Ảnh hưởng khác nhau của IL28B trong điều trị bệnh nhân việt nam viêm gan siêu vi c kiểu gen 1 và 6

14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết hệ | Thông tin hội nghị | Liên   The different impacts of IL28B genotype in Treatment Vietnamese Patients with chronic hepatitis C genotype and Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Pham Thi Thu Thuy Ho Tan Dat Trung Tâm Y Khoa Medic , TP Ho Chi Minh Abstract Background A relationship between IL28B single nucleotide polymorphisms (SNPs) and sustained virologic response rates in combination therapy has been identified However the impact of IL28B on SVR depends on HCV genotypes Aims We investigated the roles of polymorphism (rs 12979860) on the SVR to treatment of naive patients with HCV genotype and -To determine the relationship between IL28B single nucleotide polymorphisms (SNPs) and sustained virologic response (SVR) rates to combination therapy of Peginterferon alfa and Ribavirin - Comparing SNPs allele frequencies in relation to other factors such as age, BMI, gender, AST/ALT ratio, viral load, EVR, RVR and fibroScan Method The study is designed as a retrospective review of the medical records of chronic HCV patients with genotype and SNP of IL28B (rs12979860) was identified by real-time polymerase chain reaction analysis of samples from 205 ( GT1=103, GT6= 102) patients who were treated with Peginterferon alfa and Ribavirin The duration of treatment was 48 weeks Results patients with CC had higher rates of rapid virologic Genotype response (RVR) (80% vs 57.14%, p=0.036), and SVR rates were higher with CC (80% vs 53.57%, p=0.015) Patients with CT had higher rates of relapse (33.33% vs 16%, p=0.10), but the difference was not statistical meaningful In the multivariable analysis (IL28B, age, BMI, gender, AST/ALT ratio, viral load, EVR, RVR and fibroScan), RVR, EVR and BMI  predicted SVR, IL28B polymorphism did not affect the SVR RVR was the best predictor of SVR with CC had higher rates of rapid virologic Genotype patients response (RVR) (84.09% vs 50%, p=0.010), but SVR rates were similar between those with CC and CT (87.5% vs 71.4%, p=0.20) Patients with CT had higher rates of relapse (28.57% vs 9%, p=0.09), but the difference was not statistical www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 1/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen meaningful In the multivariable analysis (IL28B, age, BMI, gender, AST/ALT ratio, viral load, EVR, RVR and fibroScan), only RVR predicted SVR, IL28B polymorphism did not affect the SVR RVR remains the best predictor of SVR Conclusion An IL28B polymorphism was associated with an RVR in patients infected with genotype and IL28B only predict SVR in genotype 1, not for genotype The relapse rate of patients with CT seemed to be higher than that of patients with CC in both genotype and RVR was a strong predictor for SVR in both genotypes Therefore IL28B should be used to predict SVR in genotype   Tóm tắt Đặt vấn đề Vai trị kiểu gen IL28B rs 12979860 đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) điều trị Peginterferon alfa/ribavirin viêm gan siêu vi C xác định Tuy nhiên ảnh hưởng kiểu gen vùng IL28B rs 12979860 điều trị viêm gan C phụ thuộc vào kiểu gen siêu vi viêm gan C Mục tiêu nghiên cứu Chúng tơi nghiên cứu vai trị kiểu gen SNP rs 12979860 lên đáp ứng siêu vi bền vững điều trị viêm gan siêu vi C mạn với kiểu gen - Xác định mối liên quan kiểu gen SNP rs 12979860 với tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững điều trị kết hợp Peginterferon alfa Ribavirin - So sánh tần suất kiểu gen SNP rs 12979860 với yếu tố tiên lượng cho hiệu điều trị như: tuổi, số khối thể (BMI), giới tính, tỉ lệ AST/ALT, số lượng siêu vi viêm gan C ban đầu, đáp ứng siêu vi sớm (EVR), đáp ứng siêu vi nhanh (RVR), độ xơ hóa gan FibroScan Phương pháp Đây nghiên cứu hồi cứu dựa liệu điều trị Peginterferon Alfa Ribavirin 48 tuần bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen Trung Tâm Y Khoa MEDIC Tổng cộng có 103 bệnh nhân kiểu gen 102 bệnh nhân kiểu gen Chúng dùng kỹ thuật Real-time PCR để xác định alen SNP rs 12979860 vùng IL28B Kết Bệnh nhân kiểu gen với kiểu gen CC có tỉ lệ RVR cao (80% so với 57,14%, p=0,036), tỉ lệ SVR cao với kiểu gen CC (80% so với 53,57%, p=0,015) Bệnh nhân với kiểu gen CT có tỉ lệ tái phát cao (33,33% so với 16%, p=0.10), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Khi phân tích đa biến (Kiểu gen IL28B, tuổi, BMI, giới tính, tỉ lệ AST/ALT, lượng siêu vi ban đầu, EVR, RVR độ xơ hóa gan) chúng tơi nhận thấy RVR, EVR BMI có tiên lượng cho SVR, kiểu gen SNP rs 12979860 ảnh hưởng SVR RVR số tiên lượng tốt cho SVR Bệnh nhân kiểu gen với kiểu gen CC có tỉ lệ RVR cao (84,09% so với 50%, p=0,010), tỉ lệ đạt SVR tương đương kiểu gen CC CT (87,5% so với 71,4%, p=0,20) Bệnh nhân với kiểu gen CT có tỉ lệ tái phát cao (28,57% so với 9%, p=0,09) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Khi phân tích đa biến (Kiểu gen IL28B, tuổi, BMI, giới tính, tỉ lệ www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 2/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen AST/ALT, lượng siêu vi ban đầu, EVR, RVR độ xơ hóa gan) chúng tơi thấy có RVR tiên lượng cho SVR, kiểu gen SNP rs 12979860 khơng có ảnh hưởng SVR RVR số tiên lượng tốt cho SVR Kết luận Kiểu gen CC SNP rs 12979860 thường đạt RVR bệnh nhân kiểu gen Kiểu gen SNP rs 12979860 tiên lượng SVR với kiểu gen không tiên lượng SVR với kiểu gen Tỉ lệ tái phát với kiểu gen CT SNP rs 12979860 cao kiểu gen CC kiểu gen RVR số tiên lượng tốt cho SVR kiểu gen Do vai trò kiểu gen SNP rs 12979860 dùng tiên lượng SVR cho kiểu gen   Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Đặt vấn đề Theo nghiên cứu cơng bố gần giới có 185 triệu người nhiễm siêu vi viêm gan C (HCV) với khoảng 350,000 người chết năm 29, HCV tên giết người thầm lặng tác nhân gây nên biến chứng xơ gan ung thư gan Có nhiều tiến chẩn đoán điều trị viêm gan siêu vi C, đặc biệt lĩnh vực điều trị: Các thuốc uống liên tục chấp thuận danh sách thuốc nghiên cứu giai đoạn cuối nhiều 11, 29 Thực tế Việt Nam có nhóm thuốc DAA (Direct-Acting Antiviral) hệ nhiên giá thuốc cho điều trị cịn cao, điều trị HCV chủ yếu kết hợp Peginterferon Ribavirin Mỗi kiểu gen HCV có phác đồ điều trị phối hợp Peginterferon Ribavirin khác tiên lượng khả thành công thất bại khác 13, 14 Một yếu tố đề cập tiên lượng hiệu điều trị yếu tố kiểu gen bệnh nhân mà cụ thể đa dạng đơn Nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) sr 12979860 vùng gen IL28B (Hay gọi kiểu gen IL28B) 1, 14, 20, 25, 30 Khái niệm cá nhân hóa điều trị HCV xuất phát từ việc phát vai trò kiểu gen IL28B, tần suất Alen SNP sr12979860 thay đổi tùy theo sắc tộc Có nhiều nghiên cứu giới vai trò kiểu gen IL28B điều trị Peginterferon/Ribavirin kiểu gen 1, có nghiên cứu khác kiểu gen khác 2, 3, …, nhiên nghiên cứu đánh giá vai trò kiểu gen IL28B đáp ứng điều trị với kiểu gen bệnh nhân Việt Nam ít, mặc khác kiểu gen HCV người Việt Nam chủ yếu kiểu gen 4, 7, 22, 27 Do chúng tơi tiến hành nghiên cứu vai trị kiểu gen SNP rs 12979860 lên đáp ứng siêu vi bền vững điều trị viêm gan siêu vi C mạn với kiểu gen với mục đích sau: - Xác định mối liên quan kiểu gen SNP rs 12979860 với tỉ lệ đáp ứng siêu vi www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 3/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen bền vững điều trị kết hợp Peginterferon alfa Ribavirin - So sánh tần suất kiểu gen SNP rs 12979860 với yếu tố tiên lượng cho hiệu điều trị tuổi, số khối thể (BMI), giới tính, tỉ lệ AST/ALT, số lượng siêu vi viêm gan C ban đầu, đáp ứng siêu vi sớm (EVR), đáp ứng siêu vi nhanh (RVR), độ xơ hóa gan FibroScan Đối tượng phương pháp Đây nghiên cứu hồi cứu dựa liệu điều trị Peginterferon Alfa Ribavirin 48 tuần bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen Trung Tâm Y Khoa MEDIC Tổng cộng có 103 bệnh nhân kiểu gen 102 bệnh nhân kiểu gen từ tháng 5/2008 đến tháng 12/2011 Tất bệnh nhân chẩn đốn viêm gan siêu vi C mạn có định điều trị Peginterferon Alfa Tiêu chuẩn loại trừ như: Đồng nhiễm HBV, HIV, uống rượu nhiều, có thai hay cho bú, có bệnh máu bạch cầu Hb tiểu cầu thấp, có bệnh tim mạch hay tuyến giáp hay trầm cảm khơng kiểm sốt, không sẵn sàng ngừa thai Chúng xử dụng máy FibroScan hãng EchoSens để đánh giá độ xơ hóa gan: Độ xơ hóa gan phân loại thành từ F0 đến F4 Xác định kiểu gen HCV: Các mẫu huyết bệnh nhân tách RNA thực RT-PCR sản phẩm dài 244bp vùng 5’ khơng mã hóa (5’NC) Các sản phẩm PCR giải trình tự hệ thống giải trình tự tự động TruGene hãng Siemens, liệu thu nhận phân tích so sánh phần mềm GeneObject TM máy, từ xác định kiểu gen HCV Định lượng HCV: Chúng tơi xử dụng COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® Roche để định lượng HCVRNA: Tách chiết HCVRNA hệ thống xử lý mẫu tự động COBAS® AmpliPrep hệ thống khuếch đại & phân tích PCR tự động COBAS® TaqMan 48 Đơn vị tính đơn vị quốc tế/mL (IU/ml), giới hạn định lượng từ 15 IU/mL đến 69,000,000 IU/mL Định kiểu gen SNP rs 12979860 thuộc vùng gen IL28B kỹ thuật real time PCR: Chúng tơi xử dụng LightMix® Kit IL28B hãng TIB MOLBIOL GmbH, Berlin, Germany để định kiểu gen SNP rs 12979860 Đầu tiên mẫu bệnh nhân tách chiết DNA hệ thống MagNaPure 96 Roche, sau thực phản ứng RealTime PCR hệ thống máy LightCycler 2.0 Roche với hóa chất LightMix® Kit IL28B hãng TIB MOLBIOL GmbH, Berlin, Germany: Alen C (59,20 C) T (51,40 C) xác định nhờ vào nhiệt độ nóng chảy (melting points: Tm) Các bệnh nhân điều trị Peginterferon Alfa Ribavirin (liều theo cân nặng 15 mg/kg/ngày) Các liệu phân tích phần mềm SPSS for Win, Version 17 Một số từ viết tắt: BMI (Body Mass Index): Chỉ số khối thể RVR (Rapid virological response): Đáp ứng siêu vi nhanh EVR (Early virological response): Đáp ứng siêu vi sớm SVR (Sustained virological response): Đáp ứng siêu vi bền vững www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 4/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Kết nghiên cứu Tổng cộng có 103 bệnh nhân kiểu gen 1, 102 bệnh nhân kiểu gen Bảng 1.Đặc điểm  bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm Kiểu gen (n = 103) Kiểu gen (n = 102) Nam/Nữ 53/50 (51,5%/48,5%) 51/51 (50%/50%) Tuổi ± SD 48,61 ± 12,23 47,49 ± 11,54 ≤ 40 > 40 26 (25,2%) 77 (74,8%) 26 (25,5%) 76 (74,5%) BMI ≤ 25 22,62 ± 2,3 87 (84,5%) 22,82 ± 3,23 87 (85,3%) > 25 16 (15,5%) 15 (14,7%) AST/ALT < 40 (38,8%) 33 (32,4%) AST/ALT > 63 (61,2%) 69 (67,6%) Số lượng siêu vi (IU/ml) 4.963.514 ± 8.608.408 5.947.540 ± 9.682.530 ≤ 400.000 25 (24,3%) 19 (18,6%) > 400.000 78 (75,7%) 83 (81,4%) FibroScan F1 - F2 F3 - F4 9,56 ± 5,9 61 (59,2%) 42 (40,8%) 9,22 ± 4,73 60 (58,8%) 42 (41,2%) Alen SNP rs 12979860 CC CT     75 (72,8%) 28 (27,2%) 88 (86,3%) 14 (13,7%) Bảng 2.Tương quan Alen SNP rs 12979860 đáp ứng siêu vi   Kiểu gen CC RVR (%) 80 CT Kiểu gen p CC 57,14 0,036 84,09 www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html CT p 50 0,01 5/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen EVR (%) 93,33 78,57 0,07 96,59 92,85 0,94 SVR (%) 80 53,57 0,015 87,5 71,42 0,2 Tái phát (%) 16 33,33 0,102 28,57 0,09 Bảng Phân tích yếu tố ảnh hưởng SVR Đặc điểm Kiểu gen Kiểu gen SVR (%) P SVR (%) p Tuổi ≤ 40 20/26 (76,92%) 0,77 24/26 (92,3%) 0,39 Tuổi > 40 55/77 (71,43%) Nam 39/53 (73,58%) Nữ 36/50 (72%) BMI ≤ 25 63/87 (72,41%) BMI > 25 12/16 (75%) HCV RNA ≤ 400,000 UI/ml 22/25 (88%) 63/76 (82,89%) 0,96 47/51 (92,15%) 0,09 40/51 (78,43%) 0,92 74,87 (85,05%) 0,81 13/15 (86,66%) 