CHUYÊN đè HSG TỔNG hợp hữu cơ TRONG dược PHẨM lê THỊ QUỲNH NHI chuyên lê KHIẾT QUẢNG NGAI

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MÔN HÓA HỌC CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ tháng 92020 MỤC LỤC PHẦN I MỞ ĐẦU 1 I Lí do chọn đề tài.

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ - - HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII MƠN HĨA HỌC CHUYÊN ĐỀ: TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ tháng 9/2020 MỤC LỤC PHẦN I: MỞ ĐẦU I Lí chọn đề tài Từ hàng ngàn năm nay, dược phẩm (hay cịn gọi thuốc) có tác dụng phịng, chữa bệnh trở thành nhu cầu thiết yếu sống người Cuộc sống ngày đại hóa tốc độ già hóa nhanh, tình trạng nhiễm môi trường tăng, thu nhập cải thiện, quan tâm nhận thức vấn đề sức khỏe ngày cao Theo hãng nghiên cứu thị trường IMS Health dự báo chi tiêu cho dược phẩm bình quân đầu người Việt Nam vào khoảng 50 USD/người/năm vào năm 2020, tập trung vào hai loại chính: Thứ nhất, dược phẩm dùng để điều trị bệnh, thường gặp như: Thuốc kháng sinh Thuốc hạ sốt Thuốc giảm đau Thứ hai, dược phẩm dùng phòng tránh số bệnh lý bổ sung chất dinh dưỡng, vitamin cần thiết cho thể (hay gọi thuốc bổ), ví dụ như: Thuốc bổ vitamin Thuốc bổ canxi Thuốc bổ não Thuốc bổ máu Các nghiên cứu giới tổng hợp hợp chất hữu có hoạt tính sinh học cao ngày nhiều đầu tư mạnh mẽ Hóa học mơn khoa học thực nghiệm, gắn kết lí thuyết với vấn đề thực tiễn Chính năm gần đây, đề thi học sinh giỏi quốc gia quốc tế ln có câu hỏi liên quan đến nội dung tổng hợp dược phẩm dạng sơ đồ điều chế trích từ báo cơng bố tạp chí khoa học uy tín Tuy nhiên để hiểu giải tập sơ đồ tổng hợp việc khó khăn Mỗi sơ đồ bao gồm nhiều loại phản ứng từ đơn giản đến phức tạp, nhiều tác nhân phản ứng mà em có chưa gặp Nó địi hỏi học sinh phải có kiến thức rộng, bao quát, hiểu rõ chế phản ứng thường gặp, loại tác nhân điều kiện phản ứng Việc sưu tầm xây dựng hệ thống lí thuyết, câu hỏi tập trọng tâm tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó việc cần thiết cho q trình ơn luyện thi học sinh giỏi cấp Xuất phát từ vấn đề nêu trên, chọn viết chuyên đề “Tổng hợp dược phẩm hữu cơ” nhằm tạo nguồn tài liệu phản ứng tổng hợp dược phẩm, có chất lượng để phục vụ công tác bồi dưỡng học sinh giỏi thân, nhằm nâng cao thành tích đội tuyển nhà trường trao đổi giao lưu với đồng nghiệp II Mục đích nội dung nghiên cứu Nguyên cứu hệ thống hóa lý thuyết phản ứng hữu cơ tổng hợp dược phẩm Sưu tầm hệ thống câu hỏi tập theo dạng, đơn vị kiến thức đáp án tập giúp em tự học, tự rèn luyện kĩ làm bài, kĩ vận dụng kiến thức vào giải tập có liên quan Chọn lọc sưu tầm số tập tổng hợp dược phẩm hữu đề thi học sinh giỏi Olympic quốc gia nước quốc tế, đề thi khu vực để thấy mức độ yêu cầu vận dụng cao, từ đặt nhiệm vụ cho giáo viên phải có kiến thức chun mơn vững vàng, kĩ truyền đạt để giúp em học sinh tiếp cận, vận dụng lí thuyết vào giải có hiệu tập địi hỏi tư cao, phức tạp III Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu thực tiễn dạy học bồi dưỡng HSG hóa học trường THPT chuyên - Nghiên cứu tài liệu phương pháp dạy học hóa học, tài liệu bồi dưỡng học sinh giỏi, đề thi học sinh giỏi, - Thu thập tài liệu truy cập thông tin internet có liên quan đến đề tài - Đọc, nghiên cứu xử lý tài liệu IV Điểm chuyên đề - Chuyên đề xây dựng hệ thống lí thuyết phản ứng tổng hợp dược phẩm có mở rộng nâng cao đầy đủ - Chuyên đề hệ thống tập lí thuyết mức độ rèn luyện kỹ có phân loại rõ ràng dạng để làm tài liệu phục vụ cho học sinh giáo viên trường chuyên học tập, giảng dạy, ơn luyện, bồi dưỡng kì thi học sinh giỏi cấp làm tài liệu học tập cho học sinh Ngồi ra, chun đề cịn tài liệu tham khảo mở rộng nâng cao cho giáo viên mơn hóa học