THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chƣơng THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON Mục tiêu: Trình bày nhóm thuốc điều trị bệnh Parkinson theo tác dụng, cho ví dụ minh họa Nói chế tác dụng levodopa carbidopa Trình bày cơng thức cấu tạo, tên khoa học, tính chất lý hóa cơng dụng levodopa, carbidopa, benztropin mesylat biperiden hydroclorid A BỆNH PARKINSON Được James Parkinson mô tả năm 1817 với triệu chứng: - Run đầu chi, môi, lưỡi ( lần/phút) trạng thái nghỉ - Mặt thờ lãnh đạm (giống mặt nạ), tăng tiết - Tư cứng đờ tăng trương lực cơ; phối hợp động tác khó khăn Tiến triển: Suy giảm trí nhớ Đối tượng mắc bệnh: - Người > 55 tuổi chiếm tỷ lệ cao/tổng bệnh nhân parkinson - Di chứng tổn thương não (chấn thương, viêm não…) Cơ chế bệnh: Chưa giải thích đầy đủ - Cho thiếu hụt dopamin, cường hoạt cholinergic não - Chống parkinson tăng hoạt tính dopamin ức chế cholin B THUỐC CHỐNG PARKINSON * PHÂN LOẠI: Nhóm Thuốc hƣng dopamin: Bảng 5.1 Thuốc hưng dopamin chống parkinson Tên thuốc Amantadine HCl Cabergoline Entacapone Levodopa Lisuride maleate Pergolide mesilate Pramipexole HCl Ropinirole HCl Selegiline HCl Tolcapone Nguồn gốc Tổng hợp D/c ergot Tổng hợp Tổng hợp D/c ergot D/c ergot Tổng hợp Tổng hợp Tổng hợp Tổng hợp Liều dùng (NL) Uống 0,1-0,2 g/24 h Uống 1-6 mg/24 h Uống 200 mg/lần Xem levodopa Uống buổi tối: 200 g Uống liều đầu 50 g Uống 125 g/lần Uống 750 g/24 h Uống 10 mg/24 h Uống 100 mg/lần Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Các loại thuốc chế tác dụng: (1) Levodopa: Giải phóng dopamin não, phát huy tác dụng (2) Thuốc ức chế enzym chuyển hóa dopamin: + Cathechol-O-methyltransferase (COMT): Entacapone, tolcapone + Monoamine oxydase (MAO): Selegiline + Dopa-decarboxylase: Carbidopa, benserazide, Bảo vệ levodopa từ ngoại vi, trước vào não (3).Thuốc tác dụng giống dopamin: - Dẫn chất ergotamin: Cabergoline, lisuride, metergoline, pergolide - Thuốc khơng ergotamin: Pramipexole, ropinirole Tác dụng: Kích thích trực tiếp thụ thể, trì dopamin hậu sinap (4) Amantadine: Thuốc chống cúm có tác dụng chống parkinson Coi dopamin yếu kết hợp tác dụng antimuscarinic Nhóm Thuốc antimuscarinic chống parkinson (bảng 5.2) Bảng 5.2 Thuốc antimuscarinic chống parkinson Tên thuốc Công thức Tác dụng * Thuốc nguồn gốc thiên nhiên Atropine sulfat Th TKTV Kháng cholin U: 0,25 mg/lần l- Hyoscyamine Kháng cholin U: 0,5 mg/lần * Thuốc tổng hợp hóa học xem Benztropine - Giãn vân U: mg/lần Biperiden HCl Orphenadrine Procylidine Trihexyphenidyl - Giãn vân - Giãn vân - Giãn vân - Giảm rung 216mg/24 h U: 50 mg/lần 2,530mg/24 h U: 1mg/lần/24 h Th TKTV Xem Liều dùng (NL) * LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ PARKINSON: Chưa rõ triệu chứng parkinson: Chưa dùng thuốc Xác định rõ triệu chứng, bệnh nhẹ chưa thường xuyên: Thuốc chọn đầu: Amantadine thuốc antimuscarinic Antimuscarinic hiệu có run đầu chi, run mơi; thích hợp cho bệnh nhân trẻ Có thể bắt đầu selegiline Thường xuyên xuất triệu chứng: - Thuốc lựa chọn đầu: + Thuốc giống dopamine: Phù hợp bệnh nhân mới, trẻ tuổi + Levodopa: Thích hợp người cao tuổi sau dùng thuốc giống dopamin hiệu - Khi thiết phải dùng levodopa cần tn theo ngun tắc: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược + Bắt đầu liều dùng thấp, tăng dần tới liều hiệu + Uống levodopa kèm thuốc ức chế dopa-decarboxylase (carbidopa,…) + Thay đổi số lần uống/24 h, dạng bào chế Xu hướng giảm liều + Không dừng thuốc đột ngột + Sau thời gian dài (> năm) dùng levodopa: Giảm liều levodopa + kết hợp thuốc khác để giảm tác dụng phụ * Một số thuốc: LEVODOPA H HO CH2 NH2 C COOH HO Tên khác: L-dopa; Levopa Công thức: C9H11NO4 ptl : 197,2 Tên khoa học: Acid 2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl) propionic Là đồng phân (-) dopa nên gọi levodopa Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng kem; biến màu khơng khí, ánh sáng (OH phenol) - Tan nhẹ nước; không tan ethanol, ether; dễ tan HCl M Hóa tính: - Dễ bị oxy hóa (diphenol) - Lưỡng tính (acid amin), lệch acid (dung dịch nước có pH 4,5-7,0) Định tính: - Với FeCl3 cho màu xanh lục (OH phenol) - Dung dịch HCl 1M; thêm NaNO2 + amoni molypdat: màu vàng - Hấp thụ UV: MAX 280 nm; E(1%, cm) 137 (HCl 0,1 M) - Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: - Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện - Quang phổ UV; đo 280 nm (dung dịch 30 mg/1 lít HCl 0,1 M) Tác dụng: - Trong não: Loại CO2 dopamin, ức chế dẫn truyền thần kinh trung ương - Ngoại vi: 95% levodopa  dopamin, khơng tới đích tác dụng (não) - Dùng kèm chất ức chế enzym (carbidopa): 80% liều dùng vào não Chỉ định: Parkinson - Hiệu tốt: Cứng đờ, điều hòa thao tác - Hiệu qủa không chắn: run đầu chi, môi, lưỡi Bắt đầu liều thấp Dùng thuốc kéo dài (> tháng) có hiệu Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Liều dùng: Uống sau ăn - Đơn độc: Người lớn: Liều đầu 125 mg/lần; lần/24 h Sau 3-7 ngày tăng liều dần, tới tối đa g/24 h (chia lần) - Kèm chất ức chế enzym dopa-decarboxylase: Giảm liều levodopa Viên hỗn hợp: Levodopa 100 mg 100 mg Carbidopa 10 mg 25 mg Người lớn uống ban đầu viên/lần; lần/24 h; tăng dần: Levodopa 0,75-2 g/24 h; carbidopa 75-200 mg/24 h - Kèm với thuốc ức chế Cathechol-O-methyltransferase (COMT): Viên levodopa-carbidopa (4:1) + 200 mg entacapone Tác dụng không mong muốn: Nôn; tăng nhịp tim; hạ huyết áp (do dopamin hình thành ngoại vi) Thận trọng chống định: Glaucom, bệnh tim-mạch, bệnh phổi, co cơ, tâm thần, suy gan Bảo quản: Tránh ánh sáng tránh tiếp xúc với chất oxy hóa CARBIDOPA CH3 HO CH2 C COOH H2O NH NH2 HO Công thức: C10H14N2O4 H2O ptl : 244,2 Tên khoa học: Acid 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazino-2-methylpropionic Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; dễ bị oxy hóa (diphenol) - Tan HCl M; tan nhẹ nước; khó tan dung mơi hữu - Hấp thụ UV: MAX 283 nm (HCl/methanol) - Với FeCl3 cho màu xanh lục (OH phenol) - Khử thuốc thử Fehling: tủa Cu2O (màu nâu đỏ) Tác dụng: Phong bế dopa-decarboxylase ngoại vi, bảo vệ levodopa Chỉ định: Uống để bảo vệ levodopa huyết tương ngoại vi Tỷ lệ phối hợp: Carbidopa : levodopa (1: 1: 10) Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược BENZTROPINE MESILATE N Me CH3SO3H H Ph O CH Ph Tên khác: Benzatropine mesilate Công thức: C21H25NO H3C-SO3H ptl : 403,5 Tên khoa học: 3-Benzhydroxytropane methanesulphonate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm Dễ tan nước, alcol; khó tan ether Tác dụng: Giãn vận động Thuốc antimuscarinic Chỉ định: - Parkinson nhẹ trung bình: Người lớn uống liều đầu 0,5-1 mg/24 h; ngày tăng 0,5 mg, tới tối đa mg/24 h Cấp cứu: Tiêm IM IV 1-2 mg - Cứng dùng thuốc chống rối loạn tâm thần: Người lớn uống, tiêm (IM, IV) 1-4 mg/24 h; liều đơn chia lần Tác dụng khơng mong muốn: Kháng cholinergic: Khơ miệng, bí đái… Bảo quản: Tránh ẩm Đọc thêm: BENSERAZIDE HYDROCLORID HO HO OH CH2 NH NHCO CH CH2OH NH2 HCl Công thức: C10H15N3O5 HCl ptl: 293,7 Tên khoa học: 2-Amino-3-hydroxy-2’-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanohydrazide hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nước; tan nhẹ ethanol Tác dụng: Phong bế dopa-decarboxylase bảo vệ levodopa ngoại vi Chỉ định: Tương tự Carbidopa Tỷ lệ phối hợp: Levodopa – benserazid (4 : 1) Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược SELEGILINE HYDROCLORIDE Me C CH N Me H CH2 HCl Tên khác: Deprenyl Công thức: C13H17N HCl ptl : 223,7 Tên khoa học: Methyl (-methylphenethyl) pro-ynylamine hydrocloride Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; dễ tan nước, methanol Tác dụng: Ức chế chọn lọc enzym monoamine oxydase typ B, giảm phân hủy dopamin não Chỉ định: Hỗ trợ levodopa chống parkinson (dùng đơn độc phối hợp) Liều dùng: Người lớn uống 2,5-10 mg/24 h; chia lần Tác dụng không mong muốn: Buồn nôn, khô miệng, đau ngực, Tăng nhịp tim, hạ huyết áp Bảo quản: Tránh ánh sáng PERGOLIDE MESILATE H C3H7 N Me SO3H S HN CH2 Me H H Nguồn gốc: Dẫn chất bán tổng hợp ergot (cựa lõa mạch) Công thức: C19H26N2S CH4O3S ptl : 410,6 Tên khoa học: Methyl-6-propylergolin-8-ylmethyl sulphide methansulphonate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước, alcol, methanol Tác dụng: Hoạt tính giống dopamin Chỉ định: Parkinson Đơn độc kết hợp sau dùng levodopa kéo dài Liều dùng: Tính theo pergolide base: 65,3 mg  50 mg pergolide base - Dùng đơn độc: Người lớn uống liều đầu 0,050 mg vào buổi tối Ngày 2-4 uống 0,050 mg/lần; lần/24 h; tăng liều ngày tiếp theo: 0,10- 0,25 mg/ngày; chia lần Sau ngày thứ 30, tăng thêm: ≤ 0,250 mg/lần; lần/tuần; tới hiệu Duy trì: Uống 2,1-2,5 mg/24 h; chia lần - Phối hợp: Uống pergolide kết hợp levodopa sau 2-5 năm dùng levodopa Levodopa: Giảm dần liều Pergolide: Bắt đầu uống 0,05 mg/24 h; ngày; tiếp Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược theo, ngày tăng 0,10-0,15 mg; 12 ngày Có thể tăng liều tiếp 0,25 mg/24 h, ngày; tới hiệu Ghi chú: Có thể dùng thuốc giống dopamin khác thay pergolide Tác dụng không mong muốn: - Nôn uống, giảm dần sau trình dùng thuốc - Một số bệnh nhân phát triển viêm van tim liều ≥ mg/24 h - Cảnh báo phát triển u tử cung dùng liều cao kéo dài Bảo quản: Tránh ánh sáng TRIHEXYPHENIDYL HYDROCLORID HCl HO C CH2 CH2 N Ph Công thức: C20H31NO HCl ptl: 377,9 Tên khoa học: 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-ol hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nước; tan ethanol, cloroform, ether Hóa tính: Tính base N amin III (vòng piperidin) Tác dụng: Giãn vân, trơn (Thuốc antimuscarinic) Đáp ứng triệu chứng parkinson Chỉ định: - Parkinson nhẹ- trung bình: Liều ngày chia 3-4 lần uống trước ăn: Người lớn uống ngày đầu mg; tăng dần tới hiệu (6-10 mg/24 h) - Ngoại tháp, cứng thuốc chống loạn tâm thần: Người lớn uống 1-15 mg/24 h, tùy thuộc mức độ trầm trọng Giảm liều phối hợp với thuốc tác dụng Dạng bào chế: Viên mg Tác dụng không mong muốn: Do kháng cholinergic: khơ miệng, bí đái, hoa mắt… Thận trọng: Bệnh tim-mạch, glaucom, thiểu gan, người già Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược BROMOCRIPTINE MESILATE H CH3 H3C CH OH O CO NH N N N H O H CH3 O CH2 CH(CH3)2 H3C SO3H HN Br Tên khác: 2-bromoergocryptin mesylat Công thức: C32H40BrN5O5 CH4O3S ptl: 750,7 Tên khoa học: (dài) Nguồn gốc: Dẫn chất bromo hóa ergocryptin, alcaloid từ nấm Claviceps purpureaHypocreaceae mọc lúa cựa lỗ mạch Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng ánh vàng, nhạy cảm với ánh sáng - Tan nước, ethanol; tan nhiều methanol - Hấp thụ UV: MAX 305 nm (Me-OH + HCl 0,1 M) - Tính base tính khử Chỉ định: Parkinson, phối hợp với levodopa Khắc phục triệu chứng ngoại tháp dùng thuốc trị rối loạn tâm thần Liều dùng: Người lớn uống 1,5-2,5 mg/24 h; điều chỉnh liều Bảo quản: Tránh ánh sáng chất oxy hóa; để nhiệt độ thấp CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Theo tác dụng, thuốc chống parkinson phân loại: A Tác dụng dopamin thần kinh trung ương: Levodopa… B………… C………… Benztropine mesilate dạng bột kết tinh màu .A , hút ẩm Dễ tan nước, B .; khó tan ether A= B= Hồn thiện cơng thức levodopa nhóm R: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược R1 = R2 = R2 R1 CH2 CH COOH HO Xếp thuốc chống parkinson sau cho loại: Biperiden, benztropin, selegilin, trihexyphenidyl, orphenadrin, benserazid, bromocriptin, carbidopa - Thuốc hưng dopamin: Levodopa, G - Thuốc antimuscarinic: Atropin, .H G= H= Hồn thiện cơng thức carbidopa nhóm R: R1 R1 = HO CH2 C COOH R2 HO R2 = Trihexyphenidyl hydroclorid dạng bột kết tinh màu….A…, khơng mùi.Tan trong….B… , ether, cloroform; tan nước A= B= Cơ chế giả thiết nguyên nhân gây parkinson: A B………… C Nguyên nhân khác chưa chắn Hồn thiện cơng thức seleginin hydroclorid nhóm R: Me CH2 R1 = CH R1 R2 = N CH2 HCl R2 Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Levodopa dạng bột kết tinh màu….A….; bị biến màu tiếp xúc ánh sáng, khơng khí Dễ tan trong….B… ; tan nước; khơng tan ethanol A= B= 10 Hồn thiện cơng thức trihexyphenidyl hydroclorid nhóm R: R1 = R2 HO C R1 R2 = 10 HCl CH2CH2 N Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chƣơng THUỐC GIẢM ĐAU MỤC TIÊU Trình bày phân loại liên quan cấu trúc tác dụng, chế tác dụng nhóm thuốc loại opioid Trình bày phân loại chế tác dụng chung nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm (khơng có cấu trúc steroid) Trình bày cơng thức cấu tạo, tên khoa học, điều chế (nếu có bài), tính chất lý hóa (hoặc kiểm nghiệm) cơng dụng thuốc giảm đau học A THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƢƠNG Gồm morphin dẫn chất, gọi chung opioid * Tác dụng: - Ức chế trung tâm đau thần kinh trung ương, nâng cao ngưỡng đau; làm giảm đau (không đáp ứng kích thích) - Tạo cảm giác khoan khối, tăng chịu thuốc; tăng liều lệ thuộc dùng kéo dài (nghiện) Do gọi "thuốc giảm đau gây nghiện" Chỉ định: Cơn đau dội: Chấn thương, phẫu thuật, ung thư v.v… * PHÂN LOẠI: Theo nguồn gốc chia hai nhóm: Nhóm Opioid thiên nhiên bán tổng hợp: Xem bảng 1.1 Cấu trúc: Khung morphinan (d/c phenanthrene) R3 3 HO 11 11 O 10 12 13 16 10 13 17 Khung morphinan R6 11 10 12 O 13 N R17 15 16 NH 15 12 14 14 14 17 N CH3 15 16 HO Công