đó 5,79% do giảm dự trữ buồng trứng)

Vợ 40% (do vòi 22,4%; do tuổi 9,5%; Nguyên nhân khác 8,1%)

Do vòi: 49,16%; Tuổi cao 2,39%; Nguyên nhân khác 4,77%

Tuổi tác của người phụ nữ là yếu tố quyết định quan trọng trong khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) Nghiên cứu cho thấy khả năng mang thai và tỉ lệ trẻ sống sót sau TTTON giảm dần theo độ tuổi Cụ thể, phụ nữ trên 35 tuổi có tỉ lệ trẻ sống sót chỉ 20%, và tỉ lệ này giảm mạnh xuống dưới 10% khi phụ nữ trên 40 tuổi.

Nhóm nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình là 33,1 ± 4,7 tuổi Đặc biệt, tỷ lệ bệnh nhân thực hiện TTTON cao nhất là ở nhóm tuổi dưới 35, chiếm 71,8%, trong khi chỉ có 6,7% bệnh nhân ở độ tuổi từ 40 trở lên.

Nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cs (2016) tuổi trung bình là 34 và độ tuổi dưới 35 chiếm đa số là 51,3% [40]

Nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Boer và cs (2011)

Theo nghiên cứu của Jayaprakasan và cộng sự (2010), tuổi trung bình của bệnh nhân là 33,5 ± 3,5 tuổi, với độ tuổi dao động từ 20 đến 40 Nghiên cứu của Fang T và cộng sự (2015) trên 1287 bệnh nhân ghi nhận tuổi trung bình là 32,08 ± 4,02 Các nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2012 và 2013), cũng như Mutlu M F và cộng sự, đã cung cấp thêm thông tin về độ tuổi của bệnh nhân trong các nghiên cứu tương tự.

(2013), Arce và cs (2013) tuổi trung bình dao động từ 32-34 tuổi [103], [108],

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là từ 31 đến 33 tuổi, đây là độ tuổi phổ biến trong nhóm nghiên cứu TTTON thường được xem là phương pháp điều trị cuối cùng trong hỗ trợ sinh sản, sau khi các cặp vợ chồng đã trải qua nhiều phương pháp điều trị khác trước khi được chỉ định thực hiện TTTON.

Thời gian vô sinh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 5,2 ± 3,38 năm, với khoảng thời gian ngắn nhất là 1 năm và dài nhất là 18 năm Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước đó, như nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) với thời gian trung bình là 63 tháng, nghiên cứu của Arce và cộng sự (2013) cho thấy thời gian vô sinh là 3 năm, và nghiên cứu của Boer và cộng sự ghi nhận thời gian là 4 năm.

Nghiên cứu của Mutlu M F và cộng sự (2013) đã khảo sát 192 bệnh nhân từ 18 đến 44 tuổi, với thời gian vô sinh trung bình là 39 ± 28 tháng (khoảng 2-5 năm) Trong khi đó, La Marca và cộng sự (2013) ghi nhận thời gian vô sinh trung bình là 28,4 ± 27 tháng (khoảng 1-3 năm) Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi điều kiện kinh tế và văn hóa khác nhau giữa các quốc gia, dẫn đến thời gian tiếp cận phương pháp điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) khác nhau Người phương Tây thường có thời gian vô sinh ngắn hơn, cho thấy họ có cơ hội tiếp cận TTTON sớm hơn so với Việt Nam.

Trong nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 3.2 chỉ số BMI từ 18-25 chiếm 88,78% là chỉ số BMI ở ngưỡng bình thường, chỉ có 3,58% phụ nữ thừa cân và 0,24% bị béo phì.

Nhóm nghiên cứu có chỉ số BMI trung bình là 21,1, tương đồng với các nghiên cứu trước đây như của La Marca và cộng sự (2012) với BMI 22,6 ± 3,5, La Marca và cộng sự (2013) với BMI 21,86 ± 2,7, và Fang T cùng cộng sự (2015) trên 1287 bệnh nhân với BMI 21,28 ± 2,89 Ngoài ra, nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) cho thấy chỉ số BMI trung bình là 20,9.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy chỉ số BMI của nhóm nghiên cứu thấp hơn so với các nghiên cứu của Arce và Boer (BMI 23) cũng như Polyzos (BMI 24) Theo Mutlu M F và cộng sự, nghiên cứu trên 192 bệnh nhân từ 18 đến 44 tuổi có chỉ số BMI trung bình là 25,2 ± 4,7, trong khi Nozbert Gleichez và cộng sự (2013) ghi nhận chỉ số BMI là 24,5 ± 5,1 Điều này chỉ ra rằng chỉ số cơ thể của phụ nữ ở các quốc gia khác nhau có thể khác nhau do đặc điểm chủng tộc Mặc dù BMI không thể đánh giá chính xác dự trữ buồng trứng, nhưng nó vẫn là một chỉ số quan trọng trong việc xác định liều FSH ban đầu và dự đoán phản ứng của buồng trứng Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tăng BMI có thể dẫn đến việc tăng liều FSH, kéo dài thời gian kích thích buồng trứng, giảm số lượng noãn thu được và là yếu tố dự đoán giá trị cho số nang noãn trên 14 mm vào ngày tiêm hCG.

