Tổng quan về các mô hình gây bệnh Parkinson trên động vật

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 BÀI NGHIÊN CỨU tổng quan mơ hình gây bệnh parkinson động vật Nguyễn Xuân Bắc1*, Phạm Thị Nguyệt Hằng2, Nguyễn Thị Lập1 Bộ­mơn­Hóa­Sinh,­Trường­Đại­học­Dược­Hà­Nội 2Viện­Dược­liệu *­Tác­giả­liên­hệ:­bacnx@hup.edu.vn (Ngày­gửi­đăng:­30/01/2019­–­Ngày­duyệt­đăng:­24/6/2019) sUMMaRY Parkinson’s­disease­(PD)­is­the­second­most­common­neurodegenerative­disorder­affecting­1­-­2­per­1000 of­the­population.­Although­the­pathological­hallmark­of­PD­is­the­degeneration­of­dopaminergic­neurons in­the­subtantia­nigra­pars­compacta­region,­the­etiology­of­the­disease­remains­unknown.­The­main­motor symptoms­of­PD­include­bradykinesia,­musclar­rigidity,­tremor,­posture­impairment­and­bodily­imbalance The­PD­patients­may­have­non-motor­features­such­as­depression,­dementia,­and­somnipathy.­Currently, in­general­there­exists­no­cure­for­PD.­Current­PD­drugs­only­help­reduce­motor­and­non-motor­dysfunction without­ability­of­stopping­neurodegeneration.­Therefore,­desirable­for­PD­treatment­is­to­develope­new drugs­satistifying­the­needs­of­in­vivo­models.­This­review­presents­a­summary­of­current­in­vivo­PD­models including­ genetic­ and­ toxin-based­ ones­ of­ the­ common­ experimental­ animals­ such­ as­ worms (Caenorhabditis­ elegans),­ fruit­ flies­ (Drosophila­ melanogaster),­ zebrafishes­ (Danio­ rerio),­ mice­ (Mus musculus),­and­rats­(Rattus­norvegicus).­Characteristics­of­each­model­are­highlighted­to­enable­researchers to­select­proper­models­for­their­initial­work­on­PD­drug­discovery.­ Từ­khóa:­Bệnh­Parkinson,­mơ­hình­in­vivo,­tổng­quan Đặt vấn đề Bệnh Parkinson (Parkinson’s disease-PD) bệnh thối hóa hệ thần kinh trung ương Đây bệnh mạn tính, thường ảnh hưởng tới người 60 tuổi [1] gây ảnh hưởng tới chức vận động (cứng cơ, run, chuyển động chậm, tư dáng bất thường) chức khác rối loạn nhận thức/hành vi/giấc ngủ, hạ huyết áp, táo bón [2] Cơ chế bệnh sinh PD chứng minh tế bào thần kinh hệ dopaminergic vùng chất đen (substantia nigra) có mặt thể Lewy (Lewy bodies) Hầu hết trường hợp mắc bệnh Parkinson vô cho kết hợp yếu tố di truyền môi trường PD bệnh thối hóa thần kinh phổ biến thứ 16 hai (sau Alzheimer) với tỉ lệ mắc khoảng 100-200 bệnh nhân/100 000 người [3], chiếm % dân số độ tuổi từ 60 tuổi trở lên % dân số độ tuổi 80 [4] PD nguyên nhân hàng đầu gây khuyết tật bệnh thần kinh có tốc độ phát triển nhanh Chi phí y tế cho bệnh nhân PD trung bình khoảng 500 USD/người/năm [5], trường hợp cần phẫu thuật chi phí lên đến 100 000 USD/người Theo dự báo, số người mắc PD giới lớn 17 triệu người vào năm 2040 [6] Việt Nam chưa có số liệu thống kê thức số người bị PD, nhiên Việt Nam sử dụng lượng lớn chất diệt cỏ trừ sâu nên tỉ lệ mắc PD nước ta cao Hiện chưa có thuốc chữa khỏi PD, thuốc có tác dụng Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 giảm triệu chứng bệnh làm chậm tiến triển bệnh Vì vậy, việc nghiên cứu tìm thuốc điều trị PD quan trọng cấp thiết Một bước khơng thể thiếu q trình nghiên cứu phát triển thuốc thử tác dụng động vật Hiện tại, chưa có báo cơng bố kết nghiên cứu thuốc điều trị PD Việt Nam tập san quốc tế danh mục ISI Một nguyên nhân quan trọng nhà nghiên cứu chưa vận dụng mô hình