học sinh đội tuyển dự thi HSG PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM Dược phẩm nhu cầu thiếu đời sống người Công nghệ tổng hợp hợp chất hữu có hoạt tính sinh học dược phẩm cần tới hiểu biết phản ứng hữu cơ bản, q trình chuyển hóa phương pháp nối dài mạch carbon đóng vịng mạch carbon theo ý muốn Sau thời gian tìm hiểu kiến thức để viết chuyên đề, xin hệ thống số phản ứng, trình cần thiết có ứng dụng phổ biến cơng nghệ tổng hợp dược phẩm sau: CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL 1.1 Giới thiệu Phản ứng Michael phản ứng cộng Michael trình cộng nucleophile carbanion nucleophile khác vào hợp chất carbonyl không no α, β có chứa nhóm hút electron Đây phương pháp hữu hiệu để hình thành liên kết C-C - Nhóm R R' nucleophile (chất cho Michael) đại diện cho nhóm hút electron nhóm acyl xyano, làm cho hydro metylen bên cạnh có tính axit đủ để tạo thành carbanion phản ứng với bazơ (B:) - Nhóm R" anken hoạt hóa (chất nhận Michael), thường ketone, khiến hợp chất trở thành enone, nhóm nitro sulfonyl florua Ví dụ: 1.2 Cơ chế phản ứng Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, bước chậm bước định tốc độ phản ứng phụ thuộc khả phản ứng chất cho chất nhận, độ bazơ xúc tác 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Xúc tác thông dụng bazơ mạnh MeONa, EtONa, t-BuOK,…trong ancol; sử dụng dung dịch kiềm ancol EtOH/NaOH NaNH dung môi trơ Dung môi phổ biến ancol MeOH, EtOH, t-BuOH,… Một số dung môi trơ ete, dioxan benzen Trường hợp dùng xúc tác kim loại kiềm NaNH dung mơi loại aprotic không chứa proton Thường nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều Khi sử dụng ankolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 , sử dụng amin bậc hai bậc ba làm xúc tác dung mơi ancol phản ứng tiến hành nhiệt độ sôi hỗn hợp nên thời gian từ 12 đến 40 1.4 Phạm vi ứng dụng phản ứng 1.4.1 Phản ứng Hα dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no Kết hợp phản ứng Michael Claisen để nối dài mạch cacbon hợp chất, để điều chế đioxo este: 1.4.2 Phản ứng Hα xeton với α, β –xeton không no Kết hợp phản ứng Michael ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran từ vinyl metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động: Phản ứng cộng Michael sau ngưng tụ aldol sử dụng để tạo vòng gắn vào khung có sẵn Quy trình biết đến phản ứng tạo vịng Robinson (sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm 1947 cho việc nghiên cứu hợp chất xuất tự nhiên) 1.4.3 Phản ứng Hα dẫn xuất nitryl malonat với quinon Dùng phản ứng Michael để điều chế trực tiếp hợp chất nhân thơm thông qua quinon chất nhận, lại vừa chất khử Trước hết, quinon phản ứng với chất cho dung dịch etanol etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau bị quinon cịn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon tiếp tục phản ứng với phân tử thứ hai chất cho để tạo hợp chất chứa hai mạch nhánh nhân thơm: 1.4.4 Phản ứng Hα dẫn xuất malonat với acrylat Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic từ α-axetamido malonat metyl acrylat, sau đem thủy phân sản phẩm nhận đecacboxylic hóa: 1.5 Một số ứng dụng cụ thể phản ứng tổng hợp dược phẩm Ví dụ 1: Tổng hợp thuốc chống đơng máu: Warfarin Ikawa, M.; Stahmann, M A.; Link, K P "Studies on 4-Hydroxycoumarins V The Condensation of α,β-Unsaturated Ketones with 4-Hydroxycoumarin" Journal of the American Chemical Society 1944, 66 (6): 902 doi:10.1021/ja01234a01 Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đơng máu: Acenocoumarol https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acenocoumarol_synthesis.svg Ví dụ 3: Tổng hợp thuốc giảm đau: Alphaprodine Ví dụ 4: Tổng hợp hợp chất thuốc kháng khuẩn, khánh nấm, chống viