Khóa luận Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Parkinson của các hợp chất trong cây Câu đằng (Uncaria rhynchophylla) bằng phương pháp docking phân tử nghiên cứu nhằm sàng lọc các hợp chất trong cây Câu đằng có tác dụng ức chế A2A adenosine receptor/Monoamine oxidase B bằng phương pháp docking phân tử; nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CAO THỊ LAN ANH ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON CỦA CÁC HỢP CHẤT TRONG CÂY CÂU ĐẰNG (UNCARIA RHYNCHOPHYLLA) BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: Cao Thị Lan Anh ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON CỦA CÁC HỢP CHẤT TRONG CÂY CÂU ĐẰNG (UNCARIA RHYNCHOPHYLLA) BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH.2017.Y Người hướng dẫn : PGS.TS Bùi Thanh Tùng Hà Nội - 2022 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Bùi Thanh Tùng, Trưởng môn Dược lý, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy tận tình bảo, động viên giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn bạn Tạ Thị Thu Hằng, sinh viên lớp K6 Dược học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội nhiệt tình hỗ trợ tơi q trình thực đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới ban lãnh đạo, thầy cô Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để học tập, nghiên cứu, rèn luyện suốt năm qua thực đề tài Sau cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Mặc dù có nhiều cố gắng, song với kiến thức, kỹ thời gian cịn hạn chế, luận văn tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Cao Thị Lan Anh DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh A2AAR A2A Adenosine Receptor AR Adenosin receptor COMT Catechol-O-methyl-transferase IC50 The half-maximal inhibitory Nồng độ ức chế tối concentration đa 50% L-dopa MAO-B MPTP Tiếng Việt Thuốc Levodopa Monoamine oxidase B 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine Vận động MS Motor Symptom NMDA N-methyl-D-aspartate NMS Non-Motor Symptom Không vận động PD Parkinson’s Disease Bệnh Parkinson DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Dopamine (trái) Levodopa (phải) Hình 1.2 Tiền chất liên hợp sản phẩm thủy phân: (a) Dạng thủy phân quan sát chủ yếu não chuột, (b) Dạng thủy phân quan sát chủ yếu máu người Hình 1.3 Cây Câu đằng phận dùng làm thuốc 10 Hình 2.1 Cấu trúc 3D protein A2AAR (ID: 3EML) (trái) MAO-B (ID: 2V5Z) (phải) 14 Hình 2.2 Hộp tìm kiếm (grid box) bao phủ vùng hoạt động đích protein A2AAR (trái) MAO-B (phải) 17 Hình 3.1 Kết chồng chất phối tử đồng kết tinh ZMA (trái) SAG (phải) trước sau re-dock 19 Hình 3.2 Biểu diễn tương tác 2D ZMA (trái) SAG (phải) với acid amin tương ứng vị trí hoạt động 20 Hình 3.3 Biểu diễn tương tác 3D hợp chất Cinchonain Id (A), Acid hyptatic A (B), Acid uncarinic B (C), Acid ursolic lactone (D) với acid amin vùng hoạt động đích A2AAR 26 Hình 3.4 Biểu diễn tương tác 3D hợp chất Cinchonain Id (A), Acid hyptatic A (B), Acid uncarinic B (C), Acid ursolic lactone (D) với acid amin vùng hoạt động đích MAO-B 27 Hình 4.1 Cấu trúc hóa học Cinchonain Id 30 Hình 4.2 Cấu trúc hóa học Acid hyptatic A 31 Hình 4.3 Cấu trúc hóa học Acid uncarinic B 32 Hình 4.4 Cấu trúc hóa học Acid ursolic lactone 33 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết mô docking hợp chất tiềm hai chất chứng dương 20 Bảng 3.2 Kết đánh giá đặc điểm “giống thuốc” theo quy tắc Lipinski 21 Bảng 3.3 Kết phân tích đặc tính dược động học độc tính 22 MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh Parkinson 1.1.1 Bệnh Parkinson 1.1.2 Chẩn đoán bệnh Parkinson 1.1.3 Điều trị bệnh Parkinson 1.2 Tổng quan A2A adenosine receptor (A2AAR) enzym monoamine oxidase B (MAO-B) 1.2.1 A2A adenosine receptor (A2AAR) 1.2.2 Enzym monoamine oxidase B (MAO-B) 