Dữ liệu mới về liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu

14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trò với chiến lược điều trị ban đầu I.Giới Thiệu Việc phát triển phương pháp điều trị  đối với virus viêm gan C (HCV) đích  đang bước phát triển nhanh chóng liệu pháp điều trị : ức chế HCV protease và/hoặc ức chế polymerase mong đợi kết hợp chặt chẽ trở thành phương pháp trị liệu chủ yếu nhiễm virus HCV năm tới Trong kỷ nguyên phương pháp điều trị mới, phương pháp điều trị chuẩn thời, peginterferon ribavirin, tiếp tục đóng vai trị quan trọng để điều trị trường hợp nhiễm HCV, trở thành xương sống liệu pháp điều trị tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng tăng kháng thuốc tạo thuận lợi cho việc loại trừ hồn tồn nhiễm trùng HCV Do đó, chiến lược tối đa hóa tác dụng liệu pháp kết hợp ribavirin peginterferon có vai trị quan trọng phương pháp điều trị viêm gan C thời tương lai Xác định rõ mức độ nhạy virus với liệu pháp peginterferon/ribavirin chưa hiểu đầy đủ dường phụ thuộc vào nhiều yếu tố đầu vào yếu tố ảnh hưởng khác q trình điều trị, phân thành nhóm: yếu tố người bệnh, yếu tố thuộc virus, yếu tố thuộc phương pháp trị liệu yếu tố thực tế lâm sàng (Bảng 1) Ví dụ, trong  số bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa quốc gia peginterferon alfa2a ribavirin, xác suất thu đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) nằm khoảng 7% - 97% tương ứng với đặc trưng trước điều trị (Hình 1) Mặc dù số yếu tố thuộc bệnh nhân tình trạng bệnh đặc trưng tuổi, giới, chủng tộc, genotype HCV khơng thể thay đổi yếu tố khác béo phì, tình trạng kháng insulin, thiếu máu kiểm soát trước điều trị nhằm tối đa hiệu điều trị liệu pháp peginterferon/ribavirin tăng cường khả dung nạp thuốc bệnh nhân và/hoặc theo sát trình điều trị Những người nghiên cứu lâm sàng bệnh nhân nên cố gắng sửa đổi  các yếu tố thay đổi cách có hệ thống trước bắt đầu điều trị HCV Bảng Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng  điều trị HCV Yếu tố thuộc người bệnh www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html Yếu tố thuộc virus Yếu tố thuộc phương Yếu tố lâm sàng 1/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trò với chiến lược điều trị ban đầu pháp điều trị 1.Tuổi                                                  Genotype 1.Loại IFN       1.Kỹ                              2.Giới 2.Lượng HCV 2.Liều   2.Kinh nghiệm RNA 3.Chủng tộc   3.Thời gian điều   trị 4.Cân nặng   Tuân thủ điều   trị 5.Kháng insulin   5.Các tác dụng   phụ 6.Gan nhiễm mỡ         7.Tình trạng tâm tần         8.Tiền sử uống rượu,  nghiện       ma túy   9.Xơ gan        10.Đồng nhiễm HIV       Hình Đánh giá khả thu SVR theo yếu trước điều trị www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 2/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu Tuổi 20 20 43 43 43 60 60 60 BMI 20 20 26 26 26 30 30 30 ALT quotient* 2 2 1 HCV RNA, IU/mL x 103 40 40 40 1200 9000 9000 9000 9000 Xơ gan Không Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Khơng Có *Số lần tăng ALT ban đầu  so với giá trị bình thường II.Kiểm soát yếu tố trước điều trị Mặc dù nhiễm HCV bệnh lý nguy hiểm việc điều trị khẩn cấp Bước việc kiểm soát bệnh cần phải nhận thức đầy đủ ghi nhận điều kiện ảnh hưởng tới xác suất thu đáp ứng điều trị với peginterferon/ribavirin, cần quan tâm yếu tố thay đổi được, quan tâm với yếu tố cố định (ví dụ, chủng tộc, HCV genotype, lượng HCV RNA) 1.Béo phì, kháng insulin, tình trạng gan nhiễm mỡ Dữ liệu thu từ thử nghiệm lâm sàng chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR thấp trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ.  Cơ sở sinh lý học suy giảm đáp ứng với interferon trường hợp có tình trạng chưa hiểu đầy đủ dường mối tương quan lớn với tình trạng béo phì Nhiều nghiên cứu chứng minh bệnh nhân béo phì (BMI>30), khơng mắc gan nhiễm mỡ, thu thấp 80% tỷ lệ có SVR q trình điều trị HCV so với nhóm khơng bị béo phì.  Ảnh www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 3/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu hưởng tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị giảm hoạt động sinh hóa thuốc, tăng cường oxi hóa ức chế q trình truyền tín hiệu tải nạp  interferon kết giảm hiệu dòng gen cảm ứng Ngồi ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì dẫn đến gan nhiễm mỡ xơ hóa phát triển, bệnh nhân có bệnh gan tiến triển ghi nhận có đáp ứng điều trị interferon Cũng có khả kháng insulin có liên quan tới tăng tái phát virus Mặc dù chế chưa biết đầy đủ can thiệp làm cải thiện giảm BMI và/hoặc cải thiện tình trạng kháng insulin tạo kết điều trị tốt 2.Giảm cân Tiến hành giảm cân kết hợp với cải thiện số hóa sinh mơ học bệnh nhân nhiễm HCV bệnh gan nhiễm mỡ không rượu (NAFLD) Gần đây, Belletani đồng   đã tiến hành nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm chứng minh hiệu việc thay đổi lối sống cách giảm cân thông qua giảm lượng calo ăn vào tăng cường hoạt động bệnh nhân nhiễm HCV có NAFLD Phân tích cho thấy cần thiết có quy định riêng với cá nhân gồm lời khuyên, hướng dẫn đến từ nhà ăn kiêng, nhà tâm lý, tập thể dục chuyên gia khác đưa cách thức tiến hành phù hợp nhằm thay đổi lối sống bệnh nhân (Bảng 2) Thay đổi lối sống bệnh nhân NAFLD giúp cải thiện tình trạng men gan, giảm tính kháng insulin gan nhiễm mỡ Bảng Chiến lược nhằm thay đổi lối sống bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ Đồng cảm sử dụng liệu pháp tâm lý trao đổi với bệnh nhân thách thức gặp phải thay đổi lối sống Nhìn lại thuận lợi và  tiềm thách thức thay lối sống Phát rào cản việc thay đổi đưa giải pháp nhằm vượt qua thách thức Khuyến khích bệnh nhân cách đưa hy vọng giúp họ tin thay đổi Hiểu béo phì tình trạng bệnh lý giúp bệnh nhân với đồng cảm Cung cấp chi tiết kế hoạch thay đổi lối sống cung cấp thiết bị hỗ trợ nhằm đạt mục đích can thiệp www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 4/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu   Khơng may, khơng có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành để kiểm định giả thuyết giảm cân trước điều trị HCV làm cải thiện đáp ứng siêu vi thu sau điều trị Tuy nhiên theo tín hiệu tích cực thu được, việc giảm cân bệnh nhân béo phì ngăn chặn phát triển cải thiện tình trạng bệnh, điều trị béo phì nên cân nhắc tiến hành tất bệnh nhân nhiễm HCV 3.Can thiệp dược lý Những chiến lược điều trị khác tập trung vào việc điều trị tình trạng kháng insulin thuốc làm tăng mức nhạy cảm với insulin thiazolidinediones, rosiglitazone pioglitazone metformin Ngoại trừ vài nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nhỏ vài phân tích khác có cung cấp chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc điều trị NAFLD, thử nghiệm lớn tầm quốc gia tiến hành khơng có kiện lâm sàng ủng hộ giả thuyết giảm tính kháng insulin cách trước điều trị HCV cải thiện kết đầu Việc thiếu kiện lâm sàng, cộng với chứng gần biến chứng tim mạch thuốc này­­, gợi ý giảm cân thông qua thay đổi lối sống biện pháp an tồn thu nhiều lợi ích điều trị tình trạng béo phì, kháng insulin, gan nhiễm mỡ bệnh nhân nhiễm HCV 4.Trầm cảm Raison cộng chứng minh người có tiền sử trầm cảm và/hoặc trầm cảm thể động có rối loạn tâm thần tăng cao điều trị peginterferon/ribavirin bệnh nhân nhiễm HCV Cụ thể, 162 bệnh nhân nhiễm HCV điều trị peginterferon/ribavirin (theo liều cố định chuẩn theo cân nặng) đánh giá trước sau điều trị dấu hiệu trầm cảm, sử dụng thang Zung Self-Rating Depression Scale để đánh giá Tiền sử trầm cảm tương quan có ý nghĩa với phát triển triệu chứng trầm cảm từ trung bình đến nặng, với tỷ suất chênh (OR) 3,3 (Khoảng tin cậy 95% [CI]: 1.3  - 8.1; P2 log drop drop Bất kỳ Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính (n=33) (n=93) (n=20) (n=21) Âm tính (n=30) (n=63) Đáp ứng EOT 91 94 90 86 90 13 SVR 91 72 60 48 43 EOT: Kết thúc điều trị Bảng Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài người có đáp ứng siêu vi chậm Nghiên Xác định Thời gian điều SVR, trị, tính theo tuần % Peginterferon alfa – 2a + ribavirin Jensen et HCV RNA + 1000 – 1200/ngày al tuần 24 23 48 44 Peginterferon alfa – 2a + ribavirin 48 32 72 45 Peginterferon alfa – 2a + ribavirin HCV RNA + 800/ngày Berg et al tuần 12 48 17 72 29 Peginterferon alfa – 2b + ribavirin 48 18 72 38 cứu SanchezTapias et al đáp ứng chậm HCV RNA + tuần Pearlman HCV RNA + et al tuần 12 Điều trị 800/ngày 800-1400 mg/ngày www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 11/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu Shiffman et al HCV RNA + Peginterferon alfa – 2a + ribavirin tuần 16 26 24 45 48 37 72 63 800/ngày Peginterferon alfa – 2a 2b + Mangia et HCV RNA + ribavirin 1000 -1200 mg/ngày al tuần 12 Còn nhiều tranh cãi việc xác định đáp ứng chậm, vài nghiên cứu định nghĩa “đáp ứng chậm” thất bại việc đạt RVR (HCV RNA < 50 IU/mL tuần thứ 4) nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng chậm” thất bại việc đạt EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL tuần thứ 12) Tuy nhiên, đồng thuận nhiều ủng hộ cho thất bại việc đạt complete EVR xem dấu hiệu xác định đáp ứng chậm bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, thất bại việc đạt RVR xem dấu hiệu xác định đáp ứng chậm bệnh nhân nhiễm HCV genotype Theo đó, người có đáp ứng chậm tiêu chuẩn nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với HCV genotype 48 tuần với HCV genotype 3.Thay đổi liều điều trị Peginterferon Ribavirin Liều cao Interferon mở rộng nghiên cứu bước cảm ứng hướng điều trị Liều cao peginterferon ghi nhận có mối tương quan với tỷ lệ đạt HCV RNA âm tính cao trình điều trị Trong nghiên cứu Chariot bệnh nhân điều trị giai đoạn cảm ứng với peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày 12 tuần, sau điều trị tiếp tục peginterferon liều chuẩn 36 tuần vs peginterferon liều chuẩn 48 tuần, kết sơ cho thấy sử dụng liều cao peginterferon ribavirin thu tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15 IU/mL tuần thứ 4) cao bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với bệnh nhân điều trị peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ tương ứng 74%  vs 60%; P 800,000 IU/mL) cân nặng 85 kg điều trị peginterferon alfa – 2a 180 270 µg  với ribavirin liều 1200 1600 mg/ngày Trong nhóm điều trị, nhóm bệnh nhân điều trị peginterferon liều cao ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR cao (46,8%) so với nhóm cịn lại điều trị peginterferon, ribavirin liều chuẩn (28,3%) Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị tương tự nhóm điều trị peginterferon liều cao ribavirin liều cao nhóm điều trị www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 12/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều 55,3%), nhiên tỷ lệ tái phát  nhóm bệnh nhân điều trị ribavirin chuẩn cao so với nhóm bệnh nhân điều trị ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng) Trong nghiên cứu độc lập khác, Shiffman cộng nhận thấy bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2 mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường thu tỷ lệ SVR cao bệnh nhân điều trị ribavirin liều chuẩn (13,3 mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương ứng; P < 0,05) Cuối cùng, vai trò ribavirin việc thu SVR đánh giá cụ thể thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh nhóm điều trị liệu pháp kết hợp peginterferon ribavirin 24 tuần sau điều trị Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp hai 48 tuần Kết thu đáng ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót tái phát cao Những liệu cho thấy liều dùng ribavirin đóng vai trị quan trọng khơng liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin 4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b Peginterferon alfa – 2a liều cố định liều theo cân nặng Nhiều nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động khoảng 42% - 46% Tuy nhiên khác phần ảnh hưởng thiết kế nghiên cứu, chế độ liều quần thể bệnh nhân nghiên cứu Gần đây, liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế Độ Liều Cá Nhân Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp thử nghiệm so sánh hai chế độ liều peginterferon dùng ribavirin liều tính theo cân nặng cho thấy tỷ lệ SVR khả dung nạp tương đương Tổ chức nghiên cứu đa trung tâm tiến hành song song thử nghiệm lâm sàng pha IIIb 3070 bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị lần đầu theo cách dùng peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày, peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày Ribavirin phân liều theo nhóm cân nặng Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ người có cân nặng ≥ 75kg, người bị trầm cảm nặng bệnh nhân xơ gan giai đoạn bù Tỷ lệ SVR khác biệt khơng có ý nghĩa bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị ngẫu nhiên peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 1.0 µg/kg/tuần kết hợp ribavirin với nhóm điều trị peginterferon alfa-2a liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7) Mặc dù biểu đồ biểu diễn liều ribavirin có khác với nhóm sử dụng peginterferon, song bệnh nhân điều trị peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo milligram kilogram cân nặng theo ngày cao độc lập với đáp ứng siêu vi phần (biểu đồ 2a) giảm liều ribavirin cần thiết (biểu đồ 2b) www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 13/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu Tính an tồn khả dung nạp điều trị giống nhóm đánh giá cố bất lợi nghiêm trọng tỷ lệ gián đoạn điều trị Những kết cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b mang lại hiệu giống bệnh nhânnhiễm HCV genotype IV.Kết luận: Mặc dù liệu pháp kháng virus tác dụng đích thu kết nhanh lâm sàng, điều lạ liệu pháp kết hợp peginterferon ribavirin thời ngày đóng vai trị quan trọng đóng vai trị xương sống liệu pháp tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc bùng phát dễ dàng loại trừ hoàn toàn virus Chiến lược tối ưu hóa hiệu liệu pháp peginterferon kết hợp ribavirin đóng vai trị trung tâm điều trị điều trị HCV Các liệu pháp điều trị thời chưa phát huy hết hiệu nhiều bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ ảnh hưởng yếu tố trước điều trị Từ liệu thu cho thấy đáp ứng HCV RNA với liệu pháp trị liệu yếu tố dự đoán kết điều trị tốt nhất, tạo đồng thuận việc kiểm soát điều trị bệnh nhân Các yếu tố khác béo phì, kháng Insulin, trầm cảm hay thiếu máu điều chỉnh biện pháp can thiệp y học trước bước vào trình điều trị William Osler nói: “ Thầy thuốc giỏi điều trị bệnh Thây thuốc vĩ đại cứu người bệnh”   Bảng Kết tính hiệu an tồn nghiên cứu IDEAL Kết quả, % Peginterferon alfa- Peginterferon alfa- Peginterferon alfa2b 1.5µg/kg/tuần 2b 1.0µg/kg/tuần 2a 180µg /tuần + Ribavirin + Ribavirin       SVR 40 38 41 Tái phát 24 20 32       Khả dung nạp       1.Tác dụng nguy hiểm 9 12 Đáp ứng phụ www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html + Ribavirin 14/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu 2.Tạm dừng điều trị 13 10 13 tác dụng phụ Xét đến yếu tố điều trị, nghiên cứu gần peginterferon alfa – 2a hay 2b đưa lại xác suất diệt virus với tác dụng không mong muốn tương tự Mặc dù vài nghiên cứu ủng hộ việc dùng liều cao chế độ liều cảm ứng peginterferon cho bệnh nhân khó điều trị, song hầu hết nghiên cứu khuyến khích tăng liều ribavirin (đích 15 mg/kg); Tuy nhiên, việc ribavirin gây tượng thiếu máu đóng vai trị quan trọng xác định liều tới hạn gây độc liệu pháp điều trị ribavirin liều cao Cuối cùng, kinh nghiệm trình thực hành đội ngũ nhân viên y tế tác động mạnh đến kết điều trị Chất lượng đội ngũ y bác sỹ điều trị cấu thành phận quan trọng thành công liệu pháp điều trị dùng tác nhân STAT – C Tóm tắt: Khuyến cáo cho thực hành lâm sàng Tối ưu hoá chế độ điều trị peginterferon/ribavirin cịn đích hướng tới quan trọng sau liệu pháp STAT – C sử dụng Kiểm soát yếu tố trước điều trị béo phì, trầm cảm thiếu máu cần thiết cho thành công liệu pháp peginterferon/ribavirin bệnh nhân nhiễm HCV Theo dõi đáp ứng điều trị liệu trình điều trị cho phép hiệu chỉnh thời gian điều trị RVR yếu tố tin cậy chẩn đốn SVR Liệu trình kéo dài 72 tuần khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HCV genotype người da đen có đáp ứng chậm Liệu trình kéo dài 48 tuần khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhiễm HCV genotype có đáp ứng chậm Khả loại trừ hoàn toàn virus dung nạp điều trị dùng peginterferon alfa – 2b liều tính theo cân nặng peginterferon alfa – 2a liều cố định   Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thơng tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI_HCV.html 15/15 ... www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI _HCV. html 9/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu với ban đầu tuần thứ 4), bệnh nhân người điều trị chọn dừng điều trị liệu pháp. .. 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trò với chiến lược điều trị ban đầu bệnh nhân người điều trị lựa chọn làm chậm liệu trình điều trị HCV người có dự đoán ban đầu thu tỷ lệ SVR thấp Điều. .. www.drthuthuy.com/reseach/DuLieuMoiChoDRI _HCV. html + Ribavirin 14/15 14:42, 21/10/2022 Dữ liệu liệu pháp điều trị HCV thời vai trị với chiến lược điều trị ban đầu 2.Tạm dừng điều trị 13 10 13 tác dụng phụ Xét đến yếu tố điều trị,