5 Thuoc dieu tri THA YD(in) 462020 1 THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP GV Ths Bs Lê Kim Khánh LBM Dược lý Dược lâm sàng MỤC TIÊU HỌC TẬP 1 Phân loại thuốc điều trị THA 2 Trình bày cơ chế, tác dụng, dược...................................................
4/6/2020 CƠ CHẾ ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Huyết áp (HA)=Cung lượng tim(CO)*Sức cản ngoại biên (R) CO (Cardiac output)= Thể tích nhát bóp * tần số tim R: sức cản tiểu động mạch Huyết áp tăng khi: -Thể tích tuần hồn ↑ -Tim ↑ co bóp, ↑ nhịp -Co mạch GV: Ths.Bs.Lê Kim Khánh LBM Dược lý- Dược lâm sàng MỤC TIÊU HỌC TẬP CƠ CHẾ ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP 1- Phân loại thuốc điều trị THA Ngồi cịn có tham gia: 2- Trình bày chế, tác dụng, dược động học, tác dụng không mong muốn, định chống định nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp -Thận (điều chỉnh thể dịch nội mạch thông qua hệ ReninAngiotensin- Aldosteron) - Phản xạ áp suất (Baroreflexes) qua trung gian hđ hệ giao cảm: ↓ áp lực lòng mạch t/đ áp cảm thụ quan (Baroreceptor)/xoang cảnh, quai ĐM chủ ↑ phóng thích giao cảm (↑NE) 3- Phân tích ưu nhược điểm nhóm thuốc 4/6/2020 Sức chứa Tĩnh mạch Hệ Renin-Angiotensin- Aldosteron Angiotensinogen ↑ tiết Renin ⇒ ↓ Angiotensin I ACE → ↓ Angiotensin II ⇒ Lưu lượng tim Hệ TK giao cảm Thận co mạch ↑ Aldosteron (giữ muối nước) Đề kháng tiểu đm Renin tăng tiết khi: - ↓ lượng máu đến thận - ↓ Na / máu - ↑ hđ giao cảm Note: ACE (Angiotensin Converting Enzyme) • Cung phản xạ áp suất ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Điều chỉnh yếu tố ảnh hưởng: • Ức chế hoạt động hệ giao cảm • Giãn động mạch • Giãn tĩnh mạch • Giảm thể tích tuần hồn • Ức chế hoạt động tim • Ức chế hệ RAA: giảm Angiotensin II ức chế tác động Angiotensin II 4/6/2020 PHÂN LOẠI THUỐC TÁC ĐÔNG TRUNG ƯƠNG 1-THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ GIAO CẢM Ức chế HẠCH METHYLDOPA (Aldomet®) CLONIDIN (Catapres®) GUANABENZE GUANFACIN Ức chế TẬN CÙNG TK GIAO CẢM TÁC ĐỘNG THỤ THỂ GIÃN ĐỘNG MẠCH 2-THUỐC GIÃN MẠCH 3-THUỐC LỢI TiỂU 4-THUỐC CHẸN KÊNH CALCI GIÃN ĐỘNG, TĨNH MẠCH THIAZID, LT QUAI, KHÁNG ALDOSTERON & LT TIẾT KIỆM KALI DHP VÀ NON- DHP Ức chế RENIN 5-THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ RAA Ức chế MEN CHUYỂN (ACEI) CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN II 11 CƠ CHẾ TÁC DỤNG: METHYLDOPA Methyldopa/ hệ thống TKTW THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ GIAO CẢM Methylnorepinephrin (chất dẫn truyền TK giả) kích thích receptor α2 TW ↓ phóng thích NE 10 12 Hạ HA 4/6/2020 TÁC DỤNG: METHYLDOPA DẠNG TRÌNH BÀY: METHYLDOPA Giảm kháng lực ngoại biên (giãn mạch) Viên 125, 250, 500mg Chậm nhịp tim (do ↓ trương lực giao cảm) Huyền dịch: 250mg/5mL Chỉ định : Tiêm truyền: 250mg/5mL Điều trị tăng HA/ người suy thận (do thuốc không phụ thuộc vào lưu lượng máu đến thận) Biệt dược: aldomet, dopegyt Ưu tiên sử dụng điều trị tăng HA/phụ nữ mang thai: hiệu an toàn 13 15 TÁC DỤNG PHỤ: METHYLDOPA CƠ CHẾ TÁC DỤNG: CLONIDIN Kích thích trực tiếp Rc α2 trung ương Gây: Giãn mạch Giảm cung lượng tim • Gây trầm cảm • Giữ muối, nước • Hạ HA tư • Gây ↑ Transaminase & triệu chứng # viêm gan tránh dùng BN có bệnh gan Hạ HA • Thiếu máu tán huyết với test Coombs (+) có kháng thể kháng hồng cầu 14 16 4/6/2020 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC ỨC CHẾ β TÁC DỤNG PHỤ: CLONIDIN An thần (ức chế tk trung ương) Khô miệng, táo bón (tác dụng trung ương) Ht rebound ngưng thuốc đột ngột (điều hịa xuống) Khơng Chọn lọc tăng HA đột ngột Và hội chứng cai thuốc (withdrawal syndroms): nhức đầu, run giật, đau bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim… Không Chọn lọc Chọn lọc Giãn mạch qua thụ thể α *Guanabenze Guanfacin thuốc khơng cho thấy có lợi ích > Clonidin Propranolol, Timolol Dạng trình bày Clonidin: Viên uống: 0,1 - 0,2 - 0,3mg Dạng dán: 0,1 - 0,2 - 0,3mg/24giờ 17 Atenolol Metoprolol, Bisoprolol Carvedilol Labetalol Chọn lọc Giãn mạch qua NO Nebivolol 19 18 CHỈ ĐỊNH: Ức chế β NHÓM PHÂN NHÓM Ức chế Alpha chọn lọc ỨC CHẾ ALPHA Ức chế Alpha khơng chọn lọc THUỐC TRONG NHĨM PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOXAZOSIN, ALFUZOSIN • THA PHENTOLAMIN, PHENOXYBENZAMIN • Loạn nhịp (nhịp nhanh thất) • Đau thắt ngực gắng sức • Basedow Thế hệ 1: Ức chế Beta không chọn lọc PROPRANOLOL, NADOLOL, TIMOLOL, PINDOLOL, SOTALOL, CARTEOLOL METOPROLOL, ATENOLOL, ỨC CHẾ BETA Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim) ACEBUTALOL, BISOPROLOL Thế hệ 3: Ức chế Alpha Beta LABETALOL, CARVEDILOL Thế hệ 3: Ức chế Beta chọn lọc * NEBIVOLOL, BETAXOLOL, CELIPROLOL • Phịng ngừa xuất huyết thực quản ↑ ALTMC/ xơ gan • Suy tim trái nhẹ vừa • Migrain (*) ỨC CHẾ BETA THẾ HỆ MỚI: ỨC CHẾ BETA CHỌN LỌC + giãn mạch thông qua NO 18 20 4/6/2020 23 MỘT SỐ ỨC CHẾ β CHỐNG CHỈ ĐỊNH Ức chế β Thuốc Chọn lọc β1 ISA Ức chế α Tính tan mỡ Liều mg/ngày (số lần) • Suy tim trái rõ, EF ĐẾN Bài tiết ↓ ALDOSTERON Aldosterone Co mạch GIÃN MẠCH (PGC) ↓ ↑ sức đề kháng ↓ ĐỀ KHÁNG ngoại NGOẠI biên BIÊN ⇒ Áp lực cầu thận ↓ ⇒ Đạm niệu ↓ ↑ Tổng hợp Prostaglandin Bất hoạt 2 ⇒ Áp lực mao mạch cầu thận X Bradykinin ↓ Giữ muối, nước ↑ Giữ muối, nước Giãn mạch ↓ sức đề kháng ngoại biên ⇒ Bảo vệ thận HUYẾT ÁP ÁP ↑↓ HUYẾT 49 51 ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG PHỤ: ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG PHỤ: ỨC CHẾ MEN CHUYỂN • Gây tụt HA nặng với liều khởi đầu ( sd lợi tiểu, hạn chế muối, nước qua đường tiêu hóa) • Suy thận cấp bệnh nhân hẹp động mạch thận bên hẹp động mạch thận thận • Ho khan, đơi khó thở (5-20%), xuất tuần 1- tháng 6, ngưng thuốc # ngày hết • Phù mạch # 0.1-0.5% (phù mũi, miệng, lưỡi, quản, thiệt hầu,…) gây tắt đường hô hấp, xuất tuần (vài sau liều khởi đầu), ngưng thuốc hết • Bào thai: Gây thiểu ối, giảm sản phổi, thận, chậm phát triển thai, chết thai, vô niệu trẻ sơ sinh gây tử vong (do thuốc gây hạ áp bào thai) • Tăng K+/máu BN suy thận, đái tháo đường, bổ sung kali, sử dụng lợi tiểu tiết kiệm kali, ức chế beta, NSAID Nếu bn bị td phụ này, thường sử dụng thay thuốc chẹn thụ thể AT1 Angiotensin II 50 ↓ HUYẾT ÁP 52 4/6/2020 Một số ACEI THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN: Chống định Thuốc Biệt dược Hàm lượng T1/2 Tác dụng kéo dài CAPTOPRIL (-SH) Capoten*, Lopril* 25- 50 mg 1,7h 9- 12h 6-10h • Phụ nữ có thai, cho bú ENALAPRIL (Prodrug) Vasotec* 5- 10mg 11h 30-35h 18-30h • Hẹp khít van động mạch chủ LISINOPRIL (Not a prodrug) Zestril* 5- 10mg 12h 18-30h • Hẹp đm thận PERINDOPRIL (Prodrug) Coversyl* 4- 8mg 3-5h 25h 24h • Độ lọc cầu thận 5,5mmol/L RAMIPRIL (Prodrug) BENAZEPRIL (Prodrug) Cibacene* 5- 10mg 1h 22,3h 24h 53 55 CƠ CHẾ PHÙ NGOẠI VI DO CHẸN KÊNH CANXI VÀ BIỆN PHÁP KẾT HỢP ACEI Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (Messerli FH, Grossman E Am J Hypertens 2002;15:1019-1020) 54 56 4/6/2020 ANGIOTENSINOGEN (Gan) THUỐC CHẸN THỤ THỂ (ARB): LOSARTAN, VALSARTAN, RENIN (thaän) NON-ACE Chymase cathepsin G tPA, tonin, GAGE IRBESARTAN, TELMISARTAN, CANDESARTAN BRADYKININ ANGIOTENSIN I ACE (Kininase II) • Hiệu tương tự ACEI thay ACEI bn khơng dung nạp ACEI ANGIOTENSIN II Phân chất bất hoạt AT1 TÁC ĐỘNG TRÊN THẬN ALDOSTERONE AT3 AT2 • Ít gây ho ACEI, gây phù mạch ATn AT4 • Giảm bệnh tật (morbidity) tử vong (mortality) GÂY KHÁT GIẢI PHÓNG ADH CO MẠCH KÍCH THÍCH TK GIAO CẢM TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO 57 59 CÁC CON ĐƯỜNG TẠO THÀNH ANGIOTENSIN II THUỐC CHẸN THỤ THỂ (ARB): ANGIOTENSINOGEN Tissue Renin Không qua men ANGIOTENSIN I chuyển (CHYMASE Renin • Tăng huyết áp CATHEPSIN G) Men chuyển (ACE) Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II Co mạch ANGIOTENSIN II • Dự phịng đột quỵ tiên phát • Suy tim Không qua Renin (Cathepsin G Elastase TPA) AT1 Tái hấp thu Na+/thận Bài tiết Aldosterone Kích hoạt hệ giao cảm Bài tiết chất co mạch Tăng trưởng tăng sinh 58 • Bệnh thận đái tháo đường Tissue ACE AT2 Dãn mạch Chống tăng sinh APOPTOSIS 60 4/6/2020 Thuốc Biệt dược Hàm lượng T1/2 Liều dùng / ngày (lần) CANDESARTAN Atacand 4mg 3- 11h 8- 32mg (1) IRBESARTAN Avapro 150mg 11- 15h 150-300 (1) LOSARTAN Cozaar 25- 50mg 6- 9h 50-100 (1-2) 40- 80mg 24h 40-80 (1) • Liều 300mg/ ngày có hiệu hạ áp # thuốc tác động hệ RAA khác TELMISARTAN Micardis VALSARTAN Diovan 80mg 9h 80-320 (1) OLMESARTAN Benicar 20mg 13h 20-40 (1) EPROSARTAN Teveten 400mg 5- 7h 400- 800 (1-2) • Khơng ảnh hưởng đến men chuyển (ACE) → không gây ho khan phù mạch • Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme Renin → ↑ hiệu 61 hạ áp phối hợp UCMC, ức chế thụ thể • Thời gian bán hủy dài, trì HA ổn định 24 63 THUỐC Ức chế RENIN (ALISKIREN) Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme Renin → giảm tạo Angiotensin I II 62 THUỐC Ức chế RENIN ... kháng tiểu đm Renin tăng tiết khi: - ↓ lượng máu đến thận - ↓ Na / máu - ↑ hđ giao cảm Note: ACE (Angiotensin Converting Enzyme) • Cung phản xạ áp suất ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Điều chỉnh yếu tố... 250mg/5mL Điều trị tăng HA/ người suy thận (do thuốc không phụ thuộc vào lưu lượng máu đến thận) Biệt dược: aldomet, dopegyt Ưu tiên sử dụng điều trị tăng HA/phụ nữ mang thai: hiệu an toàn 13 15... ương) Ht rebound ngưng thuốc đột ngột (điều hịa xuống) Khơng Chọn lọc tăng HA đột ngột Và hội chứng cai thuốc (withdrawal syndroms): nhức đầu, run giật, đau bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim… Không