Đề tài Tổng quan hệ thống về giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc chống nấm nghiên cứu làm căn cứ thực hành giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc kháng nấm từ đó góp phần cung cấp dữ liệu, định hướng cho việc xây dựng chế độ liều tối ưu cũng như quy trình giám sát nồng độ thuốc chống nấm phù hợp, đồng thời đưa ra các khuyến nghị về chiến lược dùng thuốc tối ưu cho các bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ HỒNG HẠNH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC CHỐNG NẤM KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: LÊ HỒNG HẠNH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC CHỐNG NẤM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH2017.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Thị Luyến ThS Bùi Sơn Nhật Hà Nội - 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới người thầy hướng dẫn hồn thành khóa luận tốt nghiệp: PGS TS Lê Thị Luyến – Giảng viên cao cấp Bộ môn Liên chuyên khoa, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo, đồng thời sát sao, động viên suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng lời cảm ơn chân thành tới ThS Bùi Sơn Nhật – Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Người thầy định hướng cho nhiều lời khuyên quý báu, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp hoàn thành đề tài nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè tôi, người động viên khích lệ giúp tơi vượt qua gia đoạn khó khăn suốt trình học tập trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Lê Hồng Hạnh DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong Cmax Nồng độ đỉnh FDA Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HDSD Hướng dẫn sử dụng HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High- performance liquid chromatography) IFI Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infection) LC-MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ song song (Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry) TDKMM Tác dụng không mong muốn Tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh TQHT Tổng quan hệ thống DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 So sánh dược động học dạng bào chế Amphotericin B 10 Bảng 1.2 So sánh dược động học thuốc chống nấm nhóm azole 19 Bảng 1.3 So sánh dược động học thuốc chống nấm nhóm Echinocandin 21 Bảng 2.1 Các từ khóa tìm kiếm tổng quan hệ thống 22 Bảng 3.1 Đặc điểm nghiên cứu TDM Itraconazole 26 Bảng 3.2 Kết nghiên cứu thực TDM Itraconazole 26 Bảng 3.3 Đặc điểm nghiên cứu TDM Isavuconazole 28 Bảng 3.4 Kết nghiên cứu TDM Isavuconazole 28 Bảng 3.5 Đặc điểm nghiên cứu TDM Fluconazole 30 Bảng 3.6 Kết nghiên cứu thực TDM Fluconazole 30 Bảng 3.7 Đặc điểm nghiên cứu TDM Posaconazole 31 Bảng 3.8 Nồng độ Posaconazole yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ nghiên cứu TDM Posaconazole 33 Bảng 3.9 Tác dụng không mong muốn nghiên cứu TDM Posaconazole 36 Bảng 3.10 Đặc điểm nghiên cứu TDM Voriconazole 37 Bảng 3.11 Kết tỷ lệ BN đạt nồng độ phạm vi điều trị trước sau hiệu chỉnh liều nghiên cứu TDM Voriconazole 40 Bảng 3.12 Kết yếu tố ảnh hưởng nghiên cứu TDM Voriconazole 41 Bảng 3.13 Kết tác dụng không mong muốn nghiên cứu TDM Voriconazole 44 Bảng 3.14 Đặc điểm nghiên cứu TDM hỗn hợp thuốc nhóm Azole 47 Bảng 3.15 Kết nghiên cứu thực TDM hỗn hợp thuốc nhóm Azole 48 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Amphotericin B Hình 1.2 Cấu trúc hóa học 5-Flucytosine 11 Hình 1.3 Cấu trúc hóa học Fluconazole 12 Hình 1.4 Cấu trúc hóa học Itraconazole 13 Hình 1.5 Cấu trúc hóa học Voriconazole 15 Hình 1.6 Cấu trúc hóa học Posaconazole 16 Hình 1.7 Cấu trúc hóa học Isavuconazole 18 Hình 1.8 Cấu trúc hóa học Echinocandin 20 Hình 3.1 Tóm tắt quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 24 Hình 3.2 Biểu đồ tỷ lệ % số nghiên cứu TDM theo nhóm hoạt chất 25 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.1 Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.2 Mục đích giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.3 Nguyên tắc giám sát thuốc điều trị 1.1.4 Quá trình TDM 1.2 Thuốc kháng nấm 1.2.1 Amphotericin B 1.2.2 Flucytosine 11 1.2.3 Triazole 12 1.2.4 Echinocandin 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Kết tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 24 3.1.1 Tóm tắt quy trình tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu 24 3.1.2 Số lượng nghiên cứu TDM thuốc chống nấm theo nhóm hoạt chất 25 3.2 Các nghiên cứu thực TDM thuốc chống nấm 26 3.2.1 Itraconazole 26 3.2.2 Isavuconazole 27 3.2.3 Fluconazole 30 3.2.4 Posaconazole 31 3.2.5 Voriconazole 37 3.2.6 Hỗn hợp thuốc nhóm Azole 47 CHƯƠNG BÀN LUẬN 49 4.1 Đặc điểm phân bố nghiên cứu TDM thuốc chống nấm 49 4.2 Phương pháp kết nghiên cứu 51 4.2.1 Itraconazole 51 4.2.2 Isavuconazole 52 4.2.3 Fluconazole 52 4.2.4 Posaconazole 53 4.2.5 Voriconazole 54 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 56 A KẾT LUẬN 56 PHỤ LỤC 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù có tiến lớn lĩnh vực dược điều trị học, nhiên tình trạng đáp ứng khơng mong đợi, gặp phải biến cố bất lợi thuốc thách thức dành cho nhà lâm sàng [1] Cả hai thông số dược động học (PK) dược lực học (PD) có liên quan biến đổi đáp ứng bệnh nhân Nhiều yếu tố dẫn đến phản ứng thuốc khác người, bao gồm trọng lượng thể, giới tính, tuổi tác, dinh dưỡng, chức quan, dùng thuốc đồng thời, nhiễm trùng yếu tố di truyền Ngày nay, cá thể hóa điều trị (personalized medicine) chuyên ngành đưa vào ứng dụng ngày rộng rãi nhằm điều chỉnh phương pháp điều trị cho đạt hiệu điều trị tối ưu mức độ an toàn cao cho bệnh nhân [2] Cá thể hóa điều trị cố gắng đạt kết tốt cho bệnh nhân cách tùy chỉnh liều lượng, khoảng cách dùng thuốc thời gian điều trị thuốc Một khía cạnh cá thể hóa điều trị giám sát nồng độ thuốc điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) TDM sử dụng thực hành lâm sàng để cá thể hóa liệu pháp điều trị thuốc kể từ đầu năm 1970 [3] TDM thực phổ biến loại thuốc như: thuốc kháng sinh aminoglycosid, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế miễn dịch,…[4] TDM vốn coi quy trình giúp giảm nguy xảy biến cố bất lợi bệnh nhân bị ngộ độc thuốc, lại ngày công nhận quan trọng để tối ưu hóa hiệu điều trị, mặt điều trị khỏi bệnh ức chế kháng thuốc Bên cạnh đó, TDM cịn dựa vào việc xác định nhanh chóng xác nồng độ thuốc bệnh nhân điều chỉnh liều chúng không phù hợp với khoảng nồng độ dự kiến mục tiêu [5] Hiện có bốn nhóm thuốc chống nấm sử dụng điều trị là: polyenes (amphotericin B), triazole hệ thứ thứ hai (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole isavuconazole), echinocandins (caspofungin, micafungin anidulafungin) flucytosine Amphotericin B dùng điều trị bệnh nhiễm nấm chi Candida [6], Aspergillus fumigatus A flavus [7] bệnh viêm màng não mủ viêm màng não cryptococcus [8] Tùy loại thuốc nhóm Triazole có đặc tính khác mà điều trị bệnh nấm mốc, nấm men [9] đặc biệt Aspergillosis xâm lấn, nhiễm trùng Fusarium spp Scedosporium apiospermum [10] Echinocandins chứng minh có hiệu điều trị bệnh nấm Candida thực quản, nấm Candida máu nấm Candida xâm lấn [11] Flucytosine sử dụng điều trị nhiễm trùng Candida Cryptococcus toàn thân nghiêm trọng [12] Các bệnh nấm gây ảnh hưởng đáng kể sức khỏe người [13], việc lạm dụng thuốc chống nấm làm tăng khả kháng mầm bệnh hội [14] Với thách thức xung quanh việc sử dụng thuốc chống nấm có, TDM đóng vai trị quan trọng điều trị Trong bối cảnh đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài: “Tổng quan hệ thống giám sát nồng độ thuốc điều trị thuốc chống nấm” với mục tiêu: Tổng quan đặc điểm kết nghiên cứu liên quan tới hoạt động TDM thuốc chống nấm Kết nghiên cứu mong đợi thực hành giám sát nồng độ thuốc điều trị thuốc kháng nấm từ góp phần cung cấp liệu, định hướng cho việc xây dựng chế độ liều tối ưu quy trình giám sát nồng độ thuốc chống nấm phù hợp, đồng thời đưa khuyến nghị chiến lược dùng thuốc tối ưu cho bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm ... dùng thuốc tối ưu cho bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.1 Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc điều trị Giám sát nồng độ thuốc điều trị (Therapeutic... CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.1 Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.2 Mục đích giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.3 Nguyên tắc giám. .. ? ?Tổng quan hệ thống giám sát nồng độ thuốc điều trị thuốc chống nấm? ?? với mục tiêu: Tổng quan đặc điểm kết nghiên cứu liên quan tới hoạt động TDM thuốc chống nấm Kết nghiên cứu mong đợi thực hành giám