Các hướng phát triển mới để điều trị viêm gan c

14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   Các hướng phát triển để điều trịviêm gan C Khoảng 170 triệu người giới bị nhiễm virus viêm gan C (HCV) Các trị liệu nhiễm HCV mạn tính (Bảng 34.1) có hiệu khoảng 50% bệnh nhân Ngồi ra, trị liệu tốn kém, kéo dài, liên quan với tác dụng phụ đáng kể không thích hợp cho tất bệnh nhân May thay, nhiều phương pháp điều trị nhiễm HCV thiết kế đánh giá nghiên cứu tiền lâm sàng động vật người Đối với bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mạn tính, trị liệu lý tưởng nên có hiệu cao, sinh khả dụng đường uống, khơng có tác dụng phụ nặng chấp nhận Trong thuốc không phát triển tương lai gần, số hợp chất hứa hẹn cải thiện đáng kể lựa chọn điều trị Nhiều hợp chất thiết kế dựa sở nhận thức chế chép HCV, vào tế bào đáp ứng miễn dịch tế bào vật chủ Các hợp chất khác làm chậm tiến triển bệnh gan Trong chương này, chúng tơi nêu bật tóm tắt nhiều chất số phát triển nghiên cứu I Các thuốc điều trị viêm gan C phase phát triển khác Loại thuốc Hợp chất Phase Chú thích phát triển Các phân tử nhỏ chất ức chế enzyme virus Chất ức chế   NS3 helicase Tiền lâm sàng phase Chất ức chế JTK- 003 NS5B Phase Ức  chế chép RNA HCV nuôi cấy tế bào www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html Nhiều thuốc vào giai đoạn tiền lâm sàng Sự phát triển hợp chất ngừng lại nghiên cứu giai đoạn sớm mức liều dùng 1/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C polymerase   JTK-109 Tiền lâm Ức chế chép RNA HCV nuôi cấy tế bào sàng   NM-283 Phase Ức chế chép RNA HCV nuôi cấy tế bào Đã có báo cáo sơ giảm đến log thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn giai đoạn sớm Chất ức chế p7 Các dẫn xuất Phase Có hoạt tính kháng virus, chống lại virus gây đường dạng imino chuỗi alkyl dài Ribozyme bệnh tiêu chảy bò Các liệu lâm sàng tồn chưa giải bệnh nhân bị nhiễm HCV Trực tiếp Phase Đã ngừng phát triển thêm phát vị trí vào bên độc tính động vật ribosome (IRES) Oligonucleotide ISIS-14803 Phase Đã quan sát thấy giảm > log số đối mã bệnh nhân nhiễm HCV không đáp ứng, liên quan với tăng ALT thống qua khơng triệu chứng RNA can thiệp   kích thước nhỏ      (siRNA) RNA can thiệp (eiRNA) Tiền lâm sàng Sử dụng RNA chuỗi kép để điều hòa giảm biểu gen sau dịch mã Chất ức chế   NS3 serine protease Tiền lâm sàng phase Nhiều loại thuốc từ nhóm khác vào giai đoạn phát triển tiền lâm sàng Một thuốc BILN-2061 đưa vào thử nghiệm phase có liên quan với ức chế virus hoàn toàn, phát triển thêm ngừng lại Các chất hoạt hóa miễn dịch khơng đặc hiệu www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 2/14 14:41, 21/10/2022 Interferon Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C IFN-α-2a Đã Roferon-A (Roche) triệu đơn vị, lần/tuần, tiêm da duyệt   IFN-α-2b Đã Intron A (Schering-Plough), triệu đơn vị, lần/tuần, tiêm da duyệt   IFN alfacon-I Đã Infergen (InterMune), µg, lần/tuần, tiêm da duyệt   PEG-IFN-α-2a Đã Pegasys (Roche), 180 µg, lần/tuần, tiêm da duyệt   Albuferon Phase Dung hợp interferon với albumin để làm tăng thời gian bán thải Các liệu sơ cho thấy thời gian bán thải kéo dài hiệu kháng virus               tương tự   OmegaPhase Thay IFN type Các nghiên cứu giai interferon (IFN- đoạn sớm cho thấy tác dụng kháng virus ω) tương tự với IFN type liệu tác dụng phụ tương tự   Gama-interferon Phase Các nghiên cứu phối hợp với IFN type (IFN-γ) bệnh nhân không đáp ứng tiến hành   Các IFN dùng Phase Hấp thu IFN qua đường uống đường