THÔNG TIN TÀI LIỆU
ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HCM TRUNG TÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN HAI SẢN PHẨM THUỐC NANO: VIÊN NANG MỀM SMEDDS CYCLOSPORINE A 25 MG ĐIỀU TRỊ CHỐNG THẢI GHÉP VÀ VIÊN NANG MỀM SNEDDS DUTASTERIDE 0,5 MG ĐIỀU TRỊ U XƠ TUYẾN TIỀN LIỆT Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: TRUNG TÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN (SAPHARCEN) Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS TRƯƠNG CƠNG TRỊ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2022 ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HCM TRUNG TÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC SÀI GỊN CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN HAI SẢN PHẨM THUỐC NANO: VIÊN NANG MỀM SMEDDS CYCLOSPORINE A 25 MG ĐIỀU TRỊ CHỐNG THẢI GHÉP VÀ VIÊN NANG MỀM SNEDDS DUTASTERIDE 0,5 MG ĐIỀU TRỊ U XƠ TUYẾN TIỀN LIỆT (Đã chỉnh sửa theo kết luận Hội đồng nghiệm thu ngày 21/04/2022) Chủ nhiệm nhiệm vụ Trương Cơng Trị Cơ quan chủ trì nhiệm vụ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2022 ĐH Y DƯỢC TP HCM SAPHARCEN CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2022 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN HAI SẢN PHẨM THUỐC NANO: VIÊN NANG MỀM SMEDDS CYCLOSPORINE A 25 MG ĐIỀU TRỊ CHỐNG THẢI GHÉP VÀ VIÊN NANG MỀM SNEDDS DUTASTERIDE 0,5 MG ĐIỀU TRỊ U XƠ TUYẾN TIỀN LIỆT Thuộc: Chương trình Vật liệu Công nghệ Dược – Lĩnh vực: Y Dược Chủ nhiệm nhiệm vụ Họ tên: TRƯƠNG CÔNG TRỊ Ngày, tháng, năm sinh: 16/06/1979 Nam/ Nữ: Nam Học hàm, học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Chức vụ: Giảng viên Điện thoại: 028.38295696 Nhà riêng: 0938732346 Mobile: 0938732346 Fax: 028.38225435 E-mail: congtri1606@gmail.com Tên tổ chức công tác: Trung tâm Khoa học Công nghệ Dược Sài Gòn (SAPHARCEN) Địa tổ chức: 41 Đinh Tiên Hoàng, P Bến Nghé, Quận 1, TP HCM Địa nhà riêng: Số đường số 3, P Phú Mỹ, Quận 7, TP HCM Tổ chức chủ trì nhiệm vụ Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm Khoa học Cơng nghệ Dược Sài Gịn (SAPHARCEN) Điện thoại: 028.38295696 Fax: 028.38225435 E-mail: sapharcen@yahoo.com Website: http://www.uphcm.edu.vn Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng, P Bến Nghé, Quận 1, TP HCM Họ tên thủ trưởng tổ chức: PGS.TS Phan Thanh Dũng Số tài khoản: 3713.0.3017044.00000 Kho bạc: Quận – Tp HCM Tên quan chủ quản đề tài: Quỹ Phát triển khoa học công nghệ TP Hồ Chí Minh II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 10 năm 2019 đến tháng 04 năm 2022 - Thực tế thực hiện: từ tháng 10 năm 2019 đến tháng 03 năm 2022 - Được gia hạn (nếu có): Khơng có Kinh phí sử dụng kinh phí a) Tổng số kinh phí thực hiện: 2.818 triệu đồng, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 2.818 triệu đồng + Kinh phí từ nguồn khác: triệu đồng b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi Thời gian Kinh phí Thời gian Kinh phí (Số đề nghị (Tháng, năm) (Tr.đ) (Tháng, năm) (Tr.đ) toán) 10/2019 1.405 10/2019 509,7858 18 (29/10/2019) 02/2020 468,425 (24/02/2020) 05/2020 426,105 13 (15/05/2020) 03/2021 267,540 04/2021 442,610 02/2021 1.130 H21_3017044_ 013300009 (01/04/2021) 05/2021 418,510 H21_3017044_ 013300012 (24/05/2021) 04/2022 283 04/2022 283,000 Chưa tạm ứng c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số Nội dung TT khoản chi Theo kế hoạch Tổng NSKH Thực tế đạt Nguồn Tổng NSKH khác Nguồn khác Trả công lao động (khoa học, phổ 876,6869 876,6869 876,6869 876,6869 0 1799,8905 1799,8905 0 0 thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc 1.801,9147 1.801,9147 0 Xây dựng, sửa chữa nhỏ Văn phòng phẩm, in ấn Hội đồng tư vấn Phí quản lý nhiệm vụ KH&CN Tổng cộng 0 0 0 4,0484 4,0484 4,0484 4,0484 5,350 5,350 5,350 5,350 130 130 130 130 2.818 2.818 2.815,9758 2.815,9758 - Lý thay đổi (nếu có): Thực tế tốn so với kế hoạch 2.024.200 đồng (Hai triệu không trăm hai mươi bốn ngàn hai trăm đồng) tiết kiệm từ đấu thầu mua nguyên vật liệu Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: Số Số, thời gian ban TT Tên văn hành văn 676/QĐ-SKHCN Quyết định việc thành lập hội đồng tư Ngày 30/07/2019 vấn/tuyển chọn giao trực tiếp tổ chức, cá nhân chủ trì thực nhiệm vụ khoa học công nghệ 05/08/2019 Biên họp Hội đồng tư vấn tuyển chọn, giao trực tiếp tổ chức, cá nhân chủ trì thực nhiệm vụ khoa học công nghệ 802/QĐ-SKHCN Quyết định việc thành lập tổ thẩm định Ngày 06/09/2019 dự toán kinh phí thực nhiệm vụ khoa học cơng nghệ 12/09/2019 Biên thẩm định tài 922/QĐ-SKHCN Quyết định việc phê duyệt nhiệm vụ Ngày 02/10/2019 nghiên cứu khoa học công nghệ Ghi 82/2019/HĐ- Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu QPTKHCN khoa học công nghệ Ngày 03/10/2019 1167/QĐ- Quyết định việc phê duyệt kế hoạch lựa SKHCN chọn nhà thầu nhiệm vụ: “Nghiên cứu Ngày 21/11/2019 phát triển hai sản phẩm thuốc nano: viên nang mềm SMEDDS cyclosporine A 25 mg điều trị chống thải ghép viên nang mềm SNEDDS dutasteride 0,5 mg điều trị u xơ tuyến tiền liệt” 259/QPTKHCN- Thông báo việc đề nghị nộp hồ sơ giám HCTH định nhiệm vụ khoa học công nghệ Ngày 24/11/2020 07/2022/QĐ- Quyết định thành lập Hội đồng nghiệm thu SPCN ngày cấp sở đề tài nghiên cứu khoa học 17/03/2022 công nghệ 10 08/QĐ-SPCN ngày 17/03/2022 Quyết định thành lập Tổ thẩm định Cơng thức quy trình điều chế SMEDDS cyclosporine A viên nang mềm SMEDDS Cyclosporin A 25 mg 11 09/QĐ-SPCN ngày 17/03/2022 Quyết định thành lập Tổ thẩm định Cơng thức quy trình điều chế SNEDDS dutasteride viên nang mềm SNEDDS dutasteride 0,5 mg 12 10/QĐ-SPCN ngày 17/03/2022 Quyết định thành lập Tổ thẩm định Tiêu chuẩn kiểm nghiệm SMEDDS cyclosporine A viên nang mềm SMEDDS cyclosporine A 25 mg 13 11/QĐ-SPCN Quyết định thành lập Tổ thẩm định tiêu ngày 17/03/2022 chuẩn kiểm nghiệm SNEDDS dutasteride viên nang mềm SNEDDS dutasteride 0,5 mg Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức Tên tổ chức đăng ký theo tham gia Thuyết minh Công ty Cổ thực Nội dung Sản phẩm chủ yếu đạt tham gia chủ yếu Công ty Cổ ND 4: Nghiên cứu - Công thức quy phần Dược phần Dược nâng cỡ lơ hai hệ trình điều chế Danapha Danapha SMEDDS/ SMEDDS cyclosporine SNEDDS lên quy A SNEDDS mô tương ứng 5000 dutasteride tương ứng viên/lô 5000 viên/lô ổn định ND6&7: Nghiên dễ dàng nâng cỡ lô lên cứu phát triển viên quy mô sản xuất nang mềm - 5000 viên nang mềm SMEDDS SMEDDS cyclosporine cyclosporine A 25 A 25 mg mg / SNEDDS - 1000 viên nang mềm dutasteride 0,5 mg SNEDDS dutasteride 0,5 mg Số TT Tên tổ chức Tên tổ chức đăng ký theo tham gia Thuyết minh thực Công ty TNHH Công ty Nanoprolife TNHH Nội dung Sản phẩm chủ yếu đạt tham gia chủ yếu ND 2: Nghiên cứu - Công thức quy thiết lập cơng thức trình điều chế Nanoprolife quy trình điều chế SMEDDS SMEDDS cyclosporine A SNEDDS cyclosporine A dutasteride tương ứng SNEDDS 5000 viên/lô ổn định dutasteride dễ dàng nâng cỡ lô lên quy mô sản xuất Viện Khoa học Viện Khoa ND 3: Phân tích - Tiêu chuẩn kiểm Vật liệu ứng học Vật liệu tính chất hóa lý nghiệm SMEDDS dụng ứng dụng cyclosporine A SMEDDS cyclosporine A SNEDDS dutasteride SNEDDS dutasteride - Lý thay đổi (nếu có): Khơng có Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: Tên cá Số TT nhân đăng Tên cá nhân ký theo tham gia Thuyết thực Nội dung tham gia Sản phẩm chủ yếu đạt minh Trương Cơng Trị Trương Công ND1: Xây dựng Trị thuyết minh chi tiết đề tài - Thuyết minh đề tài Tên cá Số TT nhân đăng Tên cá nhân ký theo tham gia Thuyết thực Nội dung tham gia Sản phẩm chủ yếu đạt minh Huỳnh Huỳnh ND 2: Nghiên cứu - Công thức quy Nguyễn Nguyễn Anh thiết lập cơng thức trình điều chế Anh Khoa Khoa Đỗ quy trình điều SMEDDS cyclosporine Thị Hồng Tươi chế SMEDDS A SNEDDS Cyclosporin A Dutasterid tương ứng SNEDDS Dutasterid 5000 viên/lô ổn định dễ dàng nâng cỡ lô lên quy mô sản xuất Phạm Nguyễn Kim Tuyến Phạm ND 3: Phân tích tính - Tiêu chuẩn kiểm Nguyễn Kim chất hóa lý Tuyến nghiệm nghiệm SMEDDS SMEDDS Cyclosporin Cyclosporin A A đạt yêu cầu khoa học SNEDDS Dutasterid - Tiêu chuẩn kiểm nghiệm SNEDDS dutasteride đạt yêu cầu khoa học Trương Công Trị Trương Công ND 4: Nghiên cứu Trị - Công thức quy nâng cỡ lô hai trình điều chế SMEDDS CA/ SMEDDS CA SNEDDS DU lên SNEDDS DU tương quy mô tương ứng ứng 5000 viên/lô ổn 5000 viên /lô định dễ dàng nâng Chuột chết thử nghiệm chuột sống sau 14 ngày mổ, quan sát đại thể cho thấy thay đổi đại thể tất chuột thử nghiệm giống Hình 4.27 Hình 4.27 Hình đại thể chuột thử độc cấp viên nang SNEDDS DU KẾT LUẬN Mẫu thử nghiệm viên nang mềm SMEDDS CA SNEDD DU thể độc tính cấp đường uống chuột nhắt với giá trị LD50 xác định sau: - Viên nang mềm SMEDDS CA: 10,06 0,45 (g/kg) - Viên nang mềm SNEDDS DU: 23,71 0,69 (g/kg) 4.14.3 Cơng việc 3&4 Khảo sát tính thấm dược chất dịch thuốc viên nang mềm SMEDDS cyclosporine A 25 mg viên nang mềm SNEDDS dutasterid 0,5 mg 4.14.3.1 Khả thấm ex vivo qua ruột chuột nhắt cô lập viên nang mềm SMEDDS CA Kết khảo sát khả thấm cyclosporine A qua ruột chuột nhắt cô lập từ mẫu nghiên cứu SMEDDS CA từ thuốc đối chiếu Neoral trình bày Bảng 4.62 176 Bảng 4.62 Thử nghiệm khả thấm ex vivo cyclosporine A từ SMEDDS CA Neoral (n=8) Nồng độ Thể tích Diện tích bề CsA Độ thấm Lô thử dịch mặt màng dịch tương đối nghiệm thu niêm mạc mạc (µg/cm2) (n = 8) (mL) (cm2) (µg/mL) SMEDDS 1,03 ± 0,05 7,25 ± 0,39 11,36 ± 0,48 1,68 ± 0,09* CsA Neoral® 0,89 ± 0,06 6,99 ± 0,40 10,93 ± 0,49 1,38 ± 0,05 * : p < 0,05 so với lô thuốc đối chứng Kết cho thấy độ thấm tương đối cyclosporine A từ mẫu nghiên cứu SMEDDS CA cao có ý nghĩa thống kê so với thuốc đối chiếu Neoral (p < 0,05) Sau 60 phút ủ, tính thấm tương đối SMEDDS CA thuốc đối chiếu Neoral 1,68 µg/cm2 1,38 µg/cm2 Như vậy, với công thức SMEDDS CA, khả thấm tăng lên 1,22 lần so với thuốc đối chiếu Sandimmun Neoral® 4.14.3.2 Khả thấm ex vivo qua ruột chuột nhắt cô lập viên nang mềm SNEDDS DU Kết khảo sát khả thấm dutasteride qua ruột chuột nhắt cô lập từ mẫu nghiên cứu SNEDDS DU thuốc đối chiếu AvodartTM trình bày Bảng 4.63 Bảng 4.63 Thử nghiệm khả thấm ex vivo dutasteride từ SNEDDS DU Avodart® (n=8) Thể tích Diện tích bề Nồng độ CsA Độ thấm Lô thử dịch mặt màng dịch tương đối nghiệm thu niêm mạc mạc (µg/cm2) (n = 8) (mL) (cm ) (µg/mL) SNEDDS 0,82 ± 0,07 7,23 ± 0,35 7,53 ± 0,16** 0,90 ± 0,06** DU AvodartTM 0,77 ± 0,10 7,09 ± 0,59 4,81 ± 0,22 0,57 ± 0,03 ** : p < 0,01 so với lô thuốc đối chứng 177 Kết cho thấy độ thấm tương đối dutasteride từ mẫu nghiên cứu SNEDDS DU cao có ý nghĩa thống kê so với thuốc đối chiếu AvodartTM (p < 0,01) Sau 60 phút ủ, tính thấm tương đối SNEDDS DU AvodartTM 0,90 µg/cm2 0,57 µg/cm2 Như vậy, với cơng thức SNEDDS DU, khả thấm tăng lên 1,59 lần so với thuốc đối chiếu AvodartTM KẾT LUẬN Mẫu thử nghiệm viên nang mềm SMEDDS CA viên nang mềm SNEDDS DU có khả thấm hoạt chất qua ruột cải thiện tốt so với mẫu thuốc đối chiếu 178 CHƯƠNG 5.1 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua trình nghiên cứu, đề tài thu kết theo tiến độ đề Thuyết minh đề tài: Đối với viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg Quy trình định lượng cyclosporine A viên nang mềm SMEDDS CA HPLC đạt tiêu thẩm định gồm: tính tương thích hệ thống, độ đặc hiệu, tính tuyến tính (với mẫu thử có nồng độ cyclosporine A khoảng 1100 g/ml), độ lặp lại (RSD = 0,38%), độ (tỷ lệ phục hồi = 100,5% với RSD = 1,44%) Quy trình định lượng áp dụng vào tiêu chuẩn sở để thực công tác kiểm nghiệm viên nang mềm cyclosporine A 25 mg chưa có DĐVN V Các lipid bán tổng hợp (có thành phần monoglyceride, diglyceride acid béo mạch trung bình chiếm tỷ lệ cao) có khả hịa tan cyclosporine A tốt so với dầu thực vật (thành phần chủ yếu triglyceride mạch dài) Trong đó, CMCM với thành phần chủ yếu monoglyceride acid capric (C10) acid caprylic (C8) có khả hịa tan cyclosporine A mức cao (533 11 mg/g) nên chọn làm pha dầu để điều chế hệ vi tự nhũ mang cyclosporine A SMEDDS hình thành từ CMCM – Kolliphor® RH 40 – PEG 400 (40:40:20 kl/kl/kl) có khả tải 25 mg cyclosporine A/275 mg hỗn hợp dịch thuốc, đủ để đưa vào viên nang mềm khơng ảnh hưởng đến tính ổn định vỏ nang Hỗn hợp dịch thuốc có khả tự nhũ hóa nước tạo vi nhũ tương có kích thước tiểu phân trung bình phân tán 200 nm với dãy phân bố kích cỡ hẹp đỉnh (trong khoảng 169 – 178 nm), với định nghĩa SMEDDS Khi điều chế cỡ lô 100 g/lô, thứ tự phối trộn CMCM, Cremophor ® RH 40, 179 PEG 400, cyclosporine A khơng ảnh hưởng đến tính chất dịch thuốc thu có ảnh hưởng đến thời gian khuấy cần thiết để hòa tan cyclosporine A Phương pháp cho cyclosporine A vào sau cùng, hoàn tất trộn tất tá dược, cần