14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 I/Giới thiệu: Khoảng 450 triệu người giới mang siêu vi B , việc phát triển điều trị viêm gan B có hiệu cần thiết Các nhà khoa học nghiên cứu đưa vào thử nghiệm loại thuốc để điều trị viêm gan B mãn tính Sau chúng tơi trình bày thuốc điều trị hiệu thuốc , phương pháp ứng dụng điều trị tương lai II/Những thuốc dùng điều trị: A/ Quan HbsAg điểm điều trị :mục đích điều trị làm virus , Điều có nghĩa số lượng virus nhỏ 100.000 copy/ml HbeAg dương tính; virus nhỏ 10.000 copy/ml HbeAg âm tính www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 1/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 Những thuốc điều trị có: Interferon alfa , nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, điều trị nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để trì ức chế siêu vi Sự chuyển đổi huyết HbeAg dùng để định thời gian trì điều trị với nucleoside Người ta nghiên cứu thấy bệnh nhân điều trị Interferon alfa có khả HBsAg nhiều gấp lần bệnh nhân không điều trị Theo dõi thời gian dài ( từ -11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều trị lâu dài HBsAg trở thành âm tính Ngược lại người ta thấy bệnh nhân điều trị nucleoside năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính khơng cao so với nhóm khơng điều trị Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa nucleoside cần nghiên cứu B/ Interferon alfa Tác dụng trực tiếp hệ thống miễn dịch , kích thích hoạt động tế bào lympho T Vì có tượng tăng men ALT tạm thời giai đoạn đầu điều trị Interferon (gọi tượng flares) Quan sát thấy bệnh nhân q trình điều trị có tượng flares có khả HBsAg nhiều nhóm khơng có tượng flares HBsAg biến trình điều trị Interferon phá hủy tế bào độc gan làm cccDNA (đoạn gen đóng vai trị quan trọng việc nhân đơi đột biến virus) Trong tương lai phát triển kỹ thuật đo nồng độ cccDNA C/Pegylated Interferon Pegylated Interferon(PegIFN) tìm thấy có hiệu điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính Trong nghiên cứu 194 bệnh nhân viêm gan B mãn HbeAg dương tính ,điều trị PegIFN (liều 90mcg, 180mcg,270mcg)trong 24 tuần IFN 3lần /tuần 24 tuần Sáu tháng sau ngưng điều trị người ta thấy tỉ lệ HbeAg nhóm điều trị PegIFN 37%, 35%, 29% tương ứng với liều 90mcg, 180mcg, 270mcg 25% nhóm điều trị IFN Hiệu hồn tịan gồm HbeAg âm tính , HBVDNA< 500.000 copies/ml , men ALT bình thường nhóm PegIFN có tỉ lệ cao gấp lần nhóm IFN Những bệnh nhân viêm gan B mãn HbeAg âm tính điều trị PegIFN alfa -2a sau 48 tuần tỉ lệ thành công 43% Lamivudine 29% *Anh hưởng genotype đáp ứng điều trị : Genotype có ảnh hưởng hiệu điều trị qua số thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu Đài Loan cho thấy viêm gan B mãn HBeAg dương tính type B đáp ứng điều trị với IFN tốt type C Một số nước châu Au , type A thấy đáp ứng tốt type D Những nghiên cứu với Peg IFN cho thấy type A đáp ứng tốt , đến type B , C, sau type D D/Nucleoside Analogues: www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 2/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế nhân đôi siêu vi B cách gắn kết với men DNA Polymerase Thuốc an toàn , dễ dung nạp hại cho tế bào Tuy nhiên khả làm cccDNA khơng bền vững , phải trì thuốc thời gian dài 1.Lamivudine: Đây thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị năm ,hiệu 17% , năm 27% Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy sau năm điều trị 38%, năm 65%, năm 90% 2.Adefovir Dipivoxil: Là acyclic analogue công nhận năm 2002 Hiệu điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính Tỉ lệ thành cơng năm điều trị Adefovir thấp Lamivudine ( 24% so với 32%) Hiệu không thay đổi genotype siêu vi B Sự đề kháng thuốc Adefovir thấy Sau năm 3%, sau năm 6% Tỉ lệ kháng thuốc Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir Do tỉ lệ kháng thuốc thấp kéo dài thời gian điều trị Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính Adefovir có hiệu ức chế virus bệnh nhân viêm gan B mãn kháng Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan bù , viêm gan B tái phát sau ghép gan Adefovir dùng hay phối hợp Lamivudine Trong nghiên cứu người ta thấy khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine phải chịu tượng flares nặng tăng men ALT ngưng Lamivudine để điều trị Adefovir Điều khuyên bác sĩ chuyên khoa bênh nhân chức gan xấu , nên trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng nặng cho bệnh nhân Adefovir ảnh hưởng chức thận , ý giảm liều bệnh nhân có bệnh lý thận 3.Emtricitabine (FTC):là fluorinated cytosine analogue, ức chế men HBV DNA Polymerase men chép ngược HIV, thuốc công nhận Mỹ số nước giới điều trị HIV Nghiên cứu cho thấy FTC 200mg/ngày điều trị 48 tuần làm giảm đáng kể lượng siêu vi B cải thiện tế bào gan Đối với bệnh nhân nhiễm HBV HIV hiệu tương tự nhiễm HBV Tuy nhiên cấu trúc FTC có phần giống Lamivudine nên có tượng đột biến kháng thuốc dùng điều trị lâu , tỉ lệ đột biến YMDD 9—16% dùng 48 tuần , 19 -37% dùng 96 tuần Thuốc thích hợp cho điều trị bệnh nhân nhiễm lúc HBV HIV 4.Tenofovir Disoproxil Fumarate : www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 3/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 acyclic nucleotide , ức chế men HBV DNA Polymerase men chép ngược HIV , thành phần hóa học gần giống Adefovir Được công nhận điều trị HIV khả ức chế siêu vi B Adefovir Thuốc tỏ hiệu trường hợp kháng Lamivudine nhiễm kết hợp HIV Đột biến YMDD không xảy kéo dài thời gian điều trị Khi so sánh với Adefovir 57% bệnh nhân đáp ứng điều trị với Tenofovir Adefovir 7% Đột biến N236T có Adefovir khơng có Tenofovir Mới FDA công nhận công thức Tenofovir + Emtricitabine cho điều trị HIV Thuốc hiêu cho siêu vi B Khi kháng với Emtricitabine nhạy cảm với Tenofovir E/Những thuốc nghiên cứu phát triển: Mốt số thuốc điểu trị siêu vi B nghiên cứu: Alternative nucleoside analouges, thuốc điều hòa miễn dịch , gen liệu pháp , tác nhân ức chế toàn virus a/ Alternative nucleoside analouges: 1.Entecavir: deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế nhân đôi siêu vi Tắc nghẽn nhân đôi siêu vi B ức chế đoạn chủ yếu men polymerase , xem ức chế hệ thống DNA siêu vi B Hơn ức chế cccDNA Hiệu dịng siêu vi B hoang dã dòng đột biến Entecavir 0,5mg/ngày điều trị 24 tuần làm giảm virus đáng kể Đối với bệnh nhân thất bại với điều trị Lamivudine , liều dùng khuyên 1mg/ngày hiệu Trong thủ nghiệm điều trị 500 bệnh nhân thấy có bệnh nhân kháng Entecavir , bệnh nhân kháng Lamivudine, đột biến xảy sau dùng thuốc 80 hay 100 tuần 2.