TỐI ƯU HÓA ĐIỀU KIỆN PHÁN ỨNG TỔNG HỢP FELODIPINE

TỔNG LIÊN ĐỒN LAO ĐỘNG VIỆT NAM ĐẠI HỌC TƠN ĐỨC THẮNG TỐI ƯU HÓA ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP FELODIPINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Ngành Chuyên ngành : Cơng nghệ hóa học : Tổng hợp hữu GVHD: PGS.TS TRẦN THÀNH ĐẠO Th.S TRẦN BỘI CHÂU SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ MSSV : 062043H TP.HỒ CHÍ MINH - 2011 LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy cô khoa Khoa Học Ứng Dụng tận tình truyền đạt kiến thức quý báu cho chúng em năm qua Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Th.S Trần Bội Châu quan tâm, động viên tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô mơn Hóa Dược, trường Đại học Y Dược tạo điều kiện cho em học tập nghiên cứu mơn Hóa Dược Trong suốt thời gian nghiên cứu phịng thí nghiệm, em nhận quan tâm, dẫn giúp đỡ tận tình thầy PGS.TS Trần Thành Đạo, em xin gửi lời tri ân sâu sắc đến thầy Em xin gửi lời cảm ơn đến DS Đặng Minh Quân, DS Trần Thái Sơn, chị Hồng Chi, chị Kiều Khương, chị Hồng Điệp quan tâm giúp đỡ em trình làm luận văn mơn Hóa Dược Xin cảm ơn bạn bạn lớp 06HH3D, 06SH làm luận văn bạn D2006, D2007 mơn Hóa Dược ln bên cạnh động viên, chia sẻ khó khăn suốt thời gian qua MỤC LỤC PHẦN MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ FELODIPINE 1.1.1 Tên khoa học tính chất felodipine 1.1.2 Tiêu chuẩn felodipine dược dụng B.P 2009 .4 1.1.3 Các phương pháp tổng hợp felodipine .8 1.1.3.1 Phương pháp Hantzsch .8 1.1.3.2 Phương pháp Knoevenagel (1898) [3] 1.3.3.3 Cơ sở lựa chọn phương pháp tổng hợp .11 1.2 SƠ LƯỢC VỀ CÁC PHẦN MỀM MÁY TÍNH ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU .12 1.2.1 Phần mềm JMP 4.0 12 1.2.2 Phần mềm Matlab R2010b 14 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 16 2.1 HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 17 2.1.1 Hóa chất 17 2.1.2 Trang thiết bị 17 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.2.1 Thiết lập chương trình xử lý hình ảnh tính tốn diện tích vết sắc ký sử dụng ngôn ngữ Matlab 18 2.2.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng M.B.I felodipine có hỗn hợp sau phản ứng phương pháp sắc ký lớp mỏng 19 2.2.2.1 Khảo sát độ lặp lại 19 2.2.2.2 Khảo sát tính tuyến tính 20 2.2.2.3 Khảo sát độ 20 2.2.3 Bố trí thí nghiệm xác định thông số tối ưu cách sử dụng phần mềm JMP 21 2.2.3.1 Xác định giới hạn khoảng khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp M.B.I từ 2,3-dichlorobenzaldehyde methyl acetoacetate .23 2.2.3.2 Xác định giới hạn khoảng khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp felodipine từ M.B.I ethyl-3-aminocrotonate 26 2.2.4 Tinh chế 27 2.2.4.1 Tinh chế M.B.I 27 2.2.4.2 Tinh chế felodipine 29 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 30 3.1 THIẾT LẬP CHƯƠNG TRÌNH XỬ LÝ ẢNH TÍNH DIỆN TÍCH VẾT SẮC KÝ 31 3.2 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG M.B.I VÀ FELODIPINE CĨ TRONG HỖN HỢP SAU PHẢN ỨNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỚP MỎNG 32 3.2.1 Khảo sát độ lặp lại 32 3.2.1.1 M.B.I 32 3.2.1.2 Felodipine 32 3.2.2 Khảo sát tính tuyến tính 33 3.2.2.1 M.B.I 33 3.2.2.2 Felodipine .34 3.2.3 Khảo sát độ 36 3.2.3.1 M.B.I 36 3.2.3.2 Felodipine 37 3.3 KHẢO SÁT VÀ TỐI ƯU HÓA CÁC ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP M.B.I TỪ 2,3-DICHLOROBENZALDEHYDE VÀ METHYL ACETOACETATE 39 3.3.1 Xác định giới hạn khoảng khảo sát yếu tố ảnh hưởng .39 3.3.1.1 Nhiệt độ phản ứng 39 3.3.1.2 Tỉ lệ mol tác chất 40 3.3.1.3 Tỉ lệ xúc tác so với nguyên liệu 41 3.3.1.4 Thời gian phản ứng 42 3.3.2 Bố trí thí nghiệm xác định thông số tối ưu cách sử dụng phần mềm JMP 42 3.3.2.1 Bố trí thí nghiệm với mơ hình Box-Behnken 42 3.3.2.2 Kết phân tích ảnh hưởng yếu tố khảo sát đến phản ứng tổng hợp M.B.I 47 3.3.3 Tinh chế 51 3.4 KHẢO SÁT VÀ TỐI ƯU HÓA CÁC ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP FELODIPINE TỪ M.B.I VÀ ETHYL-3- AMINOCROTONATE 53 3.4.1 Xác định giới hạn khoảng khảo sát yếu tố ảnh hưởng 53 3.4.1.1 Nhiệt độ phản ứng 53 3.4.1.2 Tỉ lệ mol tác chất 54 3.4.1.3 Thời gian phản ứng 52 3.4.2 Bố trí thí nghiệm xác định thông số tối ưu cách sử dụng phần mềm JMP 56 3.4.2.1 Bố trí thí nghiệm với mơ hình Box-Behnken 56 3.4.2.2 Kết phân tích ảnh hưởng yếu tố khảo sát đến phản ứng tổng hợp felodipine 58 3.4.3 Tinh chế 62 3.4.4 Thực kiểm tra kết mơ hình phịng thí nghiệm 64 3.5 KIỂM NGHIỆM SẢN PHẨM 65 3.5.1 Định lượng felodipine sau tinh chế 65 3.5.2 Đo quang phổ hồng ngoại IR 65 3.5.3 Đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân .66 3.5.4 Kết kiểm nghiệm felodipine theo tiêu chuẩn BP 2009 67 3.6 AN TOÀN LAO ĐỘNG .68 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 69 4.1 KẾT LUẬN 70 4.2 ĐỀ NGHỊ .71 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC VIẾT TẮT BP: British Phararmacopoeia Dược điển Anh M.B.I: Methyl Benzylidine Intermediate Sản phẩm trung gian DCB: 2,3-Dichlorobenzaldehyde MAA: Methyl acetoacetat EAC: Ethyl-3-aminocrotonat SKLM: Sắc ký lớp mỏng UV: Ultra Violet Quang phổ tử ngoại RSD: Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD: Standard Deviation Độ lệch chuẩn gđ: giai đoạn STT: Số thứ tự DANH MỤC CÁC ĐỒ THỊ Đồ thị 3.1: Đồ thị biểu diễn diện tích vết M.B.I theo nồng độ 34 Đồ thị 3.2: Đồ thị biểu diễn diện tích vết felodipine theo nồng độ 35 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Phản ứng Hantzsch tổng hợp dẫn chất 1,4-dihydropyridin Sơ đồ 1.2 Tổng hợp felodipin theo phương pháp Knoevenagel Sơ đồ 2.1: Quy trình tinh chế M.B.I .28 Sơ đồ 2.2: Quy trình tinh chế Felodipne 29 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các hóa chất sử dụng 17 Bảng 2.2 Mã hóa yếu tố ảnh hưởng 21 Bảng 2.3 Ma trận quy hoạch thực nghiệm .22 Bảng 3.1 Kết khảo sát độ lặp lại (M.B.I) 32 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ lặp lại (felodipine) 32 Bảng 3.3 Kết tính diện tích vết theo nồng độ M.B.I 33 Bảng 3.4 Kết tính diện tích vết theo nồng độ felodipine 35 Bảng 3.5 Kết khảo sát độ M.B.I 37 Bảng 3.6 Kết khảo sát độ felodipine 38 Bảng 3.7 Kết khảo sát nhiệt độ (gđ 1) 39 Bảng 3.8 Kết khảo sát tỉ lệ chất tham gia phản ứng (gđ 1) 40 Bảng 3.9 Kết khảo sát tỉ lệ mol xúc tác so với nguyên liệu đầu (gđ 1) 41 Bảng 3.10 Kết khảo sát thời gian phản ứng (gđ 1) 42 Bảng 3.11 Khoảng giá trị khảo sát yếu tố (gđ 1) 43 Bảng 3.12 Kết thí nghiệm.(gđ 1) 43 Bảng 3.13.Bảng thể tác động yếu tố đến hiệu suất phản ứng (gđ 1) 47 Bảng 3.14 Kết hiệu suất phản ứng điều kiện dự đoán (gđ 1) 51 Bảng 3.15 Bảng kết khảo sát nhiệt độ (gđ 2) .53 Bảng 3.16 Kết khảo sát tỉ lệ chất tham gia phản ứng (gđ 2) 54 Bảng 3.17 Kết khảo sát thời gian phản ứng (gđ 2) 55 Bảng 3.18 Khoảng giá trị khảo sát yếu tố.(gđ 2) 56 Bảng 3.19 Kết thí nghiệm (gđ 2) 56 Bảng 3.20 Bảng thể tác động yếu tố đến hiệu suất phản ứng (gđ 2) 58 Bảng 3.21 Kết hiệu suất phản ứng điều kiện dự đốn (gđ 2) 62 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Bố trí thí nghiệm theo mơ hình Box-Benhken 14 Hình 3.1: Quá trình xử lý hình ảnh matlab .31 Hình 3.2: Sắc ký đồ vết M.B.I chuẩn theo nồng độ 33 Hình 3.3: sắc ký đồ vết felodipine chuẩn theo nồng độ 34 Hình 3.4: Sắc ký đồ khảo sát độ M.B.I 36 Hình 3.5: Sắc ký đồ khảo sát độ felodipine 37 Hình 3.6: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng nhiệt độ (gđ 1) 39 Hình 3.7: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng tỉ lệ mol (gđ 1) 40 Hình 3.8: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng tỉ lệ mol xúc tác.(gđ 1) 41 Hình 3.9: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng thời gian phản ứng.(gđ 1) 42 Hình 3.10: Màn hình khởi động phần mềm JMP 45 Hình 3.11: Hộp thoại DOE với biến số 45 Hình 3.12: Các mơ hình JMP .45 Hình 3.13: Các thí nghiệm ma trận quy hoạch thực nghiệm .46 Hình 3.14: Hộp thoại Model Specification 46 Hình 3.15: Biểu đồ thể tương thích yếu tố lên hiệu suất phản ứng (gđ 1) 47 Hình 3.16: Mơ hình đáp ứng bề mặt 3D hiệu suất biểu diễn theo yếu tố ảnh hưởng (gđ 1) 48 Hình 3.17: Sự tương tác chéo yếu tố đến hiệu suất phản ứng (gđ 1) 49 Hình 3.18: Tối ưu hóa yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng (gđ 1) 50 Hình 3.19: SKLM sau tinh chế M.B.I 52 Hình 3.20: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng nhiệt độ (gđ 2) 54 Hình 3.21: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng tỉ lệ mol (gđ 2) 55 Hình 3.22: Sắc ký đồ theo dõi ảnh hưởng thời gian phản ứng (gđ 2) .55 Hình 3.23: Biểu đồ thể tương thích yếu tố lên hiệu suất phản ứng (gđ 2) 58 Hình 3.24: Mơ hình đáp ứng bề mặt 3D hiệu suất biểu diễn theo yếu tố ảnh hưởng (gđ 2) 59 Hình 3.25: Sự tương tác chéo yếu tố đến hiệu suất phản ứng (gđ 2) .60 PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu Luận văn tốt nghiệp Độ dịch chuyển hình học  (ppm) Dạng đỉnh Số proton 1.095 - 1.123 2.223 2.234 3.539 3.976 - 4.019 5.391 5.714 6.975 - 7.006 t s s s q s bs t 3 3 1 7.160 - 7.195 dd 7.217 - 7.236 dd 3.5.4 Hằng số ghép z (H2) Vị trí CH3 (C16) CH3 (C13) CH3 (C19) CH3 (C18) CH2 (C15) H (C4) NH(pyridine) H (C11) 8H2 1.5H2 8H2 1.5H2 H (C12) H (C10) Kết kiểm nghiệm felodipine theo tiêu chuẩn BP 2009 Quá trình kiểm tra chất lượng thực viện kiểm nghiệm thuốc, 200 Cơ Bắc, Quận 1, thành phố Hồ Chí Minh (Phụ lục 3) Cảm quan: bột màu vàng nhạt Tỷ số độ hấp thu cực đại felodipine bước sóng 361nm 238nm 0,35 Mất khối lượng làm khơ: 0,06% Định lượng: chế phẩm chứa 99.47% felodipine tính theo chế phẩm khô SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 67 Luận văn tốt nghiệp 3.6 PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu AN TOÀN LAO ĐỘNG Khi làm việc phịng thí nghiệm cần tn thủ qui định an toàn lao động - Thực nguyên tắc cách phòng cháy chữa cháy - Tránh để hóa chất, dung mơi độc hại dính lên da, trường hợp bị hóa chất văng lên da cần rửa nước nhiều lần - Thao tác với dung mơi, hóa chất độc hại phải tiến hành tủ hút - Dung môi sau sử dụng phải cho vào bình thu hồi - Trong phịng thí nghiệm phải mặc áo blouse mang kính bảo hộ SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 68 PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu Luận văn tốt nghiệp CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 69 Luận văn tốt nghiệp 4.1 PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu KẾT LUẬN Qua thời gian tiến hành thực nghiệm, đề tài thu số kết định: Tổng hợp felodipine điều kiện cho phép mơ hình phịng thí nghiệm theo phương pháp Knoevenagel, Ber 31,743 (1898) với hiệu suất tổng hợp tối đa là: H(%) = 67.64% * 90.97% = 61.53% Việc tổng hợp felodipine theo phương pháp Knoevenagel phương pháp tổng hợp nguồn nguyên liệu đề tài sử dụng hóa chất sẵn có cơng nghiệp dễ dàng tổng hợp từ nguyên liệu nước, mà chủ động nguồn nguyên liệu trình sản xuất tạo sản phẩm Phản ứng thực qua giai đoạn , sản phẩm giai đoạn trung gian tinh chế tiếp tục cho thực giai đoạn nên felodipine tách khỏi hỗn hợp phản ứng dễ dàng qua bước tinh chế đạt độ tinh khiết cao Đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lượng phương pháp SKLM nhờ vào chương trình xử lý ảnh tính diện tích vết sắc ký phần mềm matlab Phương pháp giúp định tính, định lượng nhanh chóng hiệu hỗn hợp phân tích với lượng mẫu nhỏ, kỹ thuật thiết bị đơn giản áp dụng cho sở thí nghiệm Sau trình khảo sát, lựa chọn khoảng giới hạn cho yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng nhờ vào phần mềm JMP version 4.0 để xác định điều kiện tối ưu để tổng hợp nên M.B.I felodipine Nhờ vào trợ giúp phần mềm JMP, q trình xác định thơng số tối ưu phản ứng tiến hành nhanh hơn, ma trận quy hoạch thực nghiệm theo mơ hình Box-Behnken giúp thực thí nghiệm hơn, tiết kiệm tiền giảm thiểu độc hại cho người làm thí nghiệm mơi trường xung quanh Bên cạnh đó, kết từ đề tài cho thấy tương quan tuyến tính yếu tố ảnh hưởng lên hiệu suất phản ứng có ý nghĩa với giá trị R2 0,95 0.91 cho giai đoạn thể phù hợp khả dự đốn kết mơ hình từ phần mềm kết thực tế SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 70 Luận văn tốt nghiệp PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu Các điều kiện tối ưu cụ thể sau:  Quá trình tổng hợp sản phẩm trung gian M.B.I đạt hiệu suất 67.64% hiệu suất sau tinh chế 61.9% với điều kiện sau: - Nhiệt độ phản ứng: 60,5oC - Tỉ lệ mol tác chất 2,3-dichlorobenzaldehyde : methyl acetoacetate: : 1,14 - Thời gian phản ứng: - Hệ xúc tác sử dụng piperidine acid acetic Tỉ lệ mol hệ xúc tác 2,3-dichlorobenzaldehyde 1:10 - Hiệu suất đạt 67.64% hiệu suất sau tinh chế 61.9%  Quá trình tổng hợp felodipine từ M.B.I ethyl-3-aminocrotonate đạt hiệu suất 90.97% hiệu suất thật tổng hợp lượng lớn quy mơ phịng thí nghiệm 72,75% với điều kiện sau: - Nhiệt độ phản ứng: 85oC - Tỉ lệ mol tác chất M.B.I : ethyl-3-aminocrotonate: : - Thời gian phản ứng: 6,5 - Xúc tác sử dụng pyridine có tỉ lệ mol so với M.B.I 1:10 - Hiệu suất đạt 90.97% hiệu suất tinh chế 70,77% Các kết kiểm nghiệm cho thấy felodipine tổng hợp đạt tiêu chuẩn BP 2009 4.2 ĐỀ NGHỊ Tìm điều kiện thích hợp cho phản ứng đồng phân hóa M.B.I dạng Z thành dạng E SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 71 Luận văn tốt nghiệp PGS.TS Trần Thành Đạo Th.S Trần Bội Châu Khảo sát quy trình tổng hợp felodipine với hệ xúc tác khác muối amin bậc 2: diethylamin acetate, diamethylamin acetate, …để nâng cao hiệu suất phản ứng Khảo sát quy trình tinh chế khác để nâng cao hiệu suất tinh chế sản phẩm SVTH: Nguyễn Thị Minh Thư Trang 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG ANH Anders Gustavsson, Sodertalje, Sweden (1999), “Manufacturing process for felodipine”, patent No US 5,942,624 Auerbach (1994), “Process for the prepararion of 4-substituted-1,4dihydropydrines”, patent No US 4769374 Auerbach Joseph, Brooklyn (1994), “Process for the preparation of 4substituted-1,4-dihydropyrines”, patent No US 5,310,917 BP2009, p2443-2447 Castelli, Eugenio Via Giotto Lomagna (1998), “ Process for the preparation of dihydropyridines”, International publication number: WO98/07698 CD JMP version 4.0 Daqing Che, K.S Keshava Murthy (2005), “Process to prepare 1,4dihydropyridine intermediates and derivatives thereof ”, patent No US 6,858,747 B2 Emil Knoevenagel (1992) “Angewandte chemie ” Foxx et Al., J Org Chem 16, 1259 (1952) 10 Hantzsch, A.Condensation 11 Jing Luo, Hui Chen, Qiao-Feng Wang, Hai-Jing Liu (2009), “3-Ethyl 5methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5 dicarboxylate, patent No US 0204604 12 Kojima, Tadao Takenaka, Toichi (1980), “1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylic acid ester derivatives”, patent No US 4220649 13 Miller, James G Rabo, Jule A (1989), “Cobalt Fischer-Tropsch catalysts having improved selectivity”, patent No US 4874733 14 Nardi, Dante Leonardi, Amedeo Graziani, Gabriele Bianchi, Giorgio Joseph (1987), “N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro2,6-dimethyl pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compossitions and use”, patent No US 4705797 15 Peder B Berntsson, Molndal, (1981), “2,6-dimethyl-4-2,3-disubstituted phenyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3,5-asymmetric diesters having hypotensive properties, as well as method for treating hypertensive conditions and pharmaceutical preprations containing same”, patent No US 4,264,611 16 Pharmaceutical Press (2004), “Clarke’s analysis of drugs and poisons”, 3rd edition, volume II, p1018-1019 17 Ranjit Desai, Daniel Aguilar, Mohammad Aslam, Nicholas Gallegos (1999), “Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof”, patent No US 5,977,369 18 Watjen, Frank Englestoft, Mogens Hansen, John B (1988), “Oxadiazolyl imidazobenzodia zepine process asymmetrical ester derivatives of 1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid”, patent No US 4806544 19 Werner Teller, Wolfgang Koebernick, Arthur Haaf, Paul Naab, Michael Preisn (1986), “ Process for the preparation of 1,4- dihydropyridinedicarboxylic esters”, patent No US 4,600,778 TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 20 Nguyễn Cảnh (2004), “Quy hoạch thực nghiệm”, NXB Đại học quốc gia TP.HCM, trang 50-68 21 PGS.TS Võ Thị Bạch Huệ, TS Vĩnh Định, (2008) “Hóa phân tích”, tập 2, trang 205-225, Nhà xuất y học, Bộ y tế 22 Võ Thị Bạch Huệ, Nguyễn Đức Tuấn, Đặng Văn Hòa, Vĩnh Định, Nguyễn Thị Hồng Hương,(2009-2010) “Giáo trình lý thuyết kiểm nghiệm thuốc”, Trường Đại học y dược TP HCM, trang 96-125 23 Nguyễn Bá Tuyên, Nguyễn Quang Chiến,(2009) “Bài giảng tin học ứng dụng 2- matlab 7” PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phổ hồng ngoại felodipine tổng hợp 110.0 %T 100.0 90.0 80.0 70.0 459.0 613.3 60.0 2947.0 50.0 1446.5 1622.0 40.0 30.0 3371.3 1058.8 1022.2 800.4 727.1 1205.4 1276.81097.4 1697.21496.7 20.0 10.0 0.0 4000.0 3500.0 3000.0 2500.0 2000.0 1750.0 1500.0 1250.0 1000.0 750.0 Felodipine BM Hoa Duoc Jan 20 Nr Pos (1/cm) 459 613.3 727.1 800.4 1022.2 1058.8 1097.4 Inten (%T) 64.74 59.11 36.55 43.13 36.11 37.54 18.75 Nr 10 11 12 13 14 Pos (1/cm) 1205.4 1276.8 1446.5 1622 1697.2 2947 3371.3 500.0 1/cm Inten (%T) 20.19 20.33 39.94 32.85 16.03 50.56 28.1 5.391 5.714 7.236 7.232 7.220 7.217 7.195 7.179 7.176 7.163 7.160 7.006 6.991 6.975 T−CDCL3−1H NAME EXPNO PROCNO Date_ Time INSTRUM PROBHD PULPROG TD SOLVENT NS DS SWH FIDRES AQ RG DW DE TE D1 TD0 T−CDCL3 1 20110112 10.19 spect mm PABBO BB− zg 131072 CDCl3 10330.578 0.078816 6.3439350 64 48.400 6.50 300.0 3.00000000 Hz Hz sec usec usec K sec ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 11.50 usec PL1 1.00 dB PL1W 17.15925598 W SFO1 500.1330885 MHz SI 131072 SF 500.1300461 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 6.8 6.7 6.6 6.5 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 5.9 5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 0.950 6.9 0.995 7.0 0.993 7.1 0.957 7.2 1.000 7.3 ppm 1.123 1.109 1.095 1.604 2.234 2.223 3.539 4.019 4.005 3.990 3.976 T−CDCL3−1H NAME EXPNO PROCNO Date_ Time INSTRUM PROBHD PULPROG TD SOLVENT NS DS SWH FIDRES AQ RG DW DE TE D1 TD0 T−CDCL3 1 20110112 10.19 spect mm PABBO BB− zg 131072 CDCl3 10330.578 0.078816 6.3439350 64 48.400 6.50 300.0 3.00000000 Hz Hz sec usec usec K sec ======== CHANNEL f1 ======== NUC1 1H P1 11.50 usec PL1 1.00 dB PL1W 17.15925598 W SFO1 500.1330885 MHz SI 131072 SF 500.1300461 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 2.0 1.5 1.0 2.999 2.5 0.576 3.0 5.926 3.5 3.007 2.012 4.0 ppm PHỤ MỤC ... diethyl 4-( 2,3-dichlorophenyl )-2 ,6-dimethyl-1, 4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 1.1.3 Các phương pháp tổng hợp felodipine Felodipine dẫn chất thu? ??c dãy hợp chất có khung 1,4dihydropyridin (1,4-DHPs)... Nhiệt độ Tỉ lệ mol Thời gian t m h0 t m h0 -0 - t m0 h -0 - t m0 h -0 + t m0 H -0 + t m0 H -+ 0 t M h0 -+ 0 t M h0 t0 m h 10 t0 m h 11 0-+ t0 m H 12 0-+ t0 m H 13 000 t0 m0 h0 14 000 t0 m0 h0 15... 25ml 2-methyl-2-propanol 25ml dung dịch perchloric acid Thêm 0.05ml ferroin Chuẩn độ với cerium sulphate 0.1M màu hồng Tạp chất A ethyl methyl 4-( 2,3-dichlorophenyl )-2 ,6-dimethylpyridine-3, 5- dicarboxylate