thời gian khuấy máy khuấy từ 500 vòng/phút, nhiệt độ phòng Khi điều chế qui mô kg/lô, dịch thuốc đạt tiêu cần thiết để đóng nang (pH = 5,89 0,04; độ nhớt = 187,5 3,2 cP; tỷ trọng = 1,05 0,01; hàm lượng đạt 98,7 0,9%) Quy trình điều chế đơn giản, khơng sử dụng dung mơi hữu hồn tồn khả thi nâng cỡ lô sản xuất Viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg sản xuất phương pháp ép khuôn trụ với kiểu viên oval cỡ lô 5.000 viên/lô từ dịch thuốc SMEDDS-CA điều chế đạt tiêu theo quy định USP 41 Viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg sản xuất cỡ lô 5.000 viên/lô viên đối chiếu Sandimmun Neoral® đạt tương đương độ hịa tan Cả hai dạng thuốc phóng thích tức thời (phóng thích 85% hoạt chất môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 sau 15 phút, điều kiện thử nghiệm tương đương độ hòa tan theo quy định ASEAN) Tiêu chuẩn sở cho viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg đề nghị dựa quy định có USP 41 DĐVN V gồm (tính chất, đồng khối lượng, định tính, định lượng, độ hịa tan) đồng thời có thêm tiêu “kích thước tiểu phân phân bố vào môi trường nước” nhằm đảm bảo dịch thuốc chứa thành phẩm giữ nguyên SMEDDS giúp tăng cường hấp thu cyclosporine A dùng đường uống Viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg sản xuất quy mô 5.000 viên/lô đạt tất tiêu theo tiêu chuẩn sở (đề xuất) sau 18 tháng bảo quản điều kiện theo dõi độ ổn định dài hạn (30 2oC, 75 5% RH) 10 Viên nang mềm SMEDDS CA 25 mg có độc tính tế bào biểu mơ thận thấp 180 có tính thấm cao so với thuốc đối chiếu Đối với viên nang mềm SNEDDS DU 0,5 mg Quy trình định lượng dutasteride viên nang mềm SNEDDS DU HPLC đạt tiêu thẩm định gồm: tính tương thích hệ thống, độ đặc hiệu, tính tuyến tính (với mẫu thử có nồng độ dutasteride khoảng 0,39 - 50 g/ml), độ lặp lại (RSD = 1,96%), độ (tỷ lệ phục hồi = 99,98% với RSD = 1,37%) Quy trình định lượng áp dụng định lượng SNEDDS DU, viên nang mềm SMEDDS DU, thử nghiệm liên quan đến tính tan, độ ổn định, đưa vào tiêu chuẩn sở để thực công tác kiểm nghiệm viên nang mềm cyclosporine A 25 mg chưa có DĐVN V Nghiên cứu thiết lập công thức bào chế quy trình điều chế SNEDDS DU 0,2% (CT6-1) đóng viên nang mềm oval chứa hàm lượng dutasteride 0,5 mg, dây chuyền tạo nang kỹ thuật ép khuôn trụ SNEDDS DU 0,2% đồng nhất, bền qua điều kiện nhiệt động học ly tâm, chu kỳ nóng – lạnh, chu kỳ đơng – rã động, dễ dàng phân tán vào nước môi trường pH (1,2; 4,5 6,8) Khi pha loãng vào nước, SNEDDS DU 0,2% có khả tự nhũ hóa tạo nhũ tương có kích thước trung bình tiểu phân 100 nm với dãy phân bố kích cỡ hẹp đỉnh giá trị zêta hướng đến giá trị tạo ổn định nhờ cản trở không gian bề mặt Khi điều chế cỡ lô 2000g/lơ, SNEDDS DU 0,2% thu có tiêu phù hợp đóng nang mềm pH = 6,9 độ nhớt nhỏ 2000 cP SNEDDS DU 0,2% có tiêu hóa lý tương tự quy mơ phịng thí nghiệm Quy trình điều chế SNEDDS DU 0,2% đơn giản, không sử dụng dung môi hữu hồn tồn khả thi nâng cỡ lơ quy mô sản xuất SNEDDS DU 0,2% đánh giá độ ổn định tháng điều kiện 30 ± 2oC, 75 ± 5% RH cho kết đạt tiêu cảm quan, kích thước, zêta, pH, độ nhớt, định tính định lượng 181 Viên nang mềm oval chứa SNEDDS DU có hàm lượng dutasteride 0,5 mg sau điều chế kỹ thuật ép khn trụ có độ hịa tan dược chất cải thiện so với viên đối chiếu AvodartTM đạt tất tiêu cảm quan, độ đồng hàm lượng, định tính, định lượng, độ hòa tan, giới hạn nhiễm khuẩn Viên nang mềm SNEDDS DU ổn định 18 tháng điều kiện bảo quản dài hạn (30 2oC, 75 5% RH) Viên nang mềm SMEDDS DU 0,5 mg có tính thấm cao so với thuốc đối chiếu chứng minh độc tính cấp chuột độc tính dịng tế bào biểu mơ thận 182 5.2 KIẾN NGHỊ Nghiên cứu giải mục tiêu đề theo Thuyết minh đề tài tiến độ, để kết nghiên cứu có khả áp dụng thực tiễn sản xuất, nghiên cứu tiếp tục cần thực hiện: Nâng cỡ lô thẩm định quy trình sản xuất Đối với sản phẩm viên nang mềm SNEDDS DU công thức bào chế nên cần đánh giá thêm thử nghiệm hoàn thiện hồ sơ tiền lâm sàng lâm sàng Sản phẩm SMEDDS CA SNEDDS DU hoàn toàn khả thi nâng cỡ lô quy mô sản xuất lớn nên đề nghị chuyển giao công nghệ phát triển thành dự án sản xuất 183 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Trọng Thanh cộng (2018) Báo cáo chung tổng quan ngành Y tế năm 2016 – Hướng tới mục tiêu già hóa khỏe mạnh Việt Nam, NXB Y Học Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010) Tiểu phân nano: kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất, ứng dụng ngành dược, NXB Y học, trang 148-149 Huỳnh Văn Hóa cộng (2014) Bào Chế Và Sinh Dược Học, Tập 2, NXB Y học, trang 265-290 Trương Công Trị, Lê Văn Nhã Phương (2016) Nghiên cứu điều chế nguyên liệu nano chứa cyclosporine A với tá dược lipid sẵn có Việt Nam, Báo cáo tổng kết đề tài nghiên cứu khoa học – Sở Khoa học Công nghệ Tp HCM Lê Trung Hải (2015), “Kết tiến ghép tạng Việt Nam”, Tạp chí Y học quân (website http://yhqs.vn/yhqs/93/yhqs.htm truy cập ngày 01/07/2016) Lê Minh (2012), “20 năm ghép tạng Việt Nam: Những nỗ lực thay đổi số phận người”, Sở Y Tế Hà Nội (website http://www.soyte.hanoi.gov.vn/Default.aspx?u=dt-did=6668 truy cập ngày 16/09/2016) Akula S., Gurram A K., & Devireddy S R (2014) Self-microemulsifying drug delivery systems: an attractive strategy for enhanced therapeutic profile, International scholarly research notices, 2014 Alexander A (2012) A review on novel therapeutic strategies for the enhancement of solubility for hydrophobic drugs through lipid and surfactant based self micro emulsifying drug delivery system: a novel approach, Am J Drug Disc Develop (4), 143-183 Alexander A (2012) A review on novel therapeutic strategies for the enhancement of solubility for hydrophobic drugs through lipid and surfactant based self micro emulsifying drug delivery system: a novel approach, American Journal of Drug Discovery and Development, 2(4), 143-183 Ali MS, Alam MS, Alam N, Siddiqui MR Preparation, characterization and stability study of Dutasteride loaded nanoemulsion for treatment of benign prostatic hypertrophy Iran J Pharm Res 2014;13(4):1125–1140 10 Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W., Gomella L.G., Marberger M., Montorsi F (2010) Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer, N Engl J Med 362, p 1192-1202 11 Anton N., & Vandamme T F (2011) Nano-emulsions and microemulsions: clarifications of the critical differences, Pharmaceutical research, 28(5), 978-985 184 12 Arora R., Katiyar S S., Kushwah V., & Jain S (2017) Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carrier-based nanotherapeutics in treatment of psoriasis: a comparative study, Expert opinion on drug delivery, 14(2), 165-177 13 ASEAN Consultative Committee for Standards and Quality Pharmaceutical Product Working Group (2015), ASEAN Guideline for The Conduct of Bioequivalence Studies 14 Baek IH, Ha ES, Yoo JW, Jung Y, Kim MS Design of a gelatin microparticle-containing self-microemulsifying formulation for enhanced oral bioavailability of Dutasteride Drug Des Devel Ther 2015;9:3231– 3238 15 Bali V., Ali M., & Ali J (2011) Nanocarrier for the enhanced bioavailability of a cardiovascular agent: in vitro, pharmacodynamic, pharmacokinetic and stability assessment, International journal of pharmaceutics, 403(1-2), 46-56 16 Basalious E.B., Shawky N., Badr-Eldin S.M (2010), "SNEDDS containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine I: development and optimization", International journal of pharmaceutics 391 (1-2), p 203-211 17 Boukhris T., Lahiani-Skiba M., Bounoure F., & Skiba M (2012) New approach for pre-formulation of an oral cyclosporine, Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures (1), 155-164 18 Brunton L L (2011) Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, Vol 12, McGraw-Hill Medical New York 19 Clark R.V., Hermann D.J., Cunningham G.R., Wilson T.H., Morrill B.B., Hobbs S (2004), "Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5α-reductase inhibitor", The journal of clinical endocrinology & metabolism 89 (5), p 2179-2184 20 Croome R J (1953) Acid and alkaline hydrolysis of gelatin, Journal of Chemical Technology and Biotechnology, 3(6), 280 – 286 21 Chavda V.P., Shah D (2017), "Self-emulsifying delivery systems: one step ahead in improving solubility of poorly soluble drugs", Nanostructures for Cancer Therapy, Elsevier, p 653-718 22 Chiu Y Y., Higaki K., Neudeck B L., Barnett