14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH Gary L Davis, MD Các phương thức điều trị có sử dụng interferon đạt hiệu điều trị cao bệnh nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính, phác đồ điều trị chuẩn áp dụng gồm pegylated interferon ribavirin làm virus 50% trường hợp Tuy nhiên phác đồ có trở ngại, phác đồ điều trị phức tạp, phải sử dụng loại thuốc đưa vào thể đường khác khoảng thời gian - 12 tháng, cần giám sát thường xuyên, thường có tác dụng phụ đắt tiền Ngồi có đến 40% bệnh nhân điều trị dù tuân thủ liều điều trị không virus viêm gan C Vì việc đánh giá đáp ứng virus giai đoạn sớm (early virologic respond - EVR) dùng đánh giá để định ngưng tiếp tục điều trị giúp bệnh nhân tránh bệnh lý điều trị tránh tốn khơng cần thiết cho bệnh nhân khơng có đáp ứng điều trị Ðồng thời cần phải tiếp tục điều trị cho bệnh nhân có nhiều hội đạt đáp ứng virus học trì (sustained virologic respond - SRV) Hội nghị triển khai thống quan niệm Viện Y học quốc gia (tài liệu Quản lý Viêm gan siêu vi C: 2002) khuyến cáo cần phải tiến hành xét nghiệm định lượng RNA HCV để đánh giá ERV Cơ sở lý luận cho việc đánh giá ERV Lập luận để đánh giá ERV dựa động học virus viêm gan C sau tiêm interferon Tốc độ chép HCV 1010 - 1012 virus ngày Khi bắt đầu điều trị, thời gian bán hủy huyết virus vài Như hiệu lực kháng virus pegylated interferon tác dụng nhanh trình chép virus làm cho nồng độ HCV RNA bắt đầu tụt xuống nhanh 24 đầu Mức độ tụt thấp khởi đầu (Phase 1) tùy thuộc vào liều interferon kiểu gene virus Tuy nhiên SVR lại không liên quan đến điều Tiếp theo phase giai đoạn thoái triển virus chậm gọi phase Sự tụt dốc kéo dài thay đổi nhiều hơn, giai đoạn thoái triển virus phase liên quan chặt chẽ với SVR, lại tùy thuộc vào liều interferon kiểu gene virus 5-8 Mối liên quan chặt chẽ gợi ý thay đổi nồng độ HCV RNA so với ban đầu tuần lễ điều trị giúp tiên đốn khả loại virus HCV, đánh giá đáp ứng điều trị www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 1/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… Xác định EVR Ðể giúp ích cho lâm sàng, xác định EVR dựa giảm nồng độ HCV RNA đặc hiệu thời điểm chuyên biệt trình điều trị Xác định giảm đặc hiệu thời điểm chuyên biệt nhằm vào mục đích : 1) giảm thiểu trường hợp ngưng điều trị cho bệnh nhân có khả đáp ứng virus có hiệu quả, 2) tăng tối đa việc ngưng điều trị người không đáp ứng EVR liệu pháp điều trị dựa vào interferon Các nghiên cứu trước đơn trị liệu interferon chuẩn thực xét nghiệm định lượng HCV RNA cho thấy không virus HCV tuần điều trị thứ 12, phác đồ 12 tháng bị thất bại điều trị Ngược lại, tất bệnh nhân sau đạt SVR hoàn toàn HCV RNA sau 12 tuần điều trị Do bệnh nhân điều trị đơn trị liệu interferon chuẩn sau 12 tuần virus máu nên ngưng điều trị khơng hy vọng đạt SVR Khơng hồn tồn phải chọn thời điểm 12 tuần để đánh giá EVR nghiên cứu kết hợp điều trị interferon/ribavirin Thay 12 tuần bệnh nhân đáp ứng muộn cần phải chờ đến tuần 24 đánh giá Tuy nhiên vài báo cáo nhỏ ngắn mà việc định lượng di truyền chưa phổ biến rộng rãi vào thời điểm đó, gợi ý người có đáp ứng tiên đốn sớm trình điều trị nhờ vào xét nghiệm định lượng di truyền EVR liệu pháp diều trị có pegylated interferon Trong nghiên cứu hồi cứu David cộng mối tương quan đáp ứng sớm thất bại điều trị sử dụng kiện từ 964 bệnh nhân điều trị pegylated interferon alfa-2b 1.5mg/kg QW ribavirin 800mg/ngày 48 tuần nghiên cứu lâm sàng phase Manns cộng (n= 511) pegylated interferon alfa-2a 180mg QW ribavirin 1000 - 1200 mg/ngày 48 tuần nghiên cứu lâm sàng phase Fried cộng (n=453) Các định lượng HCV RNA đo vào tuần 4, 12, 24 trình điều trị so sánh với giá trị ban đầu Các thiết bị phân tích HCV RNA sử dụng thử nghiệm NGI (nghiên cứu Manns) Roche Cobas Amplicor HCV moinitor 2.0 (nghiên cứu Fried) sử www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 2/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… dụng nồng độ pha lỗng thích hợp Các phương pháp cho phép khoảng khảo sát từ 102 - 107 copies /mL, đủ để đánh giá biến đổi mặt định lượng Mục đích xác định EVR dân số bệnh nhân điều trị peginterferon/ribavirin kết hợp để tối ưu hóa việc chọn bệnh nhân có đáp ứng (mục tiêu 1) loại bỏ với tỷ lệ lớn bệnh nhân không đáp ứng (mục tiêu 2) Hiệu kinh tế xét đến Ðạt mục tiêu (tối ưu hóa việc chọn bệnh nhân có đáp ứng) Cách xác định ERV tốt để chọn bệnh nhân có đáp ứng thời điểm có giảm log HCV RNA so với giá trị ngưỡng PCR âm tính sau 12 tuần điều trị 81% (778/964) bệnh nhân đạt điều Nếu ngưng điều trị cho nhóm 19% nhóm bệnh nhân cịn lại có 0.6% (3/529) tổng số người có đáp ứng trì virus học (SVR) bị ngưng điều trị sớm Hơn nữa, >98% (183/186) người không đạt EVR tuần thứ 24 người khơng có đáp ứng sau tiến hành đủ q trình điều trị Nói cách khác, 10.6 mg/kg/ngày bệnh nhân điều trị interferon chuẩn ribavirin Ðạt ứng) mục tiêu (loại trừ bệnh nhân không đáp Cùng cách xác định EVR (giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu PCR âm tính tuần 12) điều kiện tốt để loại trừ tỷ lệ lớn người khơng có đáp ứng 19% bệnh nhân không đạt EVR với cách xác định Trong số 186 bệnh nhân hầu hết thất bại điều trị (giá trị tiên đoán âm = 0.98) người www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 3/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… (1.6%) đạt SVR sau hoàn tất tháng điều trị Do khơng đạt EVR điểm xác để đánh giá không đáp ứng với trình điều trị dùng để định ngưng điều trị mà khơng sợ bỏ sót điều trị cho bệnh nhân có may có đáp ứng điều trị Hiệu kinh tế Tiếp tục điều trị dành cho bệnh nhân có khả đáp ứng, ngưng điều trị bệnh nhân khơng khả có đáp ứng làm giảm giá thành điều trị Hạ giá thành điều trị tác giả Davis ước tính sở liệu với giả thuyết thay đổi cách xác định EVR khác (bảng 1) Ví dụ ngưng điều trị cho bệnh nhân có PCR âm tính tuần 4, ước tính giá thành điều trị giảm 59% Tuy nhiên 72% bệnh nhân ngưng điều trị có 56% người có đáp ứng Ngược lại, ngưng điều trị bệnh nhân giảm 2-log RNA HCV tuần thứ 12, có 19% bệnh nhân ngưng điều trị có 0.6% số người có đáp ứng tính thời điểm Chi phí điều trị giảm khoảng 16% Khơng đạt SVR số người đạt EVR Trong số bệnh nhân đạt EVR, định nghĩa giảm tối thiểu 2-log RNA HCV so với ban đầu PCR âm tính tuần 12, có 68% đạt SVR Có nhiều lý giải thích tỷ lệ không đạt nhiều hơn: cịn sót virus máu, tham gia điều trị khơng tốt nhiễm genotype Ða số người đạt ERV (89%) có PCR âm tính tuần 12 80% người sau đạt SVR Trong số người cịn PCR dương tính tuần 12 giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu, có 20% đạt SVR Trong nhóm người cịn PCR dương tính tuần 12 người mà PCR âm tính trước tuần 24 có khoảng 50% hội đạt SVR người PCR cịn dương tính tuần 24 khơng có đáp ứng Tuân thủ điều trị 12 tuần đầu yếu tố quan trọng Những bệnh nhân có điều trị 80% số liều peginterferon số liều ribavirin thời gian 80% 12 tuần đầu có khoảng 80% đạt EVR (số liệu Schering Plough