uống Chất gây cảm Imiquimod ứng sinh interferon dùng đường uống www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html Tiền lâm sàng Đã duyệt sử dụng thuốc dùng chỗ khoa da liễu 3/14 14:41, 21/10/2022   Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C Resiquimod Phase Các nghiên cứu cho thấy khơng có tác dụng kháng virus cảm ứng cytokine liều dùng khơng đầy đủ   ANA 245 Phase Chất tương tự nucleoside trọng lượng phân   ANA 971 tử thấp Phase Chuyển giao ANA 245 đến huyết tương động vật khác Chất tương tự Ribavirin* Đã Copegus (Roche), 0,8 -1,4 g/ngày dùng nucleoside đường uống† duyệt Rebetol (Schering-Plough), 0,8 – 1,4 g/ngày, dùng đường uống†   Levovirin   Đã ngừng phát triển vấn đề hấp thu chuyển giao thuốc   Viramidine Phase ‘Tiền thuốc’ ribavirin có thu nhận ưu tiên vào gan Các thử nghiệm quốc tế phạm vi rộng đa trung tâm, sử dụng phối hợp với PEG-IFN tiến hành   ANA 246 Chất ức chế VX-497 IMPDH   Tiền lâm sàng Hợp chất dùng đường uống làm tăng đáp ứng cytokine type Phase Chất ức chế IMPDH đặc hiệu, không làm tan huyết, thử nghiệm thêm với IFN ribavirin tiến hành Mycophenylate Phase Đánh giá hiệu phối hợp với IFN-α mofetil bệnh nhân không đáp ứng tiến hành Thuốc kháng Amantadine virus phổ rộng www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html Phase Nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu dùng với IFN IFN ribavirin nhóm nghiên cứu gồm bệnh nhân chưa điều trị bệnh nhân không đáp ứng 4/14 14:41, 21/10/2022   Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C Rimantadine Phase Các thử nghiệm tương tự thử Thuốc nghiệm amantadine điều Histamine Phase Chất hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên (NK) biến miễn dịch dihydrocholoride Phối hợp với PEG-IFN ribavirin khác thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân không đáp ứng   Thymosin α-1 Phase thử nghiệm phạm vi rộng so sánh PEG-IFN đơn với thymosin α-1 bệnh nhân không đáp ứng   IL-10 Phase Cytokine kháng viêm Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng thất bại việc cho thấy lợi ích xét mặt xơ hóa; IL-10 có liên quan với giảm trị số ALT viêm gan, tăng nồng độ virus   IL-12 Phase Cytokine tiền viêm Thử nghiệm phase cho thấy thiếu hiệu có độc tính đáng kể Gây miễn dịch thụ động   HCIg Phase Globulin miễn dịch âm tính với RNA HCV hiệu giá cao mẫu gộp bất hoạt Thử nghiệm ban đầu để đánh giá sự  nhiễm HCV tái phát sau ghép gan Tiêm chủng trị liệu   Vắcxin trị liệu Phase Sử dụng vắcxin E1 bệnh nhân nhiễm HCV E1 sau 28 tuần tạo nồng độ kháng thể E1 phát đáp ứng tế bào T đặc hiệu   Văcxin trị liệu Tiền E1/E2 lâm sàng www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html Văcxin E1/E2 tái tổ hợp có hiệu việc phịng ngừa nhiễm trùng bệnh mạn tính tinh tinh 5/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C phase   Protein dung Phase Kết hợp với chất bổ trợ, mồi đáp ứng hợp NS3-NS4- mở rộng tế bào T CD4+ CD8+ tinh NS5-lõi tinh Thuốc chống xơ hóa   IFN-γ-1b Phase Thử nghiệm chống xơ hóa phạm vi rộng không đạt kết xét tác dụng chống xơ hóa ALT: alanine aminotransferase; HCIg: globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch, HCV: virus viêm gan C; IMPDH: inosine monophosphate dehydrogenase; IRES: Các vị trí vào bên ribosome; MU: triệu đơn vị; NK: tế bào diệt tự nhiên; PEG-IFN: interferon pegylat hóa; SC: tiêm da * Ribavirin khơng duyệt dạng đơn trị liệu, phần trị liệu phối hợp với IFN-α trọng † Tương ứng với genotype HCV thể II.Các đáp ứng miễn dịch vật chủ trị liệu miễn dịch Đáp ứng miễn dịch tế bào đóng vai trị quan trọng nhiễm HCV Các đáp ứng tế bào T CD4+ CD8+ mạnh đa đặc hiệu liên quan với thải virus bình phục.  