Theo nghiên cứu của Theo Hamdine và cộng sự (2015), khi kết hợp chỉ số BMI với AMH, khả năng dự đoán đáp ứng buồng trứng kém có tăng nhẹ (OR 0,89) Tuy nhiên, chỉ số BMI không có giá trị trong việc dự đoán đáp ứng cao khi kích thích buồng trứng khi kết hợp với AMH.

Nghiên cứu của chúng tôi vòng kinh từ 28 – 35 ngày chiếm tỷ lệ 79,95% Theo La Marca và cs (2012) vòng kinh trung bình là 32,3± 5,8 ngày [126]

Hầu hết các nghiên cứu lựa chọn bệnh nhân có vòng kinh từ 28-45 ngày, nhằm hạn chế những bệnh nhân có kinh nguyệt không đều, điều này giúp giảm thiểu ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng và đảm bảo độ chính xác của nghiên cứu.

4.1.6 Các đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Xét nghiệm AMH là phương pháp mới nhất để đánh giá dự trữ buồng trứng, mang lại nhiều ưu điểm Khác với các xét nghiệm hormon hướng sinh dục, AMH có thể được thực hiện bất kỳ lúc nào trong chu kỳ kinh, giúp bệnh nhân không phải chờ đến đầu kỳ kinh để tiến hành xét nghiệm.

Nồng độ AMH trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi đạt 4,76 ± 4,05 ng/ml, cao hơn so với nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016), với nồng độ 3,09 ± 2,52 ng/ml Ngoài ra, theo nghiên cứu của Malek Mansour Aghssa và các cộng sự (2015) trên 105 bệnh nhân, nồng độ AMH trung bình là 4,2 ng/ml.

Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

4.2 1 Các phác đồ điều trị trong thụ tinh trong ống nghiệm

Trong 3 phác đồ kích thích buồng trứng đƣợc sử dụng trong TTTON, phác đồ dài và phác đồ sử dụng chất đối vận đƣợc chúng tôi sử dụng cho các bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt còn phác đồ ngắn chủ yếu chỉ định cho các bệnh nhân có dự trữ buồng trứng kém.

Phác đồ dài là một phương pháp cổ điển trong điều trị TTTON, bao gồm hai giai đoạn Giai đoạn đầu tập trung vào việc ức chế tuyến yên bằng chất đồng vận hàng ngày trong 2 tuần cho đến khi tuyến yên hoàn toàn bị ức chế, sau đó chuyển sang giai đoạn KTBT Giai đoạn 2 là giai đoạn kích thích buồng trứng bằng FSH ngoại sinh, giúp các noãn phát triển đồng đều và nâng cao chất lượng noãn, từ đó cải thiện tỷ lệ thụ tinh Tuy nhiên, nhược điểm của phác đồ dài là thời gian điều trị kéo dài và có thể cần liều FSH cao hơn nếu tuyến yên bị ức chế quá mức.

Phác đồ ngắn trong TTTON sử dụng tác động kích thích của GnRH đồng vận để tăng FSH nội sinh và kết hợp với FSH ngoại sinh nhằm kích thích buồng trứng Phác đồ này thường áp dụng cho bệnh nhân lớn tuổi hoặc những người có dự trữ buồng trứng giảm, giúp tối ưu hóa đáp ứng buồng trứng Trong khi đó, phác đồ đối vận sử dụng chất đối vận để ngăn chặn đỉnh LH, tránh hiện tượng hoàng thể hóa sớm và giảm nguy cơ quá kích buồng trứng ở bệnh nhân có phản ứng mạnh.

Trong nghiên cứu này, phác đồ dài chiếm tỷ lệ 53,94%, phác đồ đối vận chiếm 21,48% và phác đồ ngắn chiếm 23,15%.