0,08 HCV RNA > 400,000 UI/ml 53/78 (67,95%) 19/19 (100%) 0,09 68/83 (81,92%) AST/ALT < AST/ALT > 30/40 (75%) 45/63 (71,43%) 0,86 30/33 (90,09%) 57/69 (82,6%) 0,41 Độ xơ hóa F1-F2 Độ xơ hóa F3-F4 44/61 (72,13%) 31/42 (73,81%) 0.97 55/60 (91,66%) 32/42 (76,19%) 0,059 EVR: Có EVR: Khơng 74/92 (80,43%) < 0,0001 87/98 (88,77%) < 0,0001 1/1 (100%) 0/4 (0%) RVR: Có RVR: Khơng 68/76 (89,47%) < 0,0001 80/81 (98,76%) < 0,0001 7/27 (25,93%) 7/21 (33,33%) CC CT www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 60/75 (80%) 15/28 (53,57%) 0,015 77/88 (87,5%) 10/14 (71,42% ) 0,24 6/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Bảng 4.Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đáp ứng siêu vi bền vững Đặc điểm Tuổi Giới tính BMI AST/ALT Kiểu gen Kiểu gen r r p - 0,2426 0,5417 0,1938 0,4923 p - 0,06073 0,2149 0,01780 0,2280 - 0,07546 0,0352 0,001279 0,5765 - 0,03912 0,6262 0,1096 0,8799 Độ xơ hóa 0,01854 0,1855 - 0,2151 0,6790 Lượng siêu vi 0,03411 0,4594 - 0,1017 0,7122 RVR 0,6282 < 0,0001 0,7470 < 0,0001 EVR 0,4953 0,0042 0,4866 0,0030 Alen SNP rs 12979860 0,2643 0,3249 0,1562 0,4095 Bàn luận Tần suất Alen đơn Nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) rs 12979860 vùng gen IL28B loại kiểu gen CC SNP rs 12979860 TT SNP rs8099917 kiểu gen tốt bệnh viêm gan siêu vi C: Giúp thải loại tự nhiên siêu vi viêm gan C tiên lượng tốt cho kết điều trị với peginterferon/Ribavirin 6, đồng thời có phù hợp cao alen tốt SNP rs 12979860 SNP rs8099917 ý nghĩa lâm sàng nên thực hành lâm sàng thường cần xác định loại kiểu gen giúp cho tiên lượng điều trị Tần suất Alen SNP rs 12979860 rs 8099917 phân bố khác tùy theo sắc tộc, với kiểu gen CC SNP rs 12979860 trội vùng Đông Nam Á Số liệu thực tế Việt Nam có nghiên cứu công bố, nghiên cứu thứ Phạm H Phiệt cộng khảo sát 407 bệnh nhân nhiễm HCV (khơng có người bình thường) với SNP rs 12979860 kiểu gen CC chiếm 78,1%, cịn kiểu gen CT TT www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 7/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen tương ứng 19,9% 2%, tính chung tỉ lệ Alen C 88,1% Alen T 11,9%; Còn với 214 trường hợp khảo sát với SNP rs 8099917 kiểu gen TT chiếm 79%, cịn kiểu gen GT GG tương ứng 16,8% 4,2%, tính chung tỉ lệ Alen T 87,4% Alen G 12,6% 21 Và nghiên cứu thứ Nguyễn B Toàn cộng khảo sát tần suất Alen SNP rs 12979860 với 239 trường hợp, kết kiểu gen CC chiếm 77%, kiểu gen CT TT chiếm tương ứng 22% 0,8% 17 Trong nghiên cứu chúng tôi, phần đặc điểm bệnh nhân (Bảng 1) thấy với kiểu gen kiểu gen CC chiếm đa số (72,8%) kiểu gen CT chiếm 27,2%; kiểu gen kiểu gen CC chiếm đa số (86,3%) kiểu gen CT 13,7% Điều giúp lý giải phần hiệu điều trị siêu vi viêm gan C tương đối cao với Peginterferon/Ribavirin  bệnh nhân Việt Nam Vai trò kiểu gen SNP rs 12979860 điều trị HCV theo kiểu gen khác khác Kiểu gen Năm 2009, David L Thomas cộng công bố vai trò đa dạng đơn Nucleotid (NSP) rs 12979860 rs 8099917 viêm gan siêu vi C từ khái niệm cá nhân hóa trị liệu HCV đề Các nghiên cứu cho thấy kiểu gen CC SNP rs 12979860 kiểu gen TT SNP rs 8099917 giúp cho việc thải loại HCV tự nhiên tiên lượng thuận lợi cho điều trị HCV mạn kiểu gen 1, phân bố kiểu gen khác theo sắc tộc khác 1, 6, 14, 20, 25, 30 Với kiểu gen thuận lợi cho điều trị, vai trị tiên lượng cho SVR cịn tiên lượng cho đáp ứng siêu vi (RVR, EVR) trình điều trị Theo y văn, vai trị IL28B điều trị HCV kiểu gen rõ ràng thống nghiên cứu khác nhau: kiểu gen thuận lợi cho điều trị giúp cho hiệu đạt SVR cao gấp lần với kiểu gen không thuận lợi, đồng thời làm cho tỉ lệ đạt RVR, EVR cao có ý nghĩa thống kê với kiểu gen không thuận lợi điều trị Peginterferon/Ribavirin 3, 13, 14, 20, 25, 30 Theo Albert friedrich stättermayer cộng sự, bệnh nhân kiểu gen có kiểu gen CC đạt RVR cao ( 38,3% so với 11,6%, p < 0,001), kiểu gen CC đạt SVR cao ( 