phù hợp cho nghiên cứu Do vậy, chúng tơi thực tổng quan với hai mục tiêu: (1) Tổng quan số động vật phổ biến dùng nghiên cứu PD (2) Tổng quan mơ hình PD in­vivo phổ biến, nhằm giúp nhà nghiên cứu bước đầu định hướng sử dụng mô hình PD in vivo phù hợp với điều kiện Việt Nam để nghiên cứu thuốc số động vật phổ biến dùng nghiên cứu pD Giun­tròn (Caenorhabditis­elegans) Sử dụng giun trịn làm mơ hình nghiên cứu PD có nhiều ưu điểm Thứ nhất, dễ dàng tác động vào hệ gen để tạo chủng giun biến đổi gen/chuyển gen nhằm tạo mơ hình PD Thứ hai, có kích thước nhỏ (con trưởng thành dài 1-2 mm), phát triển nhanh vòng đời ngắn (sau nở ngày, giun phát triển thành cá thể trưởng thành sống khoảng 2-3 tuần), sinh sản cao (mỗi cá thể đẻ 300 trứng) [7] Do vậy, giun phù hợp với nghiên cứu sàng lọc cần sử dụng số lượng lớn cá thể Thứ ba, giun trịn suốt có cấu tạo giải phẫu đơn giản (Mỗi cá thể có 302 tế bào thần kinh Tất tế bào thần kinh quan sát kính hiển vi điện tử) [8] Thứ tư, hệ gen giun trịn có tương đồng cao với hệ gen người Khoảng 60-80 % gen có liên quan đến bệnh người có gen chức giun trịn [7] Trong có gen liên quan đến PD LRRK2,­ PINK1,­ PRKN,­ DJ-1,­ ATP13A2.­Cuối cùng, tế bào thần kinh giun tròn đảm nhiệm vai trị điều khiển q trình đáp ứng với chất hóa học/nhiệt/tiếp xúc, hành vi giao phối, kiếm ăn, dọn dẹp học hỏi Ruồi­giấm (Drosophila­melanogaster) Tương tự giun trịn, ruồi giấm có kích thước nhỏ (khoảng mm), sinh sản cao (100 trứng/ngày), phát triển nhanh tuổi thọ thấp (khoảng tháng) nên phù hợp với nghiên cứu bệnh liên quan đến yếu tố di truyền tiềm nghiên cứu sàng lọc thuốc Hệ thần kinh ruồi giấm kiểm soát nhiều hoạt động phức tạp người gồm chức vận động vận động khả ghi nhớ học hỏi, giấc ngủ, nhịp sinh học [9] Hệ gen ruồi giấm có 548 gen liên quan đến gen bệnh lý người 77 % gen liên quan bệnh lý người có gen tương đồng ruồi giấm [10] Đáng ý, nhiều cấu trúc tương đồng gen liên quan đến PD xác định ruồi giấm dardarin/­LRRK2, parkin,­PINK1,­Omi/­HtrA2,­DJ-1,­UCH-L1,­GIGYF2, PLA2G6­và­GBA­ngoại­trừ­α-SNCA­và­FBXO7­[11] Cá­ngựa­vằn (Danio­rerio) Cá ngựa vằn động vật có xương sống nên có mức độ tương đồng giải phẫu sinh lý với người cao so với động vật không xương sống giun ruồi giấm Như động vật có xương sống khác, cá ngựa vằn có hoạt động điều khiển hệ thần kinh trung ương nhận thức, vận động cảm giác, vận động khác [12] ) Do đó, sử dụng mơ hình cá ngựa vằn nghiên cứu đáp ứng thuốc cho kết dự đoán đáp ứng thuốc người tốt so với sử dụng mơ hình giun ruồi giấm Ngồi ra, mơ hình cá ngựa vằn phù hợp với nghiên cứu sàng lọc cá ngựa vằn non (vài ngày tuổi) có kích thước nhỏ (1-4 mm) cá trưởng thành sinh sản mạnh (200-300 trứng/tuần) [13] Hơn nữa, 71 % gen người có gen chức cá ngựa vằn [14], có gen liên quan đến PD Parkin,­PINK1,­DJ-1,­và­LRRK2­[15].