-L-Nucleosides: L-deoxythymidine (LdT; Telbivudine) valyl-deoxycytidine (ValLdC; Valtorcitadine) : hứa hẹn hiệu ức chế siêu vi B Telbivudine 400— 600mg/ngày điều trị 52 tuần tỉ lệ HBVDNA âm tính 64% , kết hợp Lamivudine 49% , dùng Lamivudine đơn độc 32% Sau 24 tuần điều trị Telbivudine , số lượng virus giảm đáng kể cho phép tiên đoán bệnh nhân đạt HBVDNA âm tính sau 52 tuần điều trị Tỉ lệ kháng thuốc sau năm điều trị 4% Valtorcitadine với liều điều trị 200mg /ngày , sau 28 ngày điều trị làm giảm virus đáng kể , không tác dụng phụ Hiệu giảm virus sau năm điều trị tương tự Adefovir hay Lamivudine , điều hứa hẹn khả điều trị Valtorcitadine 3.Clevudine: Pyrimidine analogue, ức chế nhân đôi siêu vi B Hiệu ức chế virus giảm men ALT bền vững sau ngưng điều trị , thời gian bán hủy tế bào kéo dài Liều điều trị 20 -50mg/ngày www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 4/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 4.LY 582563 (MCC-478) fluorinated phosphonomethoxyethyl purine bắt đầu nghiên cứu Nhật , cấu trúc giống Adefovir Có hiệu dịng siêu vi B hoang dã dòng đột biến , có hiệu cho đột biến M204I , M204V , L180M/M204V Tuy nhiên đột biến N236T kháng Adefovir nhạy cảm với LỴ582563 5.LB80380:phosphonate guanosine analogue nghiên cứu Korea Có hiệu dịng siêu vi B hoang dã dòng đột biến, liều sử dụng 30 -120mg/ngày 6.2’,3’-dideoxy-3’-fluoroguanosine(FLG): deoxyguanosine ức chế HBV HIV Hiệu cho dòng kháng Lamivudine 7.-L-Fd4c (ACH-126,433,Elvucitabine) L-cofiguration cytidine analogue , có hiệu HIV , dòng siêu vi B hoang dã dòng kháng Lamivudine.Hiệu giảm virus gấp 10 lần Lamivudine , nhiên khơng có khả làm giảm ccc DNA ngăn ngừa ung thư gan Thời gian bán hủy thuốc tế bào dài gấp lần Lamivudine , khả tái phát sau ngưng điều trị Hiệu thuốc có nhiều hứa hẹn tốt đẹp , nghiên cứu cho thấy thuốc có độc tính cho tủy xương , điều nghiên cứu làm cho sáng tỏ b/Tác nhân điều hòa miễn dịch: Viêm gan B mãn rối loạn chức gan chế miễn dịch việc điều trị trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch giúp loại bỏ virus IL-12 IL-18 cytokines tiết kích hoạt tế bào thực bào tế bào gai Những cytokine thúc đẩy đáp ứng tế bào th-1 , yếu tố quan trọng để thải trừ virus Việc nghiên cứu cytokine chuột rõ ràng , nhiên người chưa có kết luận xác IL-28 IL-29 có quan hệ xa với interferon alfa , IL-10 cho thấy có ức chế HBV , nhiên chưa có nghiên cứu vấn đề người Thymosin alfa có nguồn gốc từ tuyến ức làm tăng hoạt động tế bào lympho T Ban đầu nghiên cứu cho điều trị siêu vi B , C , sau có nghiên cứu điều trị u phổi , K gan , HIV , u ác tính Nghiên cứu cho thấy kết hợp thymosin alfa với interferon có hiệu cao điều trị viêm gan B HBeAg âm tính Tác dụng phụ thuốc c/Gen liệu pháp: Sử dụng phần tử RNA nhỏ đưa vào nhân tế bào nhiễm HBV Nghiên cứu chuột cho thấy hiệu khả quan Sử dụng cho người nghiên cứu tương lai d/ Tác nhân ức chế toàn virus HBV Nhiều hợp chất hóa học nghiên cứu có khả chống lại siêu vi B mà không liên quan men polymerase Phenylpropenamide có nguồn gốc từ AT-61 AT130 cho thấy làm giảm vỏ ARN dòng hoang dã dịng đột biến Tuy nhiên an tồn tác nhân chưa nghiên cứu kỹ www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 