Theo nghiên cứu của Yater và cộng sự (2011) trên 769 bệnh nhân, tỷ lệ sử dụng các phác đồ điều trị được phân chia như sau: phác đồ ngắn chiếm 10%, phác đồ dài 56,4% và phác đồ đối vận 33,6%.

Trong nghiên cứu của Mutlu M F và cs (2013) [128], 192 bệnh nhân từ 18

Ở độ tuổi 44, 60,9% bệnh nhân sử dụng phác đồ dài, trong khi 20,3% chọn phác đồ ngắn và 18,8% sử dụng phác đồ đối vận Nghiên cứu của Arce và cộng sự (2013) cho thấy trong số 343 bệnh nhân, có 155 bệnh nhân, chiếm 45,2%, sử dụng phác đồ dài, còn lại 54,8% sử dụng phác đồ đối vận.

Theo nghiên cứu của Gleicher Nozbert và cộng sự (2013), bệnh nhân dưới 40 tuổi được điều trị bằng phác đồ dài với liều FSH từ 150-350 UI, trong khi bệnh nhân trên 40 tuổi áp dụng phác đồ ngắn với liều FSH từ 450-600 IU.

Theo các báo cáo toàn cầu, tỷ lệ đáp ứng buồng trứng kém trong TTTON dao động từ 9-24% Nghiên cứu của Milton Leong và Pasquale Partrizio trên 124.700 chu kỳ KTBT-TTON tại 196 trung tâm ở 45 quốc gia cho thấy, phần lớn các trung tâm thực hiện trung bình 400 chu kỳ mỗi năm, trong khi hai trung tâm có hơn 4000 chu kỳ mỗi năm Về phác đồ điều trị cho buồng trứng đáp ứng kém, 53% bệnh nhân sử dụng phác đồ đối vận, 20% sử dụng phác đồ ngắn, 15% dùng phác đồ ngắn liều thấp, 9% áp dụng phác đồ dài và 3% cho các phác đồ khác.

Trong nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016), tất cả bệnh nhân đều được áp dụng phác đồ đối vận Đồng thời, nghiên cứu của La Marca (2013) cho thấy các bệnh nhân sử dụng phác đồ dài liều 225 UI/ngày.

Nghiên cứu sử dụng một phác đồ điều trị mang lại tính đồng nhất, nhưng khi đánh giá các yếu tố tiên lượng đáp ứng buồng trứng, việc áp dụng phác đồ điều trị hay sử dụng đơn liều FSH không phù hợp với tất cả bệnh nhân Trong nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và các cộng sự, những bệnh nhân có chỉ số BMI cao và hội chứng buồng trứng đa nang đã được loại trừ.

Nghiên cứu của chúng tôi cùng nhiều nghiên cứu toàn cầu đã áp dụng ba phác đồ khác nhau và nhiều liều FSH trong kích thích buồng trứng, do sự khác biệt về dự trữ buồng trứng và mức độ đáp ứng của từng bệnh nhân Phác đồ dài, một phương pháp cổ điển trong TTTON, được sử dụng cho hơn một nửa số bệnh nhân Trong ba phác đồ, phác đồ dài và phác đồ sử dụng chất đối vận được chỉ định cho những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng tốt, trong khi phác đồ ngắn chủ yếu được áp dụng cho các bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém.

Độ tuổi là yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) cho từng bệnh nhân Khi phụ nữ lớn tuổi, số lượng nang noãn nguyên thuỷ trong buồng trứng giảm, dẫn đến giảm dự trữ buồng trứng Do đó, các bệnh nhân lớn tuổi thường được áp dụng phác đồ KTBT ngắn để tận dụng tác dụng hiệp đồng của chất đồng vận, giúp tăng cường FSH nội sinh Ngược lại, những bệnh nhân trẻ tuổi với dự trữ buồng trứng tốt sẽ được điều trị bằng phác đồ dài hoặc phác đồ đối vận.

FSH đóng vai trò quan trọng trong việc tuyển mộ và chọn lọc nang noãn, với khái niệm "ngưỡng" FSH cho thấy sự gia tăng FSH ở giai đoạn đầu chu kỳ là yếu tố then chốt Duy trì nồng độ FSH trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến khi nang noãn trưởng thành là yếu tố quan trọng trong kích thích buồng trứng có kiểm soát Do đó, việc xác định liều khởi đầu trong các chu kỳ KTBT là rất quan trọng và có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

Kết quả nghiên cứu cho thấy liều FSH trung bình của nhóm nghiên cứu là 228,73 ± 79,3 IU/ngày, với liều thấp nhất là 150 IU/ngày và cao nhất là 450 IU/ngày, phù hợp với nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) Cụ thể, liều FSH trung bình ở nhóm dưới 36 tuổi là 224,3 IU/ngày, trong khi ở nhóm trên 36 tuổi là 295 IU/ngày.