­ Động­vật­gặm­nhấm­(chuột­nhắt­và­chuột cống) Chuột nhắt (Mus­musculus) chuột cống (Rattus­norvegicus)­thuộc gặm nhấm, động 17 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 vật có xương sống sử dụng rộng rãi nghiên cứu Y Dược có tương đồng cao với người nhiều mặt gen, giải phẫu sinh lý não, đáp ứng với tác nhân thuốc, chất hóa học Về mặt gen, có đến 98 % gen thuộc gen người có gen chức chuột nhắt [16] 90 % gen thuộc gen chuột cống có gen chức người [17] Các gen liên quan đến PD người có gen tương đồng chuột nhắt chuột cống α-SNCA,­ PINK1,­ DJ-1,­ LRRK2, ATP13A2 Mặt khác, mơ hình chuột nhắt chuột cống, nhà nghiên cứu phân tích đặc điểm phức tạp liên quan tới đặc điểm bệnh học PD người vận động chậm, rối loạn vận động, giảm nhận thức, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, táo bón bệnh tim mạch [18] mơ hình pD in­vivo Cơ chế bệnh sinh PD thối hóa tế bào thần kinh dopaminergic số chất 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridin (MPTP), 1-methyl-4+), 6-hydroxydopamin phenylpyridinium (MPP (6-OHDA), rotenon paraquat gây độc tính chọn lọc tế bào thần kinh sử Bảng­1.­Các­mơ­hình­PD­trên­động­vật­sử­dụng­chất­hóa­học­và­can­thiệp­gen STT Động vật Chất hóa học cách thức thực Gen cách thức thực can thiệp Giun tròn (C elegans) Ủ giun với dung dịch chứa chất hóa học (thời gian tiếp xúc khoảng số giờ): - MPP+ (1 mM) [19] - 6-OHDA (5 mM) [20] - Rotenon (2-4 μM) [21] - Paraquat (2-50 mM) [22] - Đột biến SNCA, CATP-6 (tương đồng với ATP13A2) [7], pdr-1 (tương đồng với gen Parkin) [23] - Chuyển gen bình thường đột biến LRRK2 [24] Ruồi giấm (Drosophila melanogaster) Cho ruồi giấm ăn thức ăn chứa chất hóa học: - Paraquat (10-20 mM vòng 24 500 μM 7-10 ngày) - Rotenon (< 750 μM, ngày 250 μM, 10 ngày) [9] - Đột biến PINK1, Parkin, DJ-1 [25] - Chuyển gen đột biến SNCA [25] - Biểu mức LRRK2 [26] Cá ngựa vằn (Danio rerio) Hịa tan chất hóa học vào mơi trường nuôi cá: MPTP MPP+ (0,1-1 mM, 2-3 ngày bắt đầu cá 1-2 ngày tuổi) [27, 28] - Đột biến LRRK2, PINK1 [12] - Biểu mức SNCA [12] - Ức chế biểu SNCA [29], DJ-1, ATP13A2, PINK1 [12] - Bất hoạt DJ-1 [12] Chuột nhắt (Mus musculus) Tiêm màng bụng: - MPTP (20 mg/kg/lần, cách 30 mg/kg/ngày, ngày lên tiếp) [30] - Paraquat (10 mg/kg/lần, lần/tuần tuần [31] 0,3 mg/kg/ngày, 15 ngày liên tiếp từ chuột ngày tuổi đến 19 ngày tuổi [32]) - Paraquat+Maneb (0,3 mg paraquat + mg Maned/kg/ngày 15 ngày liên tiếp từ chuột ngày tuổi đến 19 ngày tuổi [32]) - Đột biến SNCA, LRRK2, ATP13A2 [33] - Biểu mức SNCA, LRRK2 [33] - Ức chế biểu DJ-1 [33] , PINK1 [34] Chuột cống (Rattus norvegicus) Tiêm vào vùng não giữa: 6-OHDA (0,017-0,032 mg/kg) Tiêm màng bụng: - Rotenon (2,75-3 mg/kg) - Paraquat (10-15 mg/kg) [35] - Đột biến SNCA, LRRK2 [33] - Biểu mức SNCA, LRRK2 [33] - Ức chế biểu PINK1, DJ-1 [36] Ghi­ chú:­ MPTP:­ 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin;­ MPP+:­ 1-methyl-4-phenylpyridinium;­ 6-OHDA:­6-hydroxydopamin 18 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 dụng để tạo mơ hình PD (Bảng 1) Ngồi ra, số gen như­ SNCA,­ PINK1,­ DJ-1,­ LRRK2­ ATP13A2­được chứng minh có liên quan đến PD [2] Do vậy, can thiệp (gây đột biến, chuyển gen làm thay đổi biểu hiện) lên gen (hoặc gen tương đồng) sử dụng để tạo mơ hình PD (Bảng 1) Trong q trình sử dụng mơ hình PD, số đặc điểm đặc trưng PD rối loạn vận động hành vi hay đặc điểm bệnh học mức độ tế bào phân tử thối hóa tế bào dopaminergic, giảm nồng độ dopamin thể vân, xuất thể Lewy tế bào thần kinh,…, thường sử dụng để lượng giá đánh giá tác dụng thuốc hay dược liệu [5], [12], [20], [37] Ngồi ra, thối hóa tế bào thần kinh dopaminergic số q trình như: Rối loạn chức ty thể, hình thành mức gốc tự do, phản ứng viêm mô thần kinh thay đổi cân calci Vì vậy, nhà nghiên cứu đo