1.3 Tổng quan Câu đằng (Uncaria rhynchophylla) 1.4 Tổng quan phương pháp in silico 10 1.4.1 Docking phân tử 11 1.4.2 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 12 1.4.3 Dự đốn ADMET thơng số dược động học độc tính 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Đối tượng, nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 14 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.2 Nguyên liệu thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Sàng lọc docking phân tử 15 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 17 2.3.3 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính (ADMET) 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 19 3.1 Mô protein docking 19 3.1.1 Đánh giá quy trình docking 19 3.1.2 Kết sàng lọc docking 80 hợp chất 20 3.2 Sàng lọc hợp chất giống thuốc 21 3.3 Dự đoán thông số ADMET 22 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 29 4.1 Cinchonain Id 29 4.2 Acid hyptatic A 30 4.3 Acid uncarinic B 31 4.4 Acid ursolic lactone 32 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC MỞ ĐẦU Ngày chất lượng sống nâng cao tuổi thọ trung bình người ngày tăng lên, kéo theo vấn đề già hóa dân số bệnh mắc phải người cao tuổi, đặc biệt bệnh hệ thần kinh trung ương Parkinson bệnh rối loạn thối hóa thần kinh phổ biển thứ sau Alzheimer gây tình trạng rối loạn vận động khơng vận động ảnh hưởng trực tiếp đến sinh hoạt hàng ngày, làm giảm chất lượng sống, chí gây tử vong người bệnh Theo ước tính, có triệu người tồn giới phải sống chung với Parkinson Xu hướng bệnh ngày gia tăng tuổi thọ trung bình tăng Đã 200 năm kể từ bác sĩ người Anh James Parkinson công bố lần đầu vào năm 1817, đến giới chưa có phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh Các thuốc điều trị không làm giảm nửa tình trạng bệnh vậy, việc tìm kiếm liệu pháp vô cần thiết Theo Y học cổ truyền, Câu đằng thảo dược quý làm giảm chứng kinh phong (co giật, run rẩy) tiềm to lớn để điều trị Parkinson Một nghiên cứu thử nghiệm người mắc Parkinson Trung Quốc cho thấy việc sử dụng thảo dược làm cải thiện tình trạng bệnh rõ rệt theo thời gian, đồng thời người thấy tăng khả giao tiếp, giảm bớt tình trạng lo lắng, khó ngủ, táo bón, chán ăn Monoamine oxidase B andenosine A2A receptor đích đến quan trọng điều trị Parkinson chứng minh nhiều thử nghiệm in vitro in vivo 5,6 Trong năm gần đây, in silico trở thành công cụ hiệu việc khám phá phát triển loại thuốc mới, vừa giúp tiết kiệm tiền bạc, thời gian, công sức mà tránh nhiều rủi ro sai sót Nghiên cứu sử dụng phương pháp docking phân tử - phương pháp thường sử dụng nghiên cứu in silico nhằm tìm kiếm hợp chất tiềm điều trị bệnh Từ sở nêu trên, đề tài “Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Parkinson hợp chất Câu đằng (Uncaria rhynchophylla) phương pháp docking phân tử” tiến hành với mục tiêu chính: - Sàng lọc hợp chất Câu đằng có tác dụng ức chế A2A adenosine receptor/Monoamine oxidase B phương pháp docking phân tử - Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc tính tốn thơng số dược động học độc tính hợp chất tốt thu sau trình sàng lọc ... Y DƯỢC Người thực hiện: Cao Thị Lan Anh ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON CỦA CÁC HỢP CHẤT TRONG CÂY CÂU ĐẰNG (UNCARIA RHYNCHOPHYLLA) BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... cứu sử dụng phương pháp docking phân tử - phương pháp thường sử dụng nghiên cứu in silico nhằm tìm kiếm hợp chất tiềm điều trị bệnh Từ sở nêu trên, đề tài ? ?Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Parkinson. .. dụng điều trị bệnh Parkinson hợp chất Câu đằng (Uncaria rhynchophylla) phương pháp docking phân tử? ?? tiến hành với mục tiêu chính: - Sàng lọc hợp chất Câu đằng có tác dụng ức chế A2A adenosine receptor/Monoamine