79,1% so với 43,2%, p < 0,001) Tương tự,  Thompson AJ cộng thấy với kiểu gen có kiểu gen CC RVR cao (28% so với 5% 5%, p < 0,001), đáp ứng vi rút sớm hoàn toàn (87% so với 38% 28%, p < 0,001), kể với SVR ( 69% so với 33% 27%, p < 0,001), phân tích đa biến kiểu gen CC có giá trị tiên lượng mạnh trước điều trị SVR, RVR có tiên lượng mạnh cho SVR kiểu gen IL28B 26 Với kiểu gen nghiên cứu chúng tơi, kiểu gen CC có tỉ lệ đạt RVR cao có ý nghĩa so với kiểu gen CT (80% so với 57,14%, p = 0,036), SVR cao có ý nghĩa ( 80% so với 53,57%, p = 0,015), bệnh nhân với kiểu gen CT có tỉ lệ tái phát cao (33,33% so với 16%, p=0.10), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (Bảng 2) Khi phân tích yểu tố ảnh hưởng đến SVR ( Bảng 3) nhận thấy kiểu gen IL28B ( p = 0,015) yếu tố RVR, SVR tiên lượng mạnh mẽ cho SVR ( p < 0,0001) Khi phân tích đa biến (Kiểu gen IL28B, tuổi, BMI, giới tính, tỉ lệ AST/ALT, lượng siêu vi ban đầu, EVR, RVR độ xơ hóa gan) yếu tố ảnh hưởng đáp ứng siêu vi bền vững kiểu gen 1, nhận www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 8/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen thấy RVR, EVR BMI có tiên lượng cho SVR, kiểu gen SNP rs 12979860 khơng có ảnh hưởng SVR, RVR số tiên lượng tốt cho SVR  ( p < 0,0001)( Bảng 4) Như so với nghiên cứu công bố, vai trò IL28B điều trị HCV kiểu gen tương tự, nhiên độ mạnh tiên lượng SVR không cao, đặc biệt phân tích đa biến Để lý giải cho khác biệt xin bàn luận xác định kiểu gen HCV Cho đến HCV phân loại thành kiểu gen chính, kiểu gen phân thành kiểu gen phụ (Subtype) cách thêm vào chữ a, b, c Việc xác định kiểu gen trước bắt đầu điều trị HCV Peginterferon Ribavirin khuyến cáo đồng thuận AASLD, APASL 13, 14 định phác đồ điều trị, kể sau điều trị HCV với nhóm thuốc DAA Ở bệnh nhân Việt Nam, xác định kiểu gen HCV đoạn gen 5’NC dù với kỹ thuật giải trình tự chuỗi hay dùng phương pháp lai ngược (LiPA, với hệ đầu xác định kiểu gen HCV với đoạn 5’NC) kiểu gen chủ yếu 1, kiểu gen 8, 9, 19 Tuy nhiên xác định kiểu gen HCV đoạn gen C ( Core) hay đoạn gen NS5B lại thấy có việc xác định lầm kiểu gen vào kiểu gen 4, 14, 22 , kiểu gen thực hay gặp người Việt nam kiểu gen 7, 22, 27 Các bệnh nhân nghiên cứu xác định kiểu gen đoạn 5’UT, có lẫn kiểu gen vào, từ ảnh hưởng phần đến vai trò kiểu gen IL28B tiên lượng kiểu đáp ứng điều trị Kiểu gen 2, Đối với kiểu gen 2, theo Christoph Sarrazin cộng kiểu gen CC SNP rs 12979860 có kết hợp có ý nghĩa với SVR Albert friedrich stättermayer cộng nghiên cứu ảnh hưởng kiểu gen IL28B điều trị HCV kiểu gen 1, 2, 4: Đối với kiểu gen 2, kiểu gen CC có tỉ lệ RVR cao có ý nghĩa tỉ lệ SVR tương tự kiểu gen C T Theo Ming-Lung Yu cộng kiểu gen TT SNP rs 8099917 có ý nghĩa tiên lượng cho RVR, số tiên lượng tốt SVR bệnh nhân Châu Á viêm gan siêu vi C kiểu gen 15 Đối với kiểu gen 3, Amir Moghaddam cộng cho kết đa hình gen gần gen IL28B kết hợp với RVR khơng có tương quan với SVR điều trị Peginterferon/Ribavirin kiểu gen Tuy nhiên theo Paul J Clark kiểu gen IL28B khơng có ý nghĩa tương quan với điều trị hết bệnh kiểu gen 2/3 20 Một số nghiên cứu chứng minh khơng có mối liên quan kiểu gen IL28B với SVR điều trị kiểu gen 2/3 25, nhiên vài báo cáo cho thấy kiểu gen CC SNP rs 12979860 có tiên lượng cho RVR SVR, nghiên cứu Châu Âu lại cho thấy mối liên quan kiểu gen CC SNP rs 12979860 SVR kiểu gen 2/3, đặt biệt trường hợp bệnh nhân RVR 25 ZhiFang Jia cộng tổng quan lại 46 nghiên cứu độc lập cho thấy SNP rs 12979860 IL28B khơng có vai trị tiên lượng SVR kiểu gen 2/3 30 Như vậy, kết nghiên cứu vai trò kiểu gen IL28B tiên lượng điều trị với kiểu gen 2/3 chưa thống nhiều phần lớn kết luận khơng có ảnh hưởng kiểu gen IL28B SVR Kiểu gen Trong nghiên cứu Albert friedrich stättermayer cộng nghiên cứu ảnh hưởng kiểu gen IL28B điều trị HCV kiểu gen 1, 2, 4: kiểu gen www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 9/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen kiểu gen CC IL28B có tỉ lệ RVR cao (76,5% so với 23,%, p < 0,001), đồng thời tỉ lệ SVR cao với kiểu gen CC ( 85,3% so với 44,1%, p < 0,001) Mohsen M Maher cộng nhận thấy kiểu gen CC SNP rs 12979860 tiên lượng cho EVR kiểu gen 16 Một nghiên cứu khác, Scherzer TM cộng nhận thấy điều trị theo đáp ứng kiểu gen 1/4  khơng có lợi kéo dài điều trị kiểu gen T/* SNP rs 12979860 IL28B 24 Đồng thuận APASL 2012 xác nhận kiểu gen IL28B tiên lượng cho SVR điều trị kiểu gen 1/4 14 ZhiFang Jia cộng tổng quan lại 46 nghiên cứu độc lập cho thấy SNP rs 12979860 IL28B giữ vai trò tiên lượng SVR kiểu gen 30 từ đề nghị việc xác định kiểu gen IL28B nên thực điều trị với kiểu gen 1/4 Kiểu gen Theo tài liệu cơng bố kiểu gen kiểu gen hay gặp nước vùng Đông Nam Á, hay gặp Việt Nam 4, 7, 22, 27, 28 Như vậy, việc nghiên cứu điều trị HCV kiểu gen nhu cầu thực tế giúp ích nhiều cho bệnh nhân Việt Nam bị viêm gan siêu vi C Có nghiên cứu điều trị HCV kiểu gen thường với qui mô nhỏ, không đánh giá đầy đủ yếu tố giúp cho điều trị Trong nghiên cứu so sánh hiệu điều trị Peginterferon/Ribavirin 48 tuần kiểu gen 6, James Fung cộng thấy tỉ lệ đạt SVR kiểu gen cao kiểu gen 1, có nghĩa điều trị kiểu gen dễ đạt kết kiểu gen 10 Phân tích thời gian điều trị HCV kiểu gen với Peginterferon/Ribavirin, năm 2008 Nguyen MH cộng cơng bố điều trị 48 tuần có kết SVR cao điều trị 24 tuần 18 Tuy nhiên, năm 2010 Khoa D Lam cộng nhận thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa tỉ lệ SVR điều trị HCV kiểu gen với thời gian 24 tuần 48 tuần 12 Tiếp đó, năm 2011 Zhou YQ cộng nhận thấy kiểu gen thời gian điều trị có hiệu cần 24 tuần 31 Kết điều trị HCV kiểu gen Phạm T T Thủy cộng công bố 2012: Kết đạt SVR cao khơng có khác biệt nhóm điều trị HCV kiểu gen với Peginterferon/Ribavirin 24 tuần 48 tuần 23 Như vậy, đánh giá sơ cho thấy điều trị HCV kiểu gen thường hiệu rút ngắn thời gian điều trị 24 tuần Tuy nhiên nghiên cứu chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò kiểu gen IL28B tiên lượng điều trị HCV kiểu gen Ảnh hưởng kiểu gen NSP rs 12979860 rs 8099917 đáp ứng điều trị kiểu gen gần chưa đề cập nhiều, theo chúng tơi ghi nhận có công bố Seto W-K cộng năm 2011 kết không rõ ràng 4, 20 Kết nghiên cứu thấy kiểu gen CC có tỉ lệ đạt RVR cao so với kiểu gen CT ( 84,09% so với 50% p = 0,01) tỉ lệ đạt SVR khơng có khác biệt kiểu gen CC, CT ( 87,5% so với 71,4%, p = 0,20), bệnh nhân với kiểu gen CT có tỉ lệ tái phát cao (28,57% so với 9%, p=0,09) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê ( Bảng 2) Ở bảng phân tích yếu tố ảnh hưởng đến SVR chúng tơi nhận thấy RVR EVR có ý nghĩa tiên lượng mạnh ( p < 0,0001), điều phù hợp với nghiên cứu điều trị kiểu gen phân tích 12, 23, 31; Cịn yếu tố kiểu gen CC khơng có ý nghĩa tiên lượng cho SVR ( p = 0,24) Khi phân tích đa biến (Kiểu gen IL28B, tuổi, BMI, giới tính, tỉ lệ AST/ALT, lượng siêu vi ban đầu, EVR, RVR độ xơ hóa gan) yếu tố ảnh hưởng đáp ứng siêu vi bền www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 10/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen vững kiểu gen RVR yếu tố tiên lượng mạnh cho SVR, EVR, kiểu gen SNP rs 12979860 khơng có ảnh hưởng SVR ( Bảng 4) Như ghi nhận kiểu gen rs 12979860 gen IL28B có ý nghĩa tiên lượng cho RVR khơng có vai trị tiên lượng SVR Kết cho thấy vai trò kiểu gen IL28B điều trị HCV kiểu gen gần giống với kiểu gen 5, Kết luận Kiểu gen CC SNP rs 12979860 thường đạt RVR bệnh nhân kiểu gen Kiểu gen SNP rs 12979860 tiên lượng SVR với kiểu gen không tiên lượng SVR với kiểu gen Tỉ lệ tái phát với kiểu gen CT SNP rs 12979860 cao kiểu gen CC kiểu gen RVR số tiên lượng tốt cho SVR kiểu gen Do vai trị kiểu gen SNP rs 12979860 dùng tiên lượng SVR cho kiểu gen Tài liệu tham khảo 1, Albert friedrich stättermayer, Rudolf Stauber, Harald Hofer et al (2011) Impact of IL28B Genotype on the Early and Sustained Virologic Response in Treatment-Naïve Patients With Chronic Hepatitis C CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2011; Vol 9, No 4: 344–350 2, Amir Moghaddam, Espen Melum, Nils Reinton et al (2011) IL28B Genetic Variation and Treatment Response in Patients with Hepatitis C Virus Genotype Infection Hepatology, Vol 53, No 3: 746-754 3, A S Rangnekar and R J Fontana (2012) Meta-analysis: IL-28B genotype and sustained viral clearance in HCV genotype patients Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 104–114 4, Bunchorntavakul C et al (2013) Hepatitis C genotype 6: A concise review and response-guided therapy proposal World J Hepatol 2013 September 27; 5(9): 496504 5, Christoph Sarrazin, Simone Susser, Alexandra Doehring et al (2011) Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis C virus genotype and infected patients Journal of Hepatology 2011 vol 54: 415–421 6, David L Thomas, Chloe L Thio, Maureen P Martin et al (2009) Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus Nature 2009 October 8; 461(7265): 798–801 7, Đơng Thị Hồi An, Phạm Hồng Phiệt, Lê Bảo Trân et al (2013) Ứng dụng kỹ thuật Real-time PCR vùng 5’-UTR-core để xác định kiểu gen virus viêm gan C Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 26-2013: 11-17 8, Ho Tan Dat, Nguyen Bao Toan, Vu Duc Anh et al (2012) PREVALENCE OF HCV GENOTYPES IN VIETNAMESE PATIENTS AT MEDIC MEDICAL CENTER, VIET NAM Poster APASL 2012 TAIPEI pp 12-027 www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 11/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen 9, Hồ Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Tòng cộng (2005) Xác định kiểu gen vi rút viêm gan C kỹ thuật LiPA Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, chuyên đề Sinh hóa Sinh học phân tử, tập 9, phụ số 2: 19-24 10, James Fung, Ching-Lung Lai, Ivan Hung et al (2008) Chronic Hepatitis C Virus Genotype Infection: Response to Pegylated Interferon and Ribavirin The Journal of Infectious Diseases 2008; 198:808 –12 11, Jean-Michel Pawlotsky et al (2014) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 APRIL 2014 12, Khoa D Lam, Huy N Trinh, Son T Do et al (2010) Randomized Controlled Trial of Pegylated Interferon-Alfa 2a and Ribavirin in Treatment-Naïve Chronic Hepatitis C Genotype Hepatology, Vol 52 No 5: 1573-1580 13, Marc G Ghany, David R Nelson, Doris B Strader et al (2011) An Update on Treatment of Genotype Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases HEPATOLOGY, October 2011: 1433-1444 14, Masao Omata, Tatsuo Kanda, Ming-Lung Yu et al (2012) APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection Hepatology International April 2012, Volume 6, Issue 2, pp 409-435 15, Ming-Lung Yu, Chung-Feng Huang, Jee-Fu Huang et al (2011) Role of Interleukin-28B Polymorphisms in the Treatment of Hepatitis C Virus Genotype Infection in Asian Patients Hepatology, Vol 53, No 1: 7-13 16, Mohsen M Maher, Mohamed A Mohamed, Hanaa A Amer et al (2012) The Role of rs12979860 Single Nucleotide Polymorphism of IL 28B Gene in Early Virological Response in Egyptian Patients with Hepatitis C Virus Genotype J Am Sci 2012;8(7):50-55 17, Nguyen Bao Toan, Vu Duc Anh, Ho Tan Dat et al (2012) Tần suất Genotype IL28B (rs12979860) bệnh nhân Việt Nam nhiễm siêu vi C mạn tính Trung Tâm Y khoa Medic Poster APASL 2012 TAIPEI pp 12-022 18, Nguyen MH, Trinh HN, Garcia R et al (2008) Higher rate of sustained virologic response in chronic hepatitis C genotype treated with 48 weeks versus 24 weeks of peginterferon plus ribavirin Am J Gastroenterol 2008 May;103(5):1131-1135 19, Nguyễn Nghiêm Luật, Đoàn Văn Thuyết, Nguyễn Hữu Quyền cộng (2012) Phát kiểu gen kiểu gen phụ virus viêm gan C lây nhiễm khu vực Hà Nội kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 202012: 13-19 20, Paul J Clack and Alexander J Thompson (2012) Host genomics and HCV treatment response Journal of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012): 212–222 21, Phạm Hồng Phiệt, Đơng Thị Hồi An, Lê Bảo Trân cộng (2012) Đa dạng đơn nucleotide (NSP=Single Nucleotide Polymorphism) rs 12979860 rs 8099917 vùng IL28B bệnh nhân nhiễm HCV phía nam Việt Nam Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 21 – 2012: 9-16 22, Phạm Hồng Phiệt, Đơng Thị Hồi An, Lý Trần Thụy Vi (2012) Ở phía nam Việt Nam, phần lớn HCV-GT1 xác định vùng 5’UTR thực thuộc HCV-GT6 www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 12/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen xác định vùng NS5B: Số liệu từ phòng khám gan mật Sài Gịn (SLC) Tạp chí Gan Mật Việt Nam số 20-2012: 7-12 23, Pham Thi Thu Thuy, Chalermrat Bunchorntavakul, Ho Tan Dat et al (2012) A randomized trial of 48 versus 24 weeks of combination pegylated interferon and ribavirin therapy in genotype chronic hepatitis C Journal of Hepatology Volume 56, No 5: 1012-1018 24, Scherzer TM, Stättermayer AF, Strasser M et al (2011) Impact of IL28B on treatment outcome in hepatitis C virus G1/4 patients receiving response-guided therapy with peginterferon Nov;54(5):1518-1526 alpha-2a (40KD)/ribavirin Hepatology 2011 25, Stevan A Gonzalez and Emmet B Keeffe (2011) IL-28B As a Predictor of Sustained Virologic Response in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection Gastroenterology & Hepatology Volume 7, Issue June 2011: 366-373 26, Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS et al (2010) Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype hepatitis C virus Gastroenterology 2010 Jul;139(1):120-9 27, Van H Pham, Huyen D P Nguyen, Phat T Ho et al (2011) Very High Prevalence of Hepatitis C Virus Genotype Variants in Southern Vietnam: Large-Scale Survey Based on Sequence Determination Jpn J Infect Dis.; 64: 537-539 28, William Sievert, Ibrahim Altraif, Homie A Razavi et al (2011) A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt Liver Int 2011 Jul;31 Suppl 2:61-80 29, WHO (2014) GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH HEPATITIS C INFECTION APRIL 2014 30, Zhifang Jia, Yanhua Ding, Suyan tian et al (2012) Test of IL28B Polymorphisms in Chronic Hepatitis C Patients Treated with PegIFN and Ribavirin Depends on HCV Genotypes: Results from a Meta-Analysis PLOS ONE www.plosone.org; September 2012 | Volume | Issue | e45698 31, Zhou YQ, Wang XH, Hong GH et al (2011) Twenty-four weeks of pegylated interferon plus ribavirin effectively treat patients with HCV genotype 6a J Viral Hepat 2011 Aug;18(8):595-600               www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 13/14 14:50, 21/10/2022 Ảnh hưởng khác IL28B điều trị bệnh nhân Việt Nam viêm gan siêu vi C kiểu gen Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ Copyright © 2005 Dr Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp Hồ Chí Minh www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 14/14 ... rs 12 979 860 kiểu gen CC chiếm 78 ,1% , kiểu gen CT TT www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html 7 /14 14 :50, 21/ 10/2022 Ảnh hưởng kh? ?c IL28B điều trị bệnh nhân Vi? ??t Nam vi? ?m gan siêu vi C kiểu. .. alfa/ribavirin vi? ?m gan siêu vi C x? ?c định Tuy nhiên ảnh hưởng kiểu gen vùng IL28B rs 12 979 860 điều trị vi? ?m gan C phụ thu? ?c vào kiểu gen siêu vi vi? ?m gan C M? ?c tiêu nghiên c? ??u Chúng tơi nghiên c? ??u... Kiểu gen CC RVR (%) 80 CT Kiểu gen p CC 57 ,14 0,0 36 84,09 www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongKhacIL28B.html CT p 50 0, 01 5 /14 14 :50, 21/ 10/2022 Ảnh hưởng kh? ?c IL28B điều trị bệnh nhân Vi? ??t Nam vi? ?m