5/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 III/Điều trị làm thay đổi dự hậu: 1/Điều trị Lamivudine để hạn chế xơ gan: Điều trị nucleoside cải thiện tế bào gan , bao gồm cải thiện xơ bắt cầu , xơ gan , điều trị kéo dài 52 tuần Người ta làm nghiên cứu với số lượng lớn bệnh nhân , nhóm dùng Lamivudine , nhóm khơng dùng Lamivudine , người ta thấy rõ ràng nhóm dùng Lamivudine bệnh tiến triển chậm , làm chậm rõ rệt khả tiến đến xơ gan , giảm nguy ung thư gan 2/Điều trị phối hợp nucleosides Giống điều trị HIV người ta thấy , điều trị phối hợp nhiều nucleosides có hiệu dùng nucleoside Điều trị phối hợp làm chậm đề kháng thuốc tăng hiệu điều trị Điều áp dụng cho xơ gan bù , trường hợp nặng cần ghép gan Điều trở ngại cho điều trị phốp hợp giá thành cao độc tính cho thể Có giả thuyết cho phối hợp điều trị làm tăng đề kháng virus với nhiều loại thuốc Trong nghiên cứu người ta thấy ,phối hợp nucleosides điều trị bệnh nhân viêm gan B HBeAg dương tính thấy khơng hiệu dùng loại sau năm điều trị Kết hợp Lamivudine Telbivudine thấy có hiệu Lamivudine khơng hiệu Telbivudine Kết hợp Lamivudine Adefovir hiệu Lamivudine mơt Lý khơng hiệu kết hợp người ta chưa biết rõ , có lẽ phải có đồng , phù hợp loại thuốc phối hợp đạt hiệu Nghiên cứu cho thấy Adefovir kết hợp FTC cho hiệu cao Adefovir , điều cho thấy FTC hiệu Adefovir 3/Điều trị kết hợp Interferon nucleoside : Nhiều nghiên cứu cho thấy kết hợp interferon với nucleosides có hiệu dùng đơn độc loại thuốc chế tác dụng hai thuốc khác , điều cho phép rút ngắn thời gian điều trị nucleoside tránh kháng thuốc Trong nghiên cứu bệnh nhân viêm gan siêu vi B HBeAg dương tính , nhóm điều trị Peg-interferon + Lamivudine sau 52 tuần điều trị ,44% HBeAg âm tính , nhóm điều trị Peg-interferon đạt 29% 4/Đề kháng virus việc phối hợp nucleoside: Nguy kháng thuốc virus ngày cao , phải cân nhắc phối hợp điều trị Quyết định phối hợp điều trị tùy kinh nghiệm bác sĩ , cân nhắc hiệu , khả kinh tế , độc tính cho thể……để đạt mục đích cao www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 6/7 14:48, 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 IV Kết luận: Nhiều tiến điều trị viêm gan B mãn tính phát triển 10 năm qua , nhiều hạn chế Thời gian điều trị phải kéo dài , hiệu không bền vững sau ngưng thuốc Hiệu điều trị hạn chế men gan bình thường , đồng nhiễm HIV Nhiều nucleosides sử dụng nhiều hứa hẹn , hy vọng tương lai thuốc điều hòa miễn dịch có hiệu interferon Các nucleosides Peg-interferon cải thiện nhiều cho việc điều trị viêm gan B mãn tính năm gần Phải biết cách phối hợp điều trị dựa vào đặc tính thuốc đặc điểm siêu vi B www.drthuthuy.com/reseach/PPDTvgB2005.htm 7/7 ... hợp điều trị vi? ?m gan B mãn HBeAg âm tính Adefovir có hiệu ức chế virus b? ??nh nhân vi? ?m gan B mãn kháng Lamivudine , b? ??nh nhân b? ??nh không ổn định , xơ gan b? ? , vi? ?m gan B tái phát sau ghép gan. .. PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 III /Điều trị làm thay đổi dự hậu: 1 /Điều trị Lamivudine để hạn chế xơ gan: Điều trị nucleoside cải thiện tế b? ?o gan , bao... 21/10/2022 CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005 Những thuốc điều trị có: Interferon alfa , nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, điều trị nucleoside