Đáp ứng tế bào T nhớ đặc hiệu với HCV phát máu ngoại vi nhiều thập kỷ  và làm trung gian cho thải virus nhanh vào lúc tái  nhiễm Ngược lại, đáp ứng tế bào T không đầy đủ, đặc biệt kết hợp với đột biến virus có liên quan với nhiễm virus kéo dài viêm gan mạn tính Một nhiễm virus kéo dài, điển hình số lượng tế bào T đặc hiệu với HCV thấp chức chất tác động lên tăng sinh, cytokine độc tế bào chúng bị suy yếu  Chưa rõ có phải trị liệu chống virus dẫn đến tái lập đáp ứng miễn dịch tế bào hay không Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch tế bào mục tiêu hấp dẫn cho can thiệp điều trị   1.Interferon Các interferon (IFN) người phân loại dựa thụ thể bề mặt tế bào mà chúng gắn kết Các IFN type gắn kết với IFNAR1/IFNAR2 thụ thể heterodimer IFN-α bao gồm 21 nhóm phụ không alen IFN-α, IFN-β, IFN-ω IFN-τ www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 6/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C IFN-γ, IFN type 2, gắn kết với thụ thể đơn độc bề mặt tế bào có hoạt tính kháng virus, chống xơ hóa điều biến miễn dịch, kích thích đáp ứng tế bào T hỗ trợ (Th)1 Ba cytokine phân chia nhận dạng trình tự với IFN type gắn kết với thụ thể bề mặt tế bào Các phân tử xem IFN type gọi interleukin (IL)-28A, IL-28B IL-29, tạo nhiễm virus có hoạt tính kháng virus rõ rệt in vitro Các IFN-α sử dụng thập kỷ để điều trị cho bệnh nhân bị viêm gan C Tuy nhiên, IFN có liệu dược động học, hoạt tính sinh học hạn chế số điều trị mức tối ưu Sự hiểu biết hạn chế hiệu IFN khơng α, khơng β Một vài nhóm thay đổi IFN có tự nhiên để cải thiện khả chúng Các thay đổi bao gồm thay đổi trình tự acid amin chủ yếu, bổ sung thêm polyethylene glycol (PEG; tức IFN pegylat hóa), thay đổi kiểu glycosyl hóa tạo protein dung hợp IFN-α đồng thuận (IFNalfacon1) cytokine hệ thứ sản xuất theo công nghệ, chứa acid amin nhóm phụ IFN-α khơng alen thường gặp IFN-alfacon1 có hiệu IFN type có tự nhiên mẫu tế bào ni cấy có hiệu tương đương thử nghiệm lâm sàng.56,57 Các IFN-α khác sản xuất cách hoán đổi họ trình tự DNA mã hóa 20 IFN-α người Sự hoán vị gen dẫn đến sản sinh IFN type khơng có tự nhiên với hoạt tính kháng virus tăng gấp 285.000 lần so với IFN-α-2b Chưa rõ có phải IFN hoạt tính cao sử dụng để điều trị viêm gan C mạn tính hay khơng Việc bổ sung PEG vào protein IFN- α trị liệu có thể  làm tăng đột ngột hấp thu huyết tương sau dùng dẫn đến tăng tỷ lệ đáp ứng Một phân tử IFN-β liên hợp với phân tử PEG 20 kDa tuyến tính61 đưa vào thử nghiệm lâm sàng để điều trị viêm gan C mạn tính IFN-alfacon1 pegylat hóa đánh giá lâm sàng Albuferon - protein dung hợp IFN-α-2 albumin huyết người đưa vào thử nghiệm lâm sàng Albuferon có hoạt tính kháng virus chống tăng sinh in vitro tương tự với IFN-α-2 khơng bị thay đổi, có dược động học cải thiện rõ rệt Một vài kỹ thuật để chọn IFN hệ thứ tạo phân tử chí mạnh Các thử nghiệm lâm sàng phân tử tiến hành lập kế hoạch Cuối cùng, loại IFN có tự nhiên cộng thêm, IFN-γ IFN-ω, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 2.Chất gây cảm ứng sinh interferon (IFN) dùng đường uống Các chất gây cảm ứng sinh IFN dùng đường uống có tiềm tạo đáp ứng miễn dịch hiệu cách cảm ứng điều biến đáp ứng cytokine chỗ tiêm, bổ sung hay thay cho IFN dùng đường tiêm Đã có nhiều cố gắng để nhận dạng chất gây cảm ứng IFN đáp ứng miễn dịch bẩm sinh khác, thách thức việc sử dụng thuốc dạng trị liệu đường uống www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 7/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C chống lại nhiễm HCV mạn tính việc chuyển giao liều có hiệu đến gan Các thuốc biết gây cảm ứng IFN-α cytokine khác bao gồm (trong số nhiều loại) thuốc có trọng lượng phân tử tương đối cao dẫn xuất RNA chuỗi kép (poly I:C) CpG oligonucleotide Các phân tử có trọng lượng phân tử thấp có đặc tính điều biến miễn dịch hữu ích với xác suất hấp thu đường uống hợp lý Trong số nhiều hợp chất nghiên cứu, số chất tiến hành thử nghiệm lâm sàng viêm gan virus mạn tính nhóm hóa học đề xuất thêm bao gồm imidazoquinolone imiquimod resiquimod ANA245 ANA791 chất tương tự nucleoside Imiquimod duyệt để sử dụng làm thuốc dùng chỗ khoa da liễu Đã có báo cáo độc tính người, cảm ứng cytokine Hiện resiquimod nghiên cứu phase viêm gan virus mạn tính ANA245 chất tương tự nucleoside có trọng lượng phân tử thấp Có chứng sơ ANA245 gây cảm ứng nhiều cytokine, bao gồm IFN-α, có hoạt tính kháng virus qua trung gian miễn dịch phạm vi mơ hình nhiễm virus Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống ANA245 còn  hạn chế liều cao Bằng chứng sơ cho thấy ANA971-một phân tử mới, chuyển giao có hiệu ANA245 đến huyết tương nhiều động vật nồng độ liên quan với tác dụng kháng virus Là phần  chương trình phát triển ANA971, nghiên cứu người tiến hành để đặc trưng hóa độ an tồn dược động học ANA245 sau dùng đường tĩnh mạch Nếu có hiệu quả, thuốc sử dụng phối hợp với thuốc kháng virus khác để làm tăng đến mức tối đa đáp ứng lâu dài 3.Phân tử giống ribavirin          Ribavirin nucleoside tổng hợp giống guanosine Khi dùng dạng đơn trị liệu, ribavirin không hiệu việc tạo thải virus kéo dài, làm tăng đáng kể tốc độ thải virus kéo dài sau trị liệu IFN Chưa rõ chế nhờ ribavirin làm tăng hiệu IFN, chế đề xuất: hoạt tính qua trung gian miễn dịch cân Th1/Th2 vật chủ, ức chế hoạt tính inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), ức chế nhẹ RdRp virus cảm ứng gây đột biến RNA Thiếu máu tan huyết tác dụng phụ thường gặp làm hạn chế việc dùng ribavirin nhấn mạnh cần thiết dùng phân tử khác có chế hiệu tương tự độc tính giảm Levovirin chất tương tự đường L ribavirin có hoạt tính điều biến miễn dịch Th1/Th2 tương tự Tuy nhiên, L-isome, khơng ức chế IMPDH tích lũy hồng cầu, chế chịu trách nhiệm thiếu máu tan huyết Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, levovirin dung nạp tốt động vật khơng có tác dụng gây đột biến thử nghiệm in vitro in vivo ngắn hạn thông thường Ở người, thuốc hấp thu qua đường uống dung nạp tốt Sự phát triển thêm thuốc bị ngừng lại vấn đề liên quan đến hấp thu chuyển giao thuốc nội bào đầy đủ đến tế bào gan www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 8/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C Viramidine, tiền thuốc ribavirin nhắm vào gan, amidine ribavirin, chuyển đổi thành ribavirin adenosine deaminase (ADA) Dùng thuốc đường uống dẫn đến chuyển giao viramidinen ưu tiên đến gan gan giàu deaminase Vì viramidine chuyển đổi thành ribavirin chất chuyển hóa phosphoryl hóa ưu tiên giữ lại gan mô khác, kể hồng cầu Các thực nghiệm loài gặm nhấm tinh tinh xác định viramidine nhắm vào gan, nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy liệu độ an toàn, dược lý học độc tính chấp nhận Trong nghiên cứu phase 1, liệu tác dụng phụ viramidine tương tự ribavirin Tuy nhiên, mức độ giảm haemoglobin liều cao thấp giảm haemoglobin dùng trị liệu phối hợp thông thường Một