lường thơng số đánh giá trình nghiên cứu PD [5], [34], [38], [39], [40], [41], 42] Các dược liệu chất cải thiện đặc điểm mô hình PD cho có tiềm để phát triển thành thuốc điều trị PD [5] Bàn luận Việc tạo mô PD động vật gây tác nhân khác (cả chất hóa học can thiệp gen) cho phép đánh giá tác dụng thuốc hay chất nghiên cứu mơ hình PD gây nhiều nguyên nhân khác nhau, phù hợp với chế bệnh sinh PD Cơ chế bệnh sinh dẫn đến PD liên quan đến nhiều tác nhân như: chất độc thần kinh, giảm hay tăng biểu số gen, dẫn đến thoái hóa tế bào thần kinh dopaminergic [43] Các mơ hình PD gây độc chất hóa học MPTP, 6-OHDA, rotenon paraquat có ưu điểm dễ dàng thực biểu số đặc điểm bệnh học giống với PD (ví dụ, thối hóa tế bào dopaminergic, giảm chức vận động, thay đổi hành vi) Tuy nhiên, đa số mơ hình thực cách cho phơi nhiễm với chất độc cách cấp tính, PD bệnh diễn biến tiến triển mạn tính Do tác dụng thuốc mơ hình khơng thể người Tuy nhiên, nhược điểm chung tất mơ hình nghiên cứu Chính vậy, kết hợp mơ hình khác cần thiết nghiên cứu Trong đó, mơ hình PD dựa can thiệp số gen như­SNCA,­LRRK2,­PINK1,­Parkin,­DJ-1,­và ATP13A2 thông thường làm thay đổi gen có liên quan đến PD Mặc dù thay đổi gen này, số trường hợp, phản ánh xác nguyên nhân dẫn đến PD Tuy nhiên, thay đổi đơn lẻ gen làm số cá thể can thiệp xuất đặc điểm PD, thực tế tỷ lệ nhỏ người mang gen có biểu PD Do vậy, với kỹ thuật can thiệp gen phức tạp tốn khiến cho mơ hình động vật can thiệp gen chưa phổ biến Mơ hình động vật tin cậy để thử tác dụng thuốc điều trị PD thử động vật linh trưởng khỉ đười ươi gây độc chất hóa học [44] Tuy nhiên, lý kinh tế đạo đức nên mơ hình sử dụng Hiện nay, mơ hình động vật phổ biến để nghiên cứu PD mơ hình gây độc 6-OHDA chuột cống gây độc MTTP chuột nhắt chứng minh độ tin cậy [43] Các mơ hình chuột cống chuột nhắt gây chất độc khác rotenon paraquat mô hình động vật khác ruồi giấm, giun trịn cá ngựa vằn, thể số đặc điểm PD cần thêm nghiên cứu để chứng minh độ tin cậy thử tác dụng thuốc, độ lặp lại không cao [43] Mặc dù vậy, cho kết thử tác dụng thuốc nhiều mơ hình khác nhau, cho kết tương đồng (ví dụ cho kết giảm triệu chứng PD) làm tăng độ tin cậy kết Đặc biệt, việc sử dụng động vật can thiệp gen phơi nhiễm với chất độc tạo mơ hình PD có độ tin cậy cao thử tác dụng thuốc, có tương tác nhiều tác nhân gây PD cá thể (giống với chế bệnh sinh người) [45] 19 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 Trong nghiên cứu, yếu tố quan trọng để lựa chọn mơ hình nghiên cứu mức độ tương đồng (ví dụ đặc điểm dược động học dược lực học) với người để mức độ dự đốn tác dụng người có độ xác cao Tuy nhiên, khơng có mơ hình gọi “hồn hảo” mà mơ hình bổ trợ cho nhau, việc lựa chọn mơ hình nghiên cứu phụ thuộc vào điều kiện thực tế nơi nghiên cứu (ví dụ, mơ hình có sẵn, chi phí, thời gian nghiên cứu) Ví dụ, nghiên cứu tác dụng sâm Ấn Độ (Withania­somnifera)­trên giới thực số mơ hình can thiệp gen ruồi giấm đột biến gen PINK1 [46] ức chế biểu gen LRRK2 [47] mơ hình gây độc chất hóa học ruồi giấm [48], chuột nhắt [5] chuột cống [49] Hiện nay, theo chúng tơi biết Việt Nam có số mơ hình PD ruồi giấm chuột nhắt hay chuột cống gây độc chất hóa học chưa có báo khoa học công bố kết tác dụng dược liệu sẵn có Việt Nam mơ hình Do vậy, thơng qua tổng quan này, vào điều kiện thực tế phân tích ưu, nhược điểm mơ hình PD, nhà nghiên cứu lựa chọn mơ hình phù hợp cho nghiên cứu Kết luận Tổng quan mơ hình PD động vật cho thấy số điểm đáng ý sau: Mơ hình PD thực động vật thí nghiệm phổ biến giun tròn, ruồi giấm, cá ngựa vằn động vật gặm nhấm Trong động vật này, chuột nhắt chuột cống có ưu điểm tương đồng với người tốt độ tin cậy chứng minh Tuy nhiên, giun tròn, ruồi giấm cá ngựa vằn rõ ràng có ưu điểm chuột nhắt chuột chi phí thời gian nghiên cứu, phù hợp cho việc nghiên cứu sàng lọc hơn, đồng thời có giá trị bổ sung cho nghiên cứu động vật gặm nhấm Mơ hình PD động vật thực phương pháp sử dụng chất hóa học phương pháp can thiệp gen Hai phương pháp bổ trợ cho việc tạo đặc điểm gần với đặc điểm PD người qua giúp đánh giá tác dụng thuốc tìm chế tác dụng thuốc đầy đủ, rõ ràng Tài liệU ThaM khảo Rizek, P., N Kumar, and M.S Jog (2016), An update on the diagnosis and treatment of Parkinson disease CMAJ:­ Canadian­ Medical­ Association­ journal­ =­ journal­ de­ l'Association­ medicale canadienne, 188 (16): pp 1157-1165 Cuenca, L., et al (2018), Parkinson's disease: a short story of 200 years Histology­ and histopathology,­pp 18073-18073 Kalia, L.V and A.E Lang (2015), Parkinson's disease Lancet, 386(9996): pp 896-912 Tysnes, O.-B and A Storstein (2017), Epidemiology of Parkinson’s disease Journal­of­Neural Transmission, 124(8): pp 901-905 Srivastav, S., M Fatima, and A.C Mondal (2017), Important medicinal herbs in Parkinson’s disease pharmacotherapy Biomedicine­&­Pharmacotherapy, 92: pp 856-863 Feigin, V.L., et al (2017), Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 The­Lancet Neurology,­16(11): pp 877-897 Cooper, J.F and J.M Van Raamsdonk (2018), Modeling Parkinson's Disease in C elegans Journal of­Parkinson's­disease, 8(1): pp 17-32 White, J.G., et al (1986), The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans Philos­Trans­R­Soc­Lond­B­Biol­Sci,­­314(1165): pp 1-340 Nagoshi, E (2018), Drosophila Models of Sporadic Parkinson’s Disease International­journal­of molecular­sciences, 19(11): p 3343 20 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 10.Reiter, L.T., et al (2001), A systematic analysis of human disease-associated gene sequences in Drosophila melanogaster Genome­research, 11(6): pp 1114-1125 11.Whitworth, A.J (2011), Drosophila models of Parkinson's disease, in Advances­in­genetics, Elsevier, pp 1-50 12.Vaz, R.L., T.F Outeiro, and J.J Ferreira (2018), Zebrafish as an animal model for Drug Discovery in Parkinson’s Disease and Other movement Disorders: a Systematic Review Frontiers­in­neurology,­9 13.Nguyen, X.-B., et al (2017), Cell Imaging Counting as a Novel Ex Vivo Approach for Investigating Drug-Induced Hepatotoxicity in Zebrafish Larvae International­journal­of­molecular­sciences, 18(2): p 356 14.Howe, K., et al (2013), The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome Nature, 496(7446): p 498 15.Xi, Y., S Noble, and M Ekker, (2011), Modeling neurodegeneration in zebrafish Current­neurology and­neuroscience­reports,­11(3): p 274-282 16.Mouse Genome Sequencing, C., et al., (2002), Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome Nature, 420: p 520 17.Rat Genome Sequencing Project, C., et al., (2004), Genome sequence of the Brown Norway rat yields insights into mammalian evolution Nature, 428: p 493 18.Breger, L.S and M.T Fuzzati Armentero, (2018) Genetically engineered animal models of Parkinson's disease: from worm to rodent European­Journal­of­Neuroscience,­ 19.Wang, Y.