> 36 tuổi và tổng liều FSH sử dụng là 2344 IU [40]

Theo nghiên cứu của Mutlu và cộng sự (2013), phác đồ dài sử dụng liều 150-225 UI/ngày, trong khi phác đồ ngắn dành cho bệnh nhân cao tuổi là 300 IU/ngày La Marca và cộng sự (2013) đề xuất liều khởi đầu là 225 IU/ngày trong 5-6 ngày, sau đó điều chỉnh tùy theo đáp ứng của buồng trứng Đối với bệnh nhân dưới 35 tuổi, liều FSH nên dưới 225 IU/ngày.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tổng liều FSH sử dụng là 2250,55 ±765 IU, với giá trị thấp nhất là 1000 IU và cao nhất là 4950 IU Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2012), trong đó tổng liều FSH sử dụng là 2475 ±750 IU, cũng như nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2013) với tổng liều FSH là 2500 ± 1050 IU.

Phân tích giá trị của các yếu tố tiên lƣợng đáp ứng buồng trứng trong thụ

4.3.1 Phân tích giá trị của các yếu tố tiên lượng đối với đáp ứng buồng trứng kém

Các tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém rất đa dạng và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu khác nhau, gây khó khăn trong việc so sánh kết quả của các phác đồ điều trị nhằm cải thiện tình trạng này.

Gần đây, các chuyên gia đã đồng thuận về chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém dựa trên xét nghiệm dự trữ buồng trứng và các yếu tố tiên lượng Chẩn đoán này xác định đáp ứng kém khi số noãn thu được ≤ 3 noãn, với tỷ lệ đáp ứng kém được ghi nhận là 7,9% Nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) cho thấy tỷ lệ đáp ứng kém là 14,31%, cao hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi.

Theo nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2013), tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ do không đáp ứng thuốc là 3,4%, trong khi tỷ lệ quá kích buồng trứng phải ngừng điều trị là 4,48% Nghiên cứu của Yates và cộng sự (2011) trên 769 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ quá kích buồng trứng là 3,1% và tỷ lệ hủy chu kỳ do đáp ứng kém là 3,6%.

Theo các báo cáo toàn cầu, tỷ lệ đáp ứng kém của buồng trứng trong các chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) dao động từ 2% đến 24% Sự biến động này có thể do sự khác biệt về độ tuổi trong các mẫu nghiên cứu, dẫn đến sự khác nhau về tỷ lệ đáp ứng với kích thích buồng trứng.

4.3.1.1 Tuổi trong dự báo đáp ứng buồng trứng kém

Trong hỗ trợ sinh sản, tuổi của vợ là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng thành công của chu kỳ điều trị, với dự đoán thấp hơn khi tuổi cao Tuy nhiên, có sự biến động lớn về dự trữ buồng trứng và đáp ứng buồng trứng giữa các cá nhân cùng độ tuổi Nghiên cứu của Hansen và cộng sự (2008) cho thấy số lượng noãn dự trữ có thể khác biệt đến 100 lần ở phụ nữ cùng tuổi Thực tế cho thấy, tuổi vợ cao làm giảm khả năng sinh sản do giảm số lượng và chất lượng noãn ở cả hai buồng trứng Do đó, tuổi của người phụ nữ là yếu tố quan trọng trong việc dự đoán khả năng có thai trong chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) vì nó liên quan trực tiếp đến chất lượng noãn.

Nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình của nhóm đáp ứng kém là 36,18 ± 5,25 tuổi cao hơn có ý nghĩa thống kê (p37 tuổi là 8,05%.

Trong phân tích hồi quy đa biến và vẽ đường cong ROC cho tuổi dự báo đáp ứng kém, bảng 3.21 cho thấy điểm cắt 37 tuổi với độ nhạy 69,6% và độ đặc hiệu 78,6% Tuy nhiên, diện tích dưới đường cong ROC cho giá trị tuổi trong tiên lượng đáp ứng kém chỉ đạt 0,69.