J L., Welage L S., & Amidon G L (2003) Human jejunal permeability of cyclosporin A: influence of surfactants on P-glycoprotein efflux in Caco-2 cells, Pharmaceutical research, 20(5), 749-756 23 Choo, G H., Park, S J., Hwang, S J., & Kim, M S (2013) Formulation and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system of Dutasteride Drug research, 63(04), 203-209 185 24 Dahan A., Hoffman A (2008), "Rationalizing the selection of oral lipid based drug delivery systems by an in vitro dynamic lipolysis model for improved oral bioavailability of poorly water soluble drugs", Journal of controlled release 129 (1), p 1-10 25 Dario N.R., Carrara A.G (2009), Pharmaceutical compositions of 5alpha-reductase inhibitors and methods of use thereof, U.S patent Application Publication Washington DC 20006 Winston & Strawn LLP Patent Department, US 26 Dokania S., Joshi A K (2015) Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)–challenges and road ahead, Drug delivery, 22 (6), 675-690 27 Evans H.C., Goa K.L (2003), "Dutasteride", Drugs & Aging 20 (12), p 905-916 28 Freire J M., Domingues M M., Matos J., Melo M N., Veiga A S., Santos N C., & Castanho M A (2011) Using zeta-potential measurements to quantify peptide partition to lipid membranes, European Biophysics Journal, 40(4), 481-487 29 Gershanik T., & Benita S (2000) Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs, European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 50(1), 179-188 30 GlaxoSmithKline (2008), Prescribing information: AvodartTM (dutasteride) soft gelatin capsules, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709 31 Gotti R et al (2012), Analysis of cyclosporin A and main megradation Impurities by cyclodextrin–modified micellar electrokinetic chromatography, Analytical Letters 45 (7), 665- 676 32 Gullapalli R P (2010) Soft gelatin capsules (softgels), Journal of pharmaceutical sciences, 99(10), 4107-4148 33 Gupta S K., Manfro R C., Tomlanovich S J., Gambertoglio J G., Garovoy M R., & Benet L Z (1990) Effect of food on the pharmacokinetics of cyclosporine in healthy subjects following oral and intravenous administration, The Journal of Clinical Pharmacology, 30(7), 643-653 34 Hassan M M., & Abounassif M A (1987) Cyclosporin A, In Analytical Profiles of Drug Substances 16, 145-150 Academic Press 35 Hauss D J (2007) Oral lipid-based formulations, Advanced drug delivery reviews, 59(7), 667-676 36 Ismailos G., Reppas C., Dressman J B., & Macheras P (1991) Unusual solubility behaviour of cyclosporin A in aqueous media, Journal of pharmacy and pharmacology, 43(4), 287-289 186 37 Jain S., Kambam S., Thanki K., & Jain A K (2015) Cyclosporine A loaded self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS): implication of a functional excipient based co-encapsulation strategy on oral bioavailability and nephrotoxicity, RSC Advances, 5(61), 4963349642 38 Jaiswal P., Aggarwal G (2013), "Bioavailability Enhancdement Of Poorly Soluble Drugs By Smedds: A Review", Journal of drug delivery and therapeutics (1) 39 Kang B K., Lee J S., Chon S K., Jeong S Y., Yuk, S H., Khang G., Lee H B & Cho S H (2004) Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs, International journal of pharmaceutics, 274(1-2), 65-73 40 Keohane K., Rosa M., Coulter I S., & Griffin B T (2016) Enhanced colonic delivery of ciclosporin A self-emulsifying drug delivery system encapsulated in coated minispheres, Drug development and industrial pharmacy, 42(2), 245-253 41 Kim, M S., Ha, E S., Choo, G H., & Baek, I H (2015) Preparation and in vivo evaluation of a Dutasteride-loaded solid-supersaturatable selfmicroemulsifying drug delivery system International journal of molecular sciences, 16(5), 10821-10833 42 Kiss L., Walter F R., Bocsik A., Veszelka S., Ózsvári B., Puskás L G., Révész P S & Deli M A (2013) Kinetic analysis of the toxicity of pharmaceutical excipients Cremophor EL and RH40 on endothelial and epithelial cells, Journal of pharmaceutical sciences, 102(4), 1173-1181 43 Klyashchitsky B A., & Owen A J (1998) Drug delivery systems for cyclosporine: achievements and complications, Journal of drug targeting, 