-M., P Pu, and W.-D Le, (2007), ATP depletion is the major cause of MPP+ induced dopamine neuronal death and worm lethality in α-synuclein transgenic C elegans Neuroscience bulletin, 23(6): pp 329-335 20.Marvanova, M and C.D Nichols, (2007) Identification of neuroprotective compounds of Caenorhabditis elegans dopaminergic neurons against 6-OHDA Journal­ of­ Molecular Neuroscience, 31(2): pp 127-137 21.Zhou, S., Z Wang, and J.E Klaunig, (2013), Caenorhabditis elegans neuron degeneration and mitochondrial suppression caused by selected environmental chemicals International­journal of­biochemistry­and­molecular­biology, 4(4): p 191 22.Offenburger, S.-L., E Jongsma, and A Gartner, (2018), Mutations in Caenorhabditis elegans neuroligin-like glit-1, the apoptosis pathway and the calcium chaperone crt-1 increase dopaminergic neurodegeneration after 6-OHDA treatment PLoS­genetics,­14(1): p e1007106 23.Bornhorst, J., et al., (2014), The effects of pdr1, djr1 and pink1 loss in manganese-induced toxicity and the role of α-synuclein in C elegans Metallomics, 6(3): pp 476-490 24.Yao, C., et al., (2010), LRRK2-mediated neurodegeneration and dysfunction of dopaminergic neurons in a Caenorhabditis elegans model of Parkinson's disease Neurobiology­of­disease,­40(1): pp 73-81 25.Aryal, B and Y Lee, (2018), Disease­ model­ organism­ for­ Parkinson­ Disease:­ Drosophila melanogaster.­ 26.Liu, Z., et al., (2008) A Drosophila model for LRRK2-linked parkinsonism Proceedings­of­the National­Academy­of­Sciences,­105(7): pp 2693-2698 27.Lam, C.S., V Korzh, and U Strahle, (2005), Zebrafish embryos are susceptible to the dopaminergic neurotoxin MPTP European­Journal­of­Neuroscience, 21(6): pp 1758-1762 28.Sallinen, V., et al (2009), MPTP and MPP+ target specific aminergic cell populations in larval zebrafish Journal­of­neurochemistry,­108(3): pp 719-731 29.Chandra, S., et al (2004), Double-knockout mice for α-and β-synucleins: effect on synaptic functions Proceedings­of­the­National­Academy­of­Sciences, 101(41): pp 14966-14971 21 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2019, Tập 10, Số 2, trang 16-22 30.Furuya, T., et al (2004), Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease Journal­of Neuroscience, 2004 24(8): pp 1865-1872 31.Fernagut, P.O., et al.(2007), Behavioral and histopathological consequences of paraquat intoxication in mice: effects of alpha-synuclein over-expression Synapse­(New­York,­N.Y.), 61(12): pp 991-1001 32.Thiruchelvam, M., et al., (2002), Developmental exposure to the pesticides paraquat and maneb and the Parkinson’s disease phenotype Neurotoxicology,­23(4-5): pp 621-633 33.Blesa, J and S Przedborski, (2014), Parkinson’s disease: animal models and dopaminergic cell vulnerability Frontiers in neuroanatomy, 8: p 155 34.Gispert, S., et al (2009), Parkinson phenotype in aged PINK1-deficient mice is accompanied by progressive mitochondrial dysfunction in absence of neurodegeneration PloS­one, 4(6): pp e5777-e5777 35.Zeng, X.-S., W.-S Geng, and J.-J Jia, (2018), Neurotoxin-Induced Animal Models of Parkinson Disease: Pathogenic Mechanism and Assessment ASN­ neuro,­ 10: pp 17590914187774381759091418777438 36.Dave, K.D., et al (2014), Phenotypic characterization of recessive gene knockout rat models of Parkinson's disease Neurobiology­of­Disease, 70: pp 190-203 37.Siddique, Y.H., et al., (2014), The effect of Bacopa monnieri leaf extract on dietary supplementation in transgenic Drosophila model of Parkinson's disease European­Journal­of Integrative­Medicine,­6(5): pp 571-580 38.Surmeier, D.J., G.M Halliday, and T Simuni (2017), Calcium, mitochondrial dysfunction and slowing the progression of Parkinson's disease Experimental­neurology,­298: pp 202-209 39.Dzamko, N., C.L Geczy, and G.M Halliday, (2015) Inflammation is genetically implicated in Parkinson’s disease Neuroscience,­302: pp 89-102 40.Zhang, J., et al., (2018) Mitochondrial function and autophagy: integrating proteotoxic, redox, and metabolic stress in Parkinson's disease Journal­of­neurochemistry,­144(6): pp 691-709 41.Wegierski, T and J Kuznicki (2018), Neuronal calcium signaling via store-operated channels in health and disease Cell­calcium 42.Kong, Y., S.E Trabucco, and H Zhang, (2014), Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the mitochondria theory of aging, in Aging, Karger­Publishers.­pp 86-107 43.Bezard, E., et al (2013), Animal models of Parkinson's disease: limits and relevance to neuroprotection studies Movement­Disorders,­28(1): pp 61-70 44.Philippens, I.H (2008), Non-human primate models for Parkinson's disease Drug Discovery Today: Disease­Models,­5(2): pp 105-111 45.Liu, H.-F., et al (2017), Combined LRRK2 mutation, aging and chronic low dose oral rotenone as a model of Parkinson’s disease Scientific­Reports, 7: p 40887 46.Jansen, R., et al (2014), Effects of five Ayurvedic herbs on locomotor behaviour in a Drosophila melanogaster Parkinson's disease model Phytotherapy­research, 28(12): pp 1789-1795 47.De Rose, F., et al (2016), Functional and morphological correlates in the drosophila LRRK2 lossof-function model of Parkinson’s disease: drug effects of Withania somnifera (Dunal) administration PLoS­One, 11(1): p e0146140 48.Manjunath, M (2015), Standardized extract of Withania somnifera (Ashwagandha) markedly offsets rotenone-induced locomotor deficits, oxidative impairments and neurotoxicity in Drosophila melanogaster Journal­of­food­science­and­technology,­52(4): pp 1971-1981 49.Ahmad, M., et al., (2005), Neuroprotective effects of Withania somnifera on 6-hydroxydopamine induced Parkinsonism in rats Human­&­experimental­toxicology, 24(3): pp 137-147 22 ... nhân quan trọng nhà nghiên cứu chưa vận dụng mơ hình phù hợp cho nghiên cứu Do vậy, thực tổng quan với hai mục tiêu: (1) Tổng quan số động vật phổ biến dùng nghiên cứu PD (2) Tổng quan mơ hình. .. rotenon paraquat gây độc tính chọn lọc tế bào thần kinh sử Bảng­1.? ?Các? ?mơ? ?hình? ?PD? ?trên? ?động? ?vật? ?sử­dụng­chất­hóa­học­và­can­thiệp­gen STT Động vật Chất hóa học cách thức thực Gen cách thức thực... mơ hình sử dụng Hiện nay, mơ hình động vật phổ biến để nghiên cứu PD mơ hình gây độc 6-OHDA chuột cống gây độc MTTP chuột nhắt chứng minh độ tin cậy [43] Các mơ hình chuột cống chuột nhắt gây