nghiên cứu phase chứng minh khả năng, dùng viramidine phối hợp với IFN-α pegylat hóa (PEG-IFN-α) tiến hành Các kết sơ từ nghiên cứu 180 bệnh nhân cho thấy hiệu chống virus tương tự vào tuần thứ 24 trị liệu so với phối hợp PEG-IFN/ribavirin, thiếu máu đáng kể Các kết cuối thử nghiệm chờ đợi, chương trình phase tiến hành để đánh giá chiến lược Các chất ức chế IMPDH (một chế tác dụng cho ribavirin), acid mycophenolic (Cellcept) VX-497, nghiên cứu bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính Cũng ribavirin, kết sơ với thuốc cho thấy khơng có hiệu kháng virus trực tiếp nghiên cứu ngắn hạn Các kết từ nghiên cứu nhỏ người châu Âu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị cao dùng chiến lược trị liệu thuốc bao gồm VX497, thuốc không liên quan với tăng tỷ lệ đáp ứng kéo dài Các nghiên cứu thêm trị liệu phối hợp dùng PEG-IFN ribavirin phối hợp với trị liệu VX497 nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng lập kế hoạch 4.Thuốc điều biến miễn dịch khác Một vài thuốc điều biến miễn dịch dùng đường tiêm sử dụng phối hợp với IFN PEG-IFN thử nghiệm lâm sàng Những thuốc bao gồm (1) histamine dihydrochloride, chất ức chế đại thực bào, có nguồn gốc từ stress oxy hóa viêm nghiên cứu thử nghiệm phase phối hợp với PEG-IFN ribavirin, (2) thymosin α-1, chất đẩy mạnh trưởng thành tế bào T tế bào diệt tự nhiên (NK) biệt hóa tế bào mầm đa Các kết sơ với thymosin α-1 IFN-α không xác định Hiện thymosin α-1 đánh giá thử nghiệm phase phase lớn phối hợp với PEG-IFN-α Trong thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng, IL-10 - cytokine chống viêm, cho thấy cải thiện viêm mặt mô học nồng độ ALT có liên quan với tác dụng tiền virus, có tác dụng chống xơ hóa dương tính nghiên cứu thí điểm ban đầu Trong nghiên cứu phase IL-12 - thuốc khác dùng www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 9/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C tiền viêm, kết cho thấy IL-12 liên quan với tăng thêm độc tính thiếu hiệu 5.Globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch Đã có giả thuyết cho truyền nhiều lần globulin miễn dịch kháng HCV (HCIg) tăng miễn dịch làm thay đổi chép virus tiến trình lâm sàng nhiễm HCV Các thực nghiệm với tinh tinh cho chứng thuyết phục phịng ngừa nhiễm virus động vật nhạy cảm cách trung hòa epitope nằm vùng siêu biến gen lớp vỏ HCV HCIg dùng điều trị có giá trị đặc biệt việc phòng ngừa viêm gan C tái phát người bị nhiễm HCV ghép gan  Một HCIg đa dòng bào chế từ 5% IgG virus bất hoạt, âm tính RNA HCV, 460 người cho huyết tương với  kháng thể kháng HCV dương tính (CivacirTM) Trong tinh tinh bị nhiễm virus mạn tính thực nghiệm, truyền thụ động HCIg làm giảm nồng độ ALT Ở số tinh tinh này, nồng độ RNA HCV giảm nồng độ E2 kháng HCV truyền thụ động đạt đến trạng thái cân Khi ngừng truyền HCIg, hai chất điểm trở bình thường Ở tinh tinh khác tiêm truyền HCV, truyền nhiều lần HCIg phòng ngừa viêm gan cấp tính rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm virus viêm gan C máu so với động vật điều trị chế phẩm globulin miễn dịch khơng có kháng thể kháng HCV Ở hai động vật nhóm HCIg, RNA HCV biến khỏi huyết sau rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm virus máu, tái phát động vật nồng độ E2 kháng HCV giảm Đã có chứng enzyme mơ bệnh học viêm gan cấp tính mạn tính sau bị nhiễm virus viêm gan C máu tái phát Chưa rõ chế giúp cho HCIg ảnh hưởng đến tốc độ chép HCV 6.Văcxin trị liệu Một văcxin trị liệu có khả kích thích đáp ứng tế bào T CD4+ CD8+ chức người mang virus mạn tính hữu ích Các đáp ứng tế bào T CD4+ CD8+ chất yếu mặt định lượng phase nhiễm virus mạn tính.82 Các liệu định tính cho thấy tế bào T CD8+ đặc hiệu với HCV thiếu chức chất tác động (tiết cytokine kháng virus hoạt tính tiêu diệt) Nhiều loại văcxin polypeptide tái tổ hợp plasmid DNA từ HCV thử nghiệm động vật linh trưởng khơng phải người mồi đáp ứng mở rộng tế bào T CD4+ CD8+ chức Ở số lượng tinh tinh đáng kể, văcxin E1/E2 tái tổ hợp mồi kháng thể trung hòa virus đáp ứng tế bào T CD4+, có hiệu nhóm chứng việc phịng ngừa nhiễm virus bệnh mạn tính Một văcxin khác, dựa polyprotein dung hợp có nguồn gốc từ nấm men, gồm trình tự NS3-NS4-NS5lõi genopype HCV kết hợp với chất bổ trợ phức hợp điều biến miễn dịch (ISCOM), mồi đáp ứng mở rộng tế bào T CD4+ CD8+ tinh tinh Hiện www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 10/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C văcxin thử nghiệm để có cơng thức tối ưu thử nghiệm giai đoạn sớm bệnh nhân viêm gan C mạn tính.    Đáp ứng miễn dịch tế bào protein lớp vỏ E1 thường bị chặn lại khơng có bệnh nhân viêm gan C mạn tính, bệnh nhân đáp ứng trị liệu IFN-α dài hạn có nồng độ kháng thể E1 cao vừa phải Một protein E1 HCV cấp độ lâm sàng sản xuất tinh chế từ tế bào động vật có vú đánh giá thử nghiệm Trong nghiên cứu phase 2a, đa số  bệnh nhân chuyển đổi đáp ứng tế bào T hỗ trợ đặc hiệu E1 từ âm tính sang đáp ứng mạnh Sau liệu trình tiêm E1 lần thứ hai, nồng độ kháng thể kháng E1 tăng lên gấp ba đến bốn lần, tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng đáng kể  tế bào T E1 tăng lên từ 9%  đến 91% Những bệnh nhân điều trị E1 cho thấy giảm ALT tương đối so với mức bản, 38% bệnh nhân cải thiện xơ gan điểm Những thay đổi quan sát thấy mà không ghi nhận giảm RNA HCV Hiện cần có nghiên cứu lâm sàng thêm để đánh giá hiệu dài hạn chiến lược III.Tiến triển bệnh gan Nếu tiệt trừ HCV, cách tiếp cận khác làm chậm tiến triển bệnh gan Xơ gan biến chứng nặng mô học nhiễm HCV mạn tính, dẫn đến xơ gan vịng 10-50 năm Trong thời gian tiến triển xơ hóa, tế bào hình gan bị biến đổi từ trạng thái nghỉ sang trạng thái hoạt hóa Quá trình đặc trưng tăng sản xuất chất ngoại bào, tạo xơ biểu αactin tế bào trơn phù hợp với biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi Sự tạo xơ sau tổn thương gan đặc trưng tăng đáng kể chất tạo keo (type I>III>IV) thành phần khác chất ngoại bào laminin, fibronectin proteoglycan (dermatan sulfat, chondroitin sulfat, heparin sulfat) Quá trình “tạo tổn thương” bao gồm tổng hợp, lắng đọng thoái biến chất Sự trao đổi chéo tế bào hình chất ngoại bào đóng vai trị then chốt tạo xơ, với số cytokine peptide nhỏ, bao gồm yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), endothelin angiotensin II Cho đến nay, chưa có thuốc chứng minh thuốc chống xơ gan có hiệu người Tuy nhiên, gan có lợi độc đáo đích cho thuốc dùng đường uống: thuốc có tách hiệu chuyển hóa qua gan lần đầu có đích nhắm gan cố hữu, phân bố toàn thân giảm đến mức tối thiểu, khơng có tác dụng phụ gan Khơng có phải trị liệu chống xơ hóa cần sử dụng ngắt quãng liên tục hay khơng Các trị liệu chống xơ hóa xuất phát từ nguồn: (1) thuốc định bệnh khác, (2) thuốc phát triển để điều trị bệnh khác; (3) thuốc phát triển chuyên biệt để sử dụng xơ www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 11/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C gan Không giống thuốc kháng virus, hiệu thuốc chống xơ hóa khơng thể đánh giá cách đơn giản Lợi ích lâm sàng thấy sau thời gian điều trị kéo dài Ngồi ra, khơng có chất điểm huyết xơ hóa thay cho sinh thiết gan xuyên da Tuy nhiên, vài cách tiếp cận chống xơ hóa lý thuyết áp dụng Giảm viêm đáp ứng vật chủ để tránh hoạt hóa tế bào hình Acid ursodeoxycholic chất đối kháng TNF-α có cơng dụng việc điều trị bệnh viêm gan Trực tiếp điều hịa giảm hoạt hóa tế bào hình Cách tiếp cận thực tế làm giảm stress oxy hóa Những mục tiêu bao gồm chất chống oxy hóa α-tocopherol (vitamin E), cytokine IFN-α yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), thụ thể nhân hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR), bao gồm PPARγ, qua ligand (thiazolidinedione) điều hịa giảm hoạt hóa tế bào hình Trung hịa đáp ứng tế bào hình tăng sinh, tạo xơ, co lại và/hoặc tiền viêm Nhiều chất ức chế cytokine tăng sinh, bao gồm PDGF, FGF TGF-α báo hiệu qua thụ thể tyrosine kinase, thử nghiệm lâm sàng bệnh khác Các chất đối kháng TGF-β có tác dụng kép ức chế sản xuất chất thúc đẩy thoái biến chất Các chất đối kháng endothelin-1 thử nghiệm dạng thuốc chống xơ hóa thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạnh cửa Cuối cùng, halofuginone - hợp chất chống cầu trùng, có hoạt tính chống xơ hóa Kích thích chết tế bào theo chương trình tế bào hình Một nghiên cứu sử dụng gliotoxin làm giảm xơ hóa chuột cống có tổn thương gan CCl4 Các đích thêm bao gồm thụ thể TRAIL (ligand gây cảm ứng-liên quan đến chết tế bào theo chương trình-yếu tố hoại tử khối u) Tăng thối biến chất vùng sẹo cách kích thích tế bào sản xuất protease chất bản, điều hòa giảm chất ức chế chúng, trực tiếp sử dụng protease chất Ngồi việc phịng ngừa tạo sẹo mới, trị liệu chống xơ hóa cần kích thích tái hấp thu chất có Sử dụng trực tiếp metalloproteinase mRNA qua trị liệu gen mô hình xơ gan động vật xác định nguyên tắc, chất tái hấp thu IV.Kết luận Tổ chức Y tế Thế giới ước tính 3-4 triệu người giới bị nhiễm virus viêm gan C  năm Cần có nghiên cứu chất lượng cao, tập trung vào bệnh nhân để phát triển trị liệu cải thiện nhằm điều trị đa số bệnh nhân viêm gan C cách hiệu kinh tế, cuối để phát triển văcxin dự phòng Để đạt đến bước phát triển cuối đó, nhiều tiến hiểu biết sinh học phân tử HCV bệnh sinh miễn dịch vật chủ bệnh tiếp tục để giúp hiểu trình nhiễm bệnh nhận biết đích tiềm cho www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 12/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C phát triển thuốc Những kiến thức đem lại nhiều hội cung cấp cho bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính liệu pháp nhắm trúng đích hơn, hiệu phù hợp bệnh nhân   Tài liệu tham khảo World Health Organization Hepatitis C Fact Sheet No 164 Revised October 2000 Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/print.html [Accessed 12 May 2004.] Honda M, Brown EA, Lemon SM Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA RNA 1996;2:955-68 Honda M, Beard MR, Ping LH, Lemon SM A phylogenetically conserved stemloop structure at the 5’ border of the internal ribosome entry site of hepatitis C virus is required for cap-in-dependent viral translation J Virol 1999;73:1165-74 Borowski P, Schalinski S, Schmitz H Nucleotide triphosphatase/helicase of hepatitis C virus as a target for antiviral therapy Antiviral Res 2002;55:397-412 Caruthers JM, McKay DB Helicase structure and mechanism Curr Opin Struct Biol 2002;12:123-33 Penin F Structural biology of hepatitis C virus Clin Liver Dis 2003;7:1-21,vii Artsaenko O, Tessmann K, Sack M, Haussinger D, Heintges T Abrogation of hepatitis C virus NS3 helicase enzymatic activity by recombinant human antibodies J Gen Virol 2003;84(Pt9):2323-32 De Francesco R, Rice CM New therapies on the horizon for hepatitis C: are we close? Clin Liver Dis 2003;7:211-42 Ago H, Adachi T, Yoshida A et al Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus Structure Fold Des 1999;7:1417-26 10 Bressanelli S, Tomei L, Roussel A et al Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:13034-9 11 Lesburg CA, Cable MB, Ferrari E, Hong Z, Mannarino AF, Weber PC Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site Nat Struct Biol 1999;6:937-43 12 Bressanelli S, Tomei L, Rey FA, De Francesco R Structural analysis of the hepatitis C virus RNA polymerase in complex with ribonucleotides J Virol 2002;76:3482-92 13 Wang M, Ng KK, Cherney MM et al Non-nucleoside analogue inhibitors bind to an allosteric site on HCV NS5B polymerase Crystal structures and mechanism of inhibition J Biol Chem 2003;278:9489-95 14 Walker MP, Hong Z HCV RNA-dependent RNA polymerase as a target for antiviral development Curr Opin Pharmacol 2002;2:534-40 15 Griffin SD, Beales LP, Clarke DS et al The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, amantadine FEBS Lett www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 13/14 14:41, 21/10/2022 Các hướng phát triển để điều trị viêm gan C 2003;535:34-8 16 Pavlovic D, Neville DCA, Argaud O et al The hepatitis C virus p7 protein forms an ion channel 567 that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:6104-8 17 Carrere-Kremer S, Montpellier-Pala C, Cocquerel L, Wychowski C, Penin F, Dubuisson J Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus J Virol 2002;76:3720-30 18 Harada T, Tautz N, Thiel HJ E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies J Virol 2000;74:9498-9506 19 Durantel D, Branza-Nichita N, Carrouee-Durantel S, Butters TD, Dwek RA, Zitzmann N Study of the mechanism of antiviral action of iminosugar derivatives against bovine viral diarrhea virus J Virol 2001;75:8987-98 20 Macejak DG, Jensen KL, Pavco PA et al Enhanced antiviral effect in cell culture of type interferon and ribozymes targeting HCV RNA J Viral Hepat 2001;8:4005 21 Tong MJ, Schiff ER, Jensen DM et al Preliminary analysis of a phase II study of HEPATOZYME, a nuclease resistant ribozyme targeting hepatitis C virus RNA Hepatology 2002;36:788A 22 Hanecak R, Brown-Driver V, Fox MC et al Antisense oligonucleotide inhibition of hepatitis C virus gene expression in transformed hepatocytes J Virol 1996;70:5203-12 23 Zhang H, Hanecak R, Brown-Driver V et al Antisense oligonucleotide inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression in livers of mice infected with an HCVvaccinia virus recombinant Antimicrob Agents Chemother 1999;43:347-53       Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 14/14 ... 21/10/2022 C? ?c hướng phát triển để điều trị viêm gan C polymerase   JTK-109 Tiền lâm ? ?c chế chép RNA HCV nuôi c? ??y tế bào sàng   NM-283 Phase ? ?c chế chép RNA HCV nuôi c? ??y tế bào Đã c? ? báo c? ?o sơ giảm... dịch bẩm sinh kh? ?c, thách th? ?c vi? ?c sử dụng thu? ?c dạng trị liệu đường uống www.drthuthuy.com/reseach/PhatTrienDTriVGanC.html 7/14 14:41, 21/10/2022 C? ?c hướng phát triển để điều trị viêm gan C chống... kể C? ?c kết cuối thử nghiệm chờ đợi, chương trình phase tiến hành để đánh giá chiến lư? ?c C? ?c chất ? ?c chế IMPDH (một chế t? ?c dụng cho ribavirin), acid mycophenolic (Cellcept) VX-497, nghiên c? ??u