5(6), 443-458 44 Kohli K., Chopra S., Dhar D., Arora S., & Khar R K (2010) Selfemulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability, Drug discovery today, 15(21-22), 958-965 45 Lachman L Lieberman H.A., Kanig J (1986), The theory and practice of industrial pharmacy, Lea & Febiger 46 Lee D.H., Yeom D.W., Song Y.S., Choi Y.S., Kang M.J., Choi Y.W (2015), "Improved oral absorption of dutasteride via Soluplus®-based supersaturable self-emulsifying drug delivery system (S-SEDDS)", International journal of pharmaceutics 478 (1), p 341-347 47 Leung S S Y., Wong J., Guerra H V., Samnick K., Prud’homme R K., & Chan H K (2017) Porous mannitol carrier for pulmonary delivery of cyclosporine A nanoparticles, The AAPS journal, 19(2), 578-586 187 48 Magee C (2013), Pharmacology and side effects of Cyclosporine And tacrolimus 49 Mahmoud E A., Bendas E R., Mohamed M I (2009) Preparation and evaluation of self-nanoemulsifying tablets of carvedilol, AAPS pharmscitech, 10(1), 183-192 50 Malvern Instrument (2009) Zetasier nano series user manual, MAN0317(5.0), pp – 51 Marshall K., Lachman N., Liberman H A (1987) The theory and practice of industrial pharmacy, Edition 3, 66-99 52 Maulik J., Patel S., Patel N (2010), "A self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)", Int J Pharm Sci Rev Res (3), p 29-35 53 Maulvi F A., Desai A R., Choksi H H., Patil R J., Ranch K M., Vyas B A., & Shah D O (2017) Effect of surfactant chain length on drug release kinetics from microemulsion-laden contact lenses, International journal of pharmaceutics, 524(1-2), 193-204 54 McEvoy G K (ed) (2011), AHFS Drug Information Essentials, Published by authority of the Board of Directors of the American Society of HealthSystem Pharmacists 55 Min, M H., Park, J H., Choi, M R., Hur, J H., Ahn, B N., & Kim, D D (2018) Formulation of a film-coated Dutasteride tablet bioequivalent to a soft gelatin capsule (Avodart®): Effect of γ-cyclodextrin and solubilizers Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 56 Noor, N M., Sheikh, K., Somavarapu, S., & Taylor, K M (2017) Preparation and characterization of Dutasteride-loaded nanostructured lipid carriers coated with stearic acid-chitosan oligomer for topical delivery European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 117, 372-384 57 Novartis Pharmaceuticals Corporation (2001) Neoral® Soft Gelatin Capsules Leaflet, East Hanover, New Jersey 07936 58 Oliyai R et al (1994), Kinetics of acid‐catalyzed degradation of cyclosporin A and its analogs in aqueous solution, International journal of peptide and protein research 43 (3), 239-247 59 Osborne D W., & Musakhanian J (2018) Skin penetration and permeation properties of Transcutol®—neat or diluted mixtures AAPS PharmSciTech, 19(8), 3512-3533 60 Patel D., & Sawant K K (2007) Oral bioavailability enhancement of acyclovir by self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) Drug development and industrial pharmacy, 33(12), 13181326 188 61 Pohlman G.D., Pohlman E.A., Crawford E.D (2011), "Dutasteride: a review of its use in the management of prostate disorders", Clinical Medicine Insights: Therapeutics 3, p.1954-1956 62 Poonguzhali S., Rajinikant S (2017), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems of poorly soluble drug dutasteride: Formulation and invitro characterization", Journal of Applied Pharmaceutical Science (04), p 011-022 63 Pouton C W (1997) Formulation of self-emulsifying drug delivery systems Advanced drug delivery reviews, 25(1), 47-58 64 Pouton C W (2000), Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’drug delivery systems, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11, 9398 65 Pouton C W., & Porter C J (2008) Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies, Advanced drug delivery reviews, 60(6), 625-637 66 Pouton C.W (2006), "Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system", European journal of pharmaceutical sciences 29 (3-4), p 278-287 67 Pharmacopoeia U.S (2018), Dutasteride, USP 41 NF 36 The United States Pharmacopoeia and National Formulary 2018, p 1454-1457 68 Rahman M A., Hussain A., Hussain M S (2013) Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS), Drug development and industrial pharmacy, 39(1), 1-19 69 Reddy G.S.K., Kumar S.A., Debna T.M., Kumar V.R (2014), "Analytical method development & validation for simultaneous determination of dutasteride and tamsulosin in bulk as well as in pharmaceutical dosage form by using RP-HPLC", Int J Pharm Pharm Sci (3), p 77-84 70 Sarpal K., Pawar Y B., Bansal A K (2010) Self-emulsifying drug delivery system: a strategy to improve oral bioavailability, Current Research & Information on Pharmaceutical Sciences, 11, pp 342-349 71 Sawant K K., Varia J K., & Dodiya S S (2008) Cyclosporine a loaded solid lipid nanoparticles: optimization of formulation, process variable and characterization, Current drug delivery, (1), 64-69 72 Serajuddin A T., Sheen P C., & Augustine M A (1986) Water migration from soft gelatin capsule shell to fill material and its effect on drug solubility Journal of pharmaceutical sciences, 75(1), 62-64 73 Singh B., Bandopadhyay S., Kapil R., Singh R., & Katare O P (2009) Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS): formulation 189 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 development, characterization, and applications Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 26(5) Staff M.C (2019) Benign prostatic hyperplasia (BPH), Mayo Foundation for Medical Education and Research, Mayo Clinic, ngày truy cập 9/22020 Stähelin H (1996) The history of cyclosporin A (Sandimmune®) revisited: Another point of view, Experientia 52 (1), 5-13 Tan T B., Yussof N S., Abas F et al (2016) Stability evaluation of lutein nanodispersions prepared via solvent displacement method: The effect of emulsifiers with different stabilizing mechanisms, Food chemistry, 205, pp 155-162 Tang B., Cheng, G., Gu, J C., & Xu, C H (2008) Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms, Drug discovery today, 13(13-14), 606-612 Vivek P Chavda, Dhaval Shah (2017) Self – emulsifying delivery systems: one step ahead in improving solubility of poorly soluble drugs, Nano Structures for Cancer Therapy, 662-685 Yuan Y., Che X., Zhao M., Wang Y., Liu Y., Schwendeman A., & Li S (2015) Development of cyclosporine A microemulsion for parenteral delivery, Journal of microencapsulation, 32(3), 273-280 www.accessdata.fda.gov, accessed: 06/11/2018 https://www.drugbank.ca/drugs/DB00091 Truy cập ngày 14/08/2019 Administration U S F D (2001), Application Number: 21-319, U.S Food Drug Administration, ngày truy cập 11/2-2020 Organization for Economic Cooperation and Development (2006), Test No 425: Acute Oral Toxicity: Up - and - Down Procedure, "OECD Guidelines for Testing of Chemicals, Section 4" Wilson T H and Wiseman G (1954), “The use of sacs of everted small intestine for the study of the transference of substances from the mucosal to the serosal surface”, J Physiol 1954, 123 (1), 116-125 Mohd Aftab Alam et al (2011), “Everted gut sac model as a tool in pharmaceutical research: limitations and applications”, Journal of pharmacy and pharmacology, 64, 326-336 Nilesh M et al (2014), “Formulation Studies on Novel Self-Solidifying Self Nanoemulsifying Drug Delivery Systems of Nebivolol Hydrochloride”, Pharmaceutical Nanotechnology, 2, 87-100 Sarwar Beg et al (2014), “QbD-based systematic development of novel optimized solid self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of lovastatin with enhanced biopharmaceutical performance”, Drug Delivery, 22 (6), 765–7843 190 ... vụ: NGHIÊN C? ?U PHÁT TRIỂN HAI SẢN PHẨM THUỐC NANO: VIÊN NANG MỀM SMEDDS CYCLOSPORINE A 25 MG ĐI? ?U TRỊ CHỐNG THẢI GHÉP VÀ VIÊN NANG MỀM SNEDDS DUTASTERIDE 0,5 MG ĐI? ?U TRỊ U XƠ TUYẾN TIỀN LIỆT Thuộc:... đề tài “NGHIÊN C? ?U PHÁT TRIỂN HAI SẢN PHẨM THUỐC NANO: VIÊN NANG MỀM SMEDDS CYCLOSPORINE A 25 MG ĐI? ?U TRỊ CHỐNG THẢI GHÉP VÀ VIÊN NANG MỀM SNEDDS DUTASTERIDE 0,5 MG ĐI? ?U TRỊ U XƠ TUYẾN TIỀN LIỆT”... ? ?Nghiên c? ?u Ngày 21/11/2019 phát triển hai sản phẩm thuốc nano: viên nang mềm SMEDDS cyclosporine A 25 mg đi? ?u trị chống thải ghép viên nang mềm SNEDDS dutasteride 0,5 mg đi? ?u trị u xơ tuyến tiền
Ngày đăng: 29/10/2022, 11:47
Xem thêm: