Đề tài Đánh giá tác dụng ức chế enzym HER2 của các hợp chất isoflavone định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử nghiên cứu nhằm sàng lọc các hợp chất isoflavone có tác dụng ức chế enzym HER2 bằng phương pháp docking phân tử; nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐINH XUÂN TÔN TÀI ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM HER2 CỦA CÁC HỢP CHẤT ISOFLAVONE TRONG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐINH XUÂN TÔN TÀI ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM HER2 CỦA CÁC HỢP CHẤT ISOFLAVONE TRONG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH.2017.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS TS Vũ Mạnh Hùng ThS Nguyễn Thị Huyền HÀ NỘI - 2022 Lời cảm ơn Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS TS Bùi Thanh Tùng, Trưởng môn Dược lý, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà nội PGS TS Vũ Mạnh Hùng công tác Học viện Quân y người đồng hành, tận tình hướng dẫn bảo cho từ ngày đường học tập suốt thời gian tơi thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn cô ThS Nguyễn Thị Huyền công tác Trường Đại Học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội bảo giúp đỡ tận tình từ ngày đầu nhận đề tài Cùng với đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới ban lãnh đạo, thầy cô Trường Đại học Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình giúp đỡ giảng dạy để học tập, nghiên cứu, rèn luyện suốt năm qua thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân ln sát cánh, đồng hành, ủng hộ tơi q trình học tập nghiên cứu hồn thành khóa luận Luận văn tơi hoàn thành với nhiều cố gắng nhiên kiến thức, kỹ hạn chế nên thiếu thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy cơ, người trước để khóa luận tơi hồn thiện Hà Nội, ngày 30 tháng năm 2022 Sinh viên Đinh Xuân Tôn Tài MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh ung thư vú 1.2 Phân loại ung thư vú 1.3 Điều trị ung thư vú 1.3.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 1.3.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I: 1.3.3 Điều trị ung thư vú giai đoạn II 1.3.4 Điều trị ung thư vú giai đoạn III 1.3.5 Điều trị ung thư vú giai đoạn IV 1.3.6 Điều trị đích ung thư vú 1.4 Tổng quan The Epidermal Growth Factor Receptor 1.4.1 Khái niệm The Epidermal Growth Factor Receptor 1.4.2 HER2 ung thư chất ức chế HER2 1.5 Tổng quan isoflavone 10 1.6 Kỹ thuật docking phân tử 11 1.6.1 Đại cương phương pháp docking phân tử 11 1.6.2 Quy trình Docking 13 1.6.3 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 13 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thiết bị 15 2.1.1 Cấu trúc protein 15 2.1.2 Cấu trúc phối tử 15 2.1.3 Cấu trúc chất chứng 16 2.1.4 Thiết bị phần mềm 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Mô protein docking 17 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 19 2.3.3 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính (ADMET) 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Mô docking phân tử 21 3.1.1 Redock 03Q 21 3.1.2 Tìm kiếm chất tiềm từ kết docking 23 3.2 Sàng lọc hợp chất giống thuốc 28 3.3 Dự đốn thơng số ADMET 30 CHƯƠNG BÀN LUẬN 37 4.1 Kết 37 4.1.1 Genistein (ID: 5280961) 37 4.2.1 Biochanin A (ID: 5280373) 38 4.2 Về phương pháp 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT HER Human Epidermal Growth factor receptor ErbB ER PR TTNT UTV AKT PI3K Estrogen receptor Prosgesteron receptor PARP Poly (ADP-ribose) Polymerase CDK Cyclin-dependent kinase LYS VAL ALA GLN MET LEU PHE ASP ASN GLU ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity Molecular weight MW Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người Họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Thụ thể estrogen Thụ thể prosgesteron Thụ thể nội tiết Ung thư vú Protein kinase B Phosphoinositide 3-kinase Họ protein liên quan đến sửa chữa DNA, ổn định gen chết tế bào Họ protein kinase phụ thuộc cyclin Lysine Valin Alanin Glutamin Methionin Leucin Phenylalanin Acid aspartic Asparagin Glutamate Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, Thải trừ, Độc tính Trọng lượng phân tử HBD HBA LD50 Hydro bond donor Hydro bond acceptor Lethal dose 50% Nhóm cho liên kết hydro Nhóm nhận liên kết hydro Liều gây chết trung bình DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Họ thụ thể ErbB Hình 1.2 Cấu trúc nhóm isoflavone 10 Hình 2.1 Cấu trúc 3D enzym 3pp0 15 Hình 2.2 Cấu trúc 2D ligand đồng kết tinh 03Q 17 Hình 2.3 Giao diện cơng cụ pKCSM 20 Hình 3.1 RMSD 03Q đồng kết tinh trước sau redock 21 Hình 3.2 Tương tác 2D ligand đồng kết tinh với 3pp0 22 Hình 3.3 Tương tác 2D ligand đồng kết tinh với 3pp0 sau re-dock 23 Hình 3.4 Tương tác Trastuzumab với protein 3pp0 28 Hình 4.1 Tương tác 2D Genistein với 3pp0 34 Hình 4.2 Tương tác 2D Biochain S với 3pp0 35 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Giai đoạn ung thư vú tỷ lệ sống sót sau năm Bảng 1.2 Phân loại ung thư vú theo phân tử tiên lượng Bảng 3.1 Kết mô docking 24 Bảng 3.2 Kết mô docking 35 chất tiềm 26 Bảng 3.3 Kết đánh giá quy tắc Lipinski 29 Bảng 4.1 Kết đặc tính hấp thu phân bố 31 Bảng 4.2 Kết đặc tính chuyển hóa thải trừ 32 Bảng 4.3 Kết phân tích độc tích liều tối đa 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư xếp vào nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020, ung thư vú chiếm 2,3 triệu ca [1] Theo ước tính Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2019, bệnh ung thư nguyên nhân gây tử vong trước 70 tuổi đứng thứ thứ hai 112 số 182 quốc gia đứng thứ thứ 23 quốc gia khác [2] Ở Hoa Kỳ số lượng người mắc ung thư vú có xu hướng tăng, có 281.000 phụ nữ chẩn đoán mắc ung thư vú năm 2021 so với năm 2005 211.240 [3,4], nhìn chung tổng thể tỷ lệ tử vong ung thư vú giảm so với năm 1989 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ung thư phụ nữ [5] Các thụ thể ErbB biển mức bị đột biến nhiều bệnh ung thư, đặc biệt ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi Sự biển hoạt động mức thụ thể ErbB có liên quan đến tiên lượng xấu, kháng thuốc, di ung thư tỷ lệ sống sốt thấp [6] Do đó, tác nhân nhắm vào họ ErbB phát triển để điều trị ung thư vú [7] Tổng hợp chất ức chế ErbB bước đầy hứa hẹn việc nghiên cứu thuốc điều trị ung thư vú Các nghiên cứu dịch tễ học nước Châu Á Nhật Bản Trung Quốc có tỷ lệ mắc ung thư vú thấp Mỹ nước Châu Âu chế độ ăn có tiêu thụ sản phẩm từ đậu nành [8] Isoflavone đậu nành quan sát thấy thông qua việc ức chế tăng sinh tế bào, ức chế hình thành mạch kích thích q trình apoptosis tế bào ung thư vú [9] Đã có 23 nghiên với trước với 330.826 người tham gia thấy rằng, tiêu thụ isoflavone tỷ lệ nghịch với tử vong ung thư Cụ thể tiêu thụ lượng isoflavone 10mg/ ngày giảm 7-9% nguy tử vong tất bệnh ung thư [10] Tuy nhiên, tìm kiếm, đánh giá, tổng hợp thử hoạt tính hợp chất q trình tốn thời gian lẫn tiền bạc Chính thiết kế thuốc với hỗ trợ máy tính cơng nghệ đời nhằm tiết kiệm nâng cao hiệu tìm kiếm Trong docking phân tử kỹ thuật mơ hình hóa giúp dự đốn vị trí cấu trúc thuận lợi mà chất (ligand) liên kết với phân tử đích Chính lợi ích chúng tơi tiến hành khóa luận “Đánh giá tác dụng ức chế ... HER2 hợp chất Isoflavone định hướng điều trị ung thư vú phương pháp docking phân tử? ??’ Trên sở đó, đề tài ? ?Đánh giá tác dụng ức chế enzym HER2 hợp chất isoflavone định hướng điều trị ung thư vú. .. TÔN TÀI ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM HER2 CỦA CÁC HỢP CHẤT ISOFLAVONE TRONG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ BẰNG PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA:... bệnh ung thư vú 1.2 Phân loại ung thư vú 1.3 Điều trị ung thư vú 1.3.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 1.3.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I: 1.3.3 Điều trị