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng khi tuổi phụ nữ cao, dự trữ buồng trứng giảm, dẫn đến giảm tỷ lệ làm tổ, ảnh hưởng đến cả số lượng và chất lượng noãn Đối với phụ nữ dưới 37 tuổi, tổng liều gonadotropin tăng có liên quan đến sự gia tăng nồng độ FSH vào ngày thứ 3, cho thấy cần thiết phải sử dụng liều cao để kích thích buồng trứng nhằm đạt được phản ứng tối đa Tuy nhiên, ở nhóm phụ nữ từ 37 tuổi trở lên, tổng liều gonadotropin không còn liên quan đến nồng độ FSH, cho thấy buồng trứng không còn đáp ứng hiệu quả dù liều gonadotropin có tăng cao.

Bệnh nhân dưới 37 tuổi có nồng độ FSH cơ bản lớn hơn 10 IU/ml có thể giảm dự trữ buồng trứng nhưng vẫn duy trì chất lượng noãn, tạo cơ hội thành công trong TTTON Mặc dù số noãn thu được thấp, tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi vẫn tốt Nghiên cứu của Mutlu và cộng sự (2013) chỉ ra rằng tuổi tác có giá trị dự đoán khả năng sinh sống sau TTTON, trong khi sự kết hợp giữa tuổi và AFC không làm tăng khả năng dự báo của AFC.

4.3.1.2 AMH trong dự báo đáp ứng buồng trứng kém

Trong nghiên cứu về mô hình hồi quy đa biến, chúng tôi phân loại các đối tượng thành hai nhóm: nhóm đáp ứng kém và nhóm đáp ứng không kém (bao gồm nhóm đáp ứng bình thường và đáp ứng cao) Kết quả cho thấy nồng độ AMH trung bình của nhóm đáp ứng kém là 1,62 ± 0,86 ng/ml, thấp hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm không đáp ứng kém với nồng độ 5,03 ± 4,1 ng/ml.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ AMH dưới 1,2 ng/ml có khả năng dự đoán đáp ứng kém với độ nhạy 84,8% và độ đặc hiệu 86,5% Kết quả này đồng nhất với nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016), khẳng định tầm quan trọng của nồng độ AMH trong việc dự đoán khả năng đáp ứng điều trị.

1,25 ng/ml cho dự báo đáp ứng kém với độ nhạy 86,7% và độ đặc hiệu 84,8%

[40] Theo nghiên cứu của Badawy và cs (2011) điểm cắt AMH < 1,65 ng/ml cho giá trị dự báo đáp ứng kémvới độ nhạy 89% và độ đặc hiệu 79% [146]

Nghiên cứu của La Marca và cộng sự (2014) đã phân tích 52,676 chu kỳ IVF và chỉ ra rằng các điểm cắt trong khoảng 0,1 - 2,97 ng/ml có thể được xem xét để dự đoán đáp ứng kém trong điều trị.

Dự báo đáp ứng kém trong điều trị vô sinh cho phụ nữ là một vấn đề quan trọng, với các báo cáo thường chỉ ra điểm cắt trong khoảng 0,7 - 1,3 ng/ml Sự khác biệt về giá trị ngưỡng dự báo đáp ứng buồng trứng kém giữa các nghiên cứu có thể xuất phát từ đặc điểm dân số khác nhau và giá trị xét nghiệm AMH cũng có thể thay đổi theo chủng tộc.

Bảng 4 3 Giá trị ngưỡng nồng độ AMH t rong dự báo đáp ứng kém của các nghiên cứu

(ng /ml) Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%)

Vương Thị Ngọc Lan (2016) [40] 820 1, 25 86,7 84,8 Trần Thuỳ Anh (2017) 419 1,2 84,8 86,5

4.3.1.3 FSH trong dự báo đáp ứng buồng trứng kém

Nồng độ FSH ngày đầu kỳ kinh là một xét nghiệm quan trọng trong việc khảo sát dự trữ buồng trứng Mặc dù nồng độ FSH cao có thể dự đoán đáp ứng buồng trứng kém với độ đặc hiệu cao, nhưng nó cũng có khả năng gây ra kết quả dương tính giả, đặc biệt ở phụ nữ trẻ Ngược lại, nồng độ FSH trung bình và thấp ít có giá trị trong việc dự đoán đáp ứng, đặc biệt là đối với đáp ứng buồng trứng cao Hơn nữa, độ tin cậy và tính thuận tiện của xét nghiệm FSH thấp đã làm giảm vai trò của nó trong việc dự đoán đáp ứng buồng trứng.