thức chung Morphine (phenantrene) Các chất khác nhóm vị trí R3, R6, R17 + chi tiết khác 11 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược MORPHIN: Là chất điển hình, tác dụng  thuốc phiện Nguồn gốc: Morphin alcaloid chiết suất từ thuốc phiện (nhựa Anh túc - Papaver somniferum) Tác dụng: - Phong bế thần kinh trung ương làm giảm/mất cảm giác đau - Co thắt trịn gây táo bón, chống tiêu chảy (thuốc phiện thành phần thuốc chữa đau bụng, ngoài) - Ức chế trung tâm ho (giảm ho), trung tâm hơ hấp tuần hồn Morphin dƣợc dụng: Muối hydroclorid (sulfat, tartrat acetat) Tác dụng phụ: Gây nghiện; táo bón nơn Morphin lệ thuộc vào nguồn thiên nhiên (cây Anh túc) Các dẫn chất bán tổng hợp morphin chưa cải thiện tính gây nghiện Quản lý: Theo thông tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc Bảng 1.1 Morphin dẫn chất BTH Tên thuốc Nguồn gốc Tác dụng * Thuốc giảm đau mạnh Morphine (M) Thiên nhiên Giảm đau, gây nghiện Heroin BTH Không sử dụng Diamorphine BTH G đau, gây nghiện  M Hydromorphone BTH G đau, gây nghiện > M Oxymorphone BTH G đau, gây nghiện  M Nhóm Opioid tổng hợp hóa học: Cấu trúc đa dạng D/c benzomophan: Xem chất điển hình pentazocine D/c phenylpiperidine: Xem chất điển hình pethidine D/c N-phenyl-4-piperidine: Fentanyl, alfentanyl, sulfentanil… 12 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Cơng thức chung: R1 R2 N N Me N HCl Et D/c perhydroazepine: Meptazinol HCl Meptazinol OH D/c cyclohexanol: N(Me)2 HCl Tramadol HCl MeO OH D/c diphenylheptane: Methadone tương tự: Dextropropoxyphene Me Me Ph CH2 CH C Ph CO Et Ph N(Me)2 HCl Ph CH CH2 N(Me)2 C HCl OCO Et Dextropropoxyphene D/c phenanthrene (morphinan): Butorphanol, buprenorphine, levorphanol, oxycodone… Tác dụng: Sự thay đổi cấu trúc morphin tạo tác dụng: (bảng 1.2) - Giảm đau + tính gây nghiện thay đổi ít/nhiều - Giảm đau + đối kháng opioid; gây nghiện - Đối kháng opioid (tác dụng ngược morphin) - Giảm ho (ức chế trung tâm ho); tiềm tàng gây nghiện - Gây nôn: Apomorphin Ƣu điểm: Nguồn thuốc không lệ thuộc vào thiên nhiên 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 1.2 Thuốc giảm đau opioid tổng hợp hóa học Chỉ định Tên thuốc Liều dùng (NL) * Giảm đau mạnh Alfentanil Tiền mê IV: ≤ 0,5 mg/lần Fentanyl Đau nặng, tiền mê 0,05-0,10 mg/lần Levorphanol Đau nặng tb U: mg/3-8 h Methadone Đau nặng 2,5-10 mg/3-8 h Oxycodone Đau nặng tb U, IV 1-10 mg/4 h Pethidine Đau nặng, tiền mê U, IM 25-50 mg/4 h Tramadol Đau nặng tb U, tiêm 50-100mg/4h * Giảm đau trung bình Dextropropoxyphen Phối hợp giảm đau 65-100 mg/lần * Giảm đau + đối kháng opioid Buprenorphine Đau nặng tb; tiền mê Tiêm 0,2-0,6 mg/6 h Butorphanol Đau nặng tb; tiền mê Tiêm 1-4 mg/3-4 h Meptazinol Đau nặng tb U, tiêm 200 mg/3-6 h Methadone Đau nặng; cai nghiện U: 10-20 mg/24 h Nalbuphine Đau nặng tb; tiền mê 10-20 mg/3-6 h Pentazocine Đau nặng tb; tiền mê U, tiêm 30-60 mg/3 h Chỉ định: - Thuốc giảm đau mạnh: Cơn đau dội; tiền mê - Thuốc giảm đau trung bình: Phối hợp với paracetamol, aspirin - Giảm đau + đối kháng opioid: Đau trung bình nhẹ; tiền mê; phối hợp cai nghiện 14 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID Nguồn gốc: Bán tổng hợp từ morphin tổng hợp toàn phần Tác dụng: Đối kháng thuốc giảm đau opioid Chỉ định: Quá liều (ngộ độc) thuốc