research Insitute) Nếu điều trị < 80% tổng số liều interferon điều trị giai đoạn làm giảm đến 53% khả đạt SVR Một cách tương tự, điều trị < 80% tổng số liều ribavirin yêu cầu làm giảm đến 35% khả đạt EVR Nếu giảm hai loại thuốc sau tuần thứ 12 (80% liều yêu cầu) gây ảnh hưởng đến đáp ứng điều www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 4/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… trị sau đó, gián đoạn điều trị thời gian dài ngưng điều trị hoàn toàn sau đạt EVR làm giảm đến 50% khả đạt SVR EVR tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, giảm tối thiểu 2-log RNA HCV so với ban đầu PCR âm tính tuần 12 genotype Tuy nhiên bệnh nhân nhiễm genotype đạt EVR so với bệnh nhân nhiễm genotype (73% so với 96%) Giá trị tiên đoán dương (khả đạt SVR sau EVR) nhóm bệnh nhân nhiễm genotype 60% so với 85% nhóm bệnh nhân nhiễm genotype Giá trị tiên đoán âm (khả không đạt SVR sau không đạt EVR) thấp genotype Hướng dẫn thực hành Những liệu gợi ý hướng dẫn thực hành sau điều trị kết hợp interferon/ribavirin bệnh nhân viêm gan C Những hướng dẫn áp dụng cho hai phác đồ điều trị interferon chuẩn pegylated interferon, pegylated interferon alfa-2a alfa-2b EVR xác định giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu PCR âm tính tuần 12 Những bệnh nhân khơng đạt EVR có khả đạt SVR nên ngưng điều trị kết hợp Những bệnh nhân đạt EVR cịn sót virus máu tuần 12 cần kiểm tra lại tuần 24, virus máu cịn dương tính thời điểm nên chấm dứt điều trị Thầy thuốc bệnh nhân phải cố gắng tuân thủ điều trị tốt (điều trị >80% số liều peginterferon số liều ribavirin 12 tuần đầu) Ðịnh lượng RNA HCV điều trị khơng có lợi ích kinh tế bệnh nhân nhiễm genotypoe đa số nhóm thường đạt EVR Tuy nhiên cần định lượng RNA HCV vào tháng sau chấm dứt điều trị để đánh giá SVR Mặc dù thử nghiệm virus xác lặp lại không dùng kết từ phương pháp khác thay cho Chỉ sử dụng kỹ thuật virus từ đầu suốt trình điều trị Bên cạnh khuyến cáo cần lưu ý đến việc nhận thay đổi tốt mặt mô học, chưa chứng minh, việc điều trị cho người khơng có đáp ứng Mặc dù ngun tắc ngưng điều trị interferon dựa EVR cho SVR mục tiêu cao điều trị, ghi nhận có cải thiện mô học www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 5/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SI… số bệnh nhân điều trị cho dù không virus Sự cải thiện mơ học có trì lâu dài khơng có ảnh hưởng diễn tiến tự nhiên bệnh hay khơng cần phải chứng minh tiếp tục đánh giá nghiên cứu tiền cứu khác Kết luận Ðánh giá EVR hữu ích việc điều trị viêm gan C mạn tính phác đồ có interferon Phương pháp cung cấp cho bệnh nhân người thầy thuốc điều trị chiến lược sớm thúc đẩy họ tuân thủ điều trị Việc ngưng điều trị thiểu số người bệnh khơng đạt EVR làm giảm chi phí điều trị tránh tai biến có điều trị người khơng có may virus www.drthuthuy.com/reseach/PEGYLATED_INTERFERON.htm 6/6 ... 21/10/2022 LỢI ÍCH C? ??A VI? ? ?C ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SI… X? ?c định EVR Ðể giúp ích cho lâm sàng, x? ?c định EVR dựa giảm nồng độ HCV RNA đ? ?c hiệu... (nghiên c? ??u Fried) sử www.drthuthuy.com/reseach /PEGYLATED_ INTERFERON. htm 2/6 14:47, 21/10/2022 LỢI ÍCH C? ??A VI? ? ?C ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SI…... 21/10/2022 LỢI ÍCH C? ??A VI? ? ?C ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VI? ?M GAN SI… (1.6%) đạt SVR sau hoàn tất tháng điều trị Do khơng đạt EVR điểm x? ?c để đánh giá không đáp ứng