giảm đau opioid Hủy tác dụng thuốc giảm đau opioid sau phẫu thuật Bảng 1.3 Một số thuốc đối kháng opioid Chỉ định Tên thuốc Liều dùng (NL) Naloxone HCl Giải độc opioid IV: 0,4-2 mg/lần Nalorphine HCl Giải độc opioid IV:5-10 mg/lần Nalmefene HCl Giải độc opioid IV: 250 nanogam/kg Naltrexone HCl Củng cố cai nghiện U: 25-50 mg/24 h * Một số thuốc MORPHINE HYDROCLORID Công thức: HO C17H19NO3 HCl 3H2O ptl: 375,8 11 O HCl H 2O 10 12 13 14 N CH3 15 16 HO 17 Tên KH: 3,6-Dihydroxy-4,5-epoxy- -7,8-dehydro-17-methyl morphinan hydroclorid Điều chế: Qui trình chung chiết suất alcaloid Tính chất: Bột kết tinh trắng tinh thể hình kim, không màu Dễ biến màu nước không khí khơ Tan/nước, glycerin, d.d kiềm mạnh; khó tan/ethanol 96% 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Hóa tính: Tính khử (do -OH phenol + dây ); tính base Định tính: + Tính khử: Với Kali fericyanid  kali ferocyanid, tạo màu xanh lơ với Fe3+ + Phản ứng OH phenol: Tạo màu xanh tím với FeCl3 + Dung dịch cho phản ứng ion Cl- + Hấp thụ UV: MAX 285 nm (d.d nước) + Sắc ký phổ IR, so với chuẩn Định lƣợng: Acid-base/CH3COOH; HClO4 0,1M; đo điện Dƣợc động học: Uống phát huy tác dụng chậm tiêm Thuốc vào bào thai, sữa mẹ não Chỉ định: Đau dội (sỏi mật, ung thư giai đoạn cuối, nhồi máu tim, đau phẫu thuật v.v…) Mất ngủ đau NL,Tiêm da 10 mg/lần; tới 100 mg/24 h TE > tuổi, tiêm da 2-10 mg/24 h Tác dụng phụ: Ức chế trung tâm hô hấp  nhịp thở chậm sâu Gây nghiện sau dùng thuốc vài ngày -1 tuần Buồn nôn, giảm nhu động ruột  bị táo bón, chán ăn Ngộ độc: Liều cao làm tri giác, liệt trung tâm hô hấp gây tử vong Giải độc: Bằng thuốc đối kháng opioid: naloxon v.v Chống định: Tổn thương phẫu thuật sọ não Suy hơ hấp; thiểu gan, thận Phụ nữ có thai thời kỳ cho bú TE < tuổi Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Theo thông tư 19/2014 quy định bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược LEVORPHANOL TARTRAT Tên khác: Methorphinan tartrat, lemoran tartrat Nguồn gốc: Tổng hợp toàn phần Công thức: HO C17H23NO C4H6O6 2H2O COOH ptl: 443,5 H HO 11 10 12 O 13 14 H 2O COOH N CH3 15 16 OH H 17 So với morphin: Mất 7,8; OH (6) Tên KH: 3-Hydroxy-17-methyl morphinan tartrat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu/khơng khí, ánh sáng Tan nước, ether; khó tan/ethanol; khơng tan/cloroform Tác dụng: Giảm đau; uống tiêm hiệu Chỉ định: Đau dội NL, tiêm d.da, IM: 1-2 mg/lần; nhắc lại sau 6-8 h; uống mg/lần; nhắc lại sau 3-8 h Tối đa 16 mg/24 h Tác dụng phụ: Tương tự morphin Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc PETHIDINE HYDROCLORID Tên khác: Meperidine hydroclorid H3C N COO C2H5 HCl Biệt dƣợc: Dolargan; Dolosal Nguồn gốc: Opiat tổng hợp 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Công thức: C15H21NO2 HCl ptl: 283,8 Tên KH: N-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxy piperidin hydroclorid Điều chế: Phương pháp thông dụng tiến hành theo bước: - Ngưng tụ benzyl clorid (I) với diethanolamine (II), clorid hóa tạo (III) - Ngưng tụ (III) với benzyl cyanid, tạo (IV) - Ester hóa (IV), > khử hóa H2/Pt HCHO, tạo pethidine base (V) C6H5CH2Cl (I) + NH(CH2CH2OH)2 (II) C6H5CH2N(CH2CH2OH)2 C6H5CH2N(CH2CH2Cl)2 (III) (IV) C2H5OH H2SO4 HCl SOCl2 C5CH2N(CH2CH2Cl)2 6H thinyl clorid + H5CH2N(CH2CH2OH)2 6C (III) C6H5CH2CN HCl benzyl cyanid C6H5CH2 N COOC2H5 C6H5 CN C6H5CH2 N (IV) H2/Pt HCHO H3C N C6H5 COOC2H5 C6H5 Pethidine base - Trung hòa (V) HCl, tạo pethidine hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị chua đắng; biến màu/ánh sáng, khơng khí Dễ tan nước, ethanol; khơng tan ether Hóa tính: Tính khử; base Định tính: - D.d./nước cho phản ứng Cl- - Phổ IR SKLM, so với pethidin hydroclorid chuẩn - Hấp thụ UV: MAX 251; 257 263 nm (nước) Định lƣợng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo 18 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Giảm đau: < morphin 6-8 lần, gây ngủ, co trơn Dùng đau bệnh lý tụy, mật ống dẫn mật Norpethidin (sản phẩm chuyển hóa) cịn hoạt tính tích luỹ  Khơng tiêm nhắc lại, khơng thích hợp với đau mạn tính Phát huy tác dụng sau 15 phút, kéo dài 2-4 h Chỉ định: Thay morphin chống đau dội NL: Tiêm IM 25-100 mg/4 h uống 50-150 mg/4 h TE > tuổi: uống, tiêm IM 0,5-2 mg/kg/lần Dạng bào chế: Ống tiêm 25; 50 100 mg/ml Tác dụng phụ: Gây nơn, chóng mặt, nhiều mồ Q liều: Trụy hơ hấp, tuần hồn Giải độc thuốc đối kháng opioid: Naloxon Chống định: Người dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương Thiểu gan, thận; phụ nữ kỳ cho bú Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc FENTANYL CITRAT Biệt dƣợc: Sublimaze; Leptanal Công thức: C22H28N2O C6H8O7 CH2CH2 N N COC2H5 CH2 COOH COOH HO CH COOH ptl: 528,6 Tên KH: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl) propionanilid citrat (1:1) Điều chế: Tổng hợp hóa học Tính chất: Bột kết tinh trắng, khơng mùi, bền/khơng khí Tan/nước (1 g/40 ml); tan nhẹ/ethanol; khó tan ether Tác dụng: Giảm đau nhanh, ngắn hạn (10 phút-1 h) t1/2 = h Thuốc thâm nhập não, bào thai sữa mẹ 19 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chỉ định: Liều dùng tính theo fentanyl base (175 g fentanyl citrat  100 fentanyl base) - Tiền mê: Người lớn, tiêm IV 50-100 g/30-60 phút trước gây mê Phối hợp với droperidol (chống nôn) giảm đau nhanh giảm độc - Đau hậu phẫu: Người lớn, tiêm IM 25-100 g/h - Đau ung thư: Người lớn, tiêm IM, IV chậm 200 g/15 phút Dạng bào chế: Thuốc tiêm 0,05 mg/ml; ống 10 ml Thuốc tiêm hỗn hợp fentanyl + droperidol (xem droperidol) Tác dụng phụ: Có thể gây co cơ, hạ HA tạm thời, kích ứng chỗ tiêm Qúa liều ức chế hô hấp; giải độc naloxon Chống định: Mang thai; người suy hơ hấp, tuần hồn Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc PENTAZOCINE HYDROCLORID Công thức: C19H27NO HCl HO 10 ptl: 321,9 H3C HCl CH3 11 CH3 N CH2 CH C CH3 Tên KH: 3-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm/ánh sáng, khơng khí Tan/nước, ethanol, cloroform; khơng tan ether Hóa tính: Tính khử tính base Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn 20 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Định lƣợng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo Tác dụng: Thuốc opioid dẫn chất benzomorphan Giảm đau (chủ yếu), đối kháng opioid yếu Gây nghiện: < morphin Chỉ định: Đau trung bình nặng Liều dùng: Tính theo pentazocin base Uống sau ăn: Người lớn: 50-100 mg/3-4 h Trẻ em 6-12 tuổi: 25 mg/3-4 h Phối hợp với paracetamol để giảm đau trung bình Tiêm (IM, IV, da): Dung dịch pha từ pentazocine lactat, tính theo pentazocine base: NL, 30-60 mg/3-4 h Tác dụng phụ: Buồn nôn nôn; an thần kinh; tăng huyết áp Đau đầu, khơ miệng, táo bón, giảm hơ hấp, tim đập nhanh Tiêm: Gây hoại tử chỗ tiêm Dùng kéo dài đề phòng gây nghiện Thận trọng: Người suy tim, tăng huyết áp Nên dùng pentazocine tiếp sau morphin pethidin (do tác dụng kháng opioid yếu) Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng Đọc thêm: DEXTROPROPOXYPHENE HYDROCHLORIDE Cơng thức: CH3 Ph C22H29NO2 HCl CH HCl CH2 N(CH3)2 C ptl : 375,9 Ph CH2 OOC C2H5 Tên KH: (+)-1-Benzyl-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylpropyl propioate hydrochloride Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nước, ethanol 21 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Giảm đau nâng ngưỡng chịu đau thần kinh trung ương; hiệu lực trung bình Giảm ho: Hiệu lực < levopropoxyphene (đồng phân tả tuyền) Chỉ định: Đau nhẹ trung bình Liều dùng: Người lớn, uống 65 mg/lần  3-4 lần/24 h Phối hợp với paracetamol aspirine tăng hiệu lực giảm đau Ví dụ biệt dƣợc: Di-ANTAVIC (Roussel Việt nam) Viên nang; hộp 20 viên Thành phần: Dextropropoxyphene HCl 30 mg Paracetamol 400 mg Tá dược vđ viên Chỉ định: Đau nhiều, sau dùng paracetamol chưa hiệu qủa Người lớn, uống vào bữa ăn 1-2 viên/lần  2-3 lần/24 h Tác dụng phụ: Chung thuốc giảm đau opioid, mức thấp morphin Mệt mỏi, suy hô hấp, rối loạn thần kinh xảy Qúa liều gây tử vong suy hô hấp Thận trọng: Vận hành máy, lái xe; phụ nữ mang thai kỳ cho bú Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng NALOXONE HYDROCLORID Biệt dƣợc: Nalone HO Công thức: C19H21NO4 HCl 2H2O O ptl: 399,9 OH HCl N CH2 CH CH2 2H2O O 22 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tên KH: 3,14-Dihydroxy- 4,5-epoxy-N-allyl morphinan-6-on Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu / ánh sáng, khơng khí Tan/nước, acid lỗng kiềm mạnh; tan nhẹ/ethanol; khơng tan cloroform, ether Tính base, tính khử Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn Phản ứng ion Cl- Định lƣợng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1 M; đo điện Tác dụng: Kháng opioid phong bế cạnh tranh receptor Tiêm IV phát huy t/d sau phút, kéo dài 1-4 h (phụ thuộc liều) Chỉ định: Khắc phục ức chế thần kinh trung ương thuốc giảm đau opioid Liều dùng: NL, tiêm IV 0,4-2 mg/lần; nhắc lại sau 2-3 h TE, tiêm IV: 10-100 g/kg/lần Tiêm sau phẫu hủy tác dụng thuốc giảm đau: 100-200 g Tác dụng phụ: Liều điều trị có biểu đáng kể Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng * NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN Chỉ sử dụng thuốc giảm đau có đau dội, ảnh hưởng nghiêm trọng đến người bệnh Thực quy chế sử dụng quản lý thuốc gây nghiện Chống lạm dụng sử dụng thuốc sai mục đích 23 ... dùng (NL) * LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ PARKINSON: Chưa rõ triệu chứng parkinson: Chưa dùng thuốc Xác định rõ triệu chứng, bệnh nhẹ chưa thường xuyên: Thuốc chọn đầu: Amantadine thuốc antimuscarinic... Amantadine: Thuốc chống cúm có tác dụng chống parkinson Coi dopamin yếu kết hợp tác dụng antimuscarinic Nhóm Thuốc antimuscarinic chống parkinson (bảng 5.2) Bảng 5.2 Thuốc antimuscarinic chống parkinson. .. Theo thông tư 19/2014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc Bảng 1.1 Morphin dẫn chất BTH Tên thuốc Nguồn gốc Tác dụng * Thuốc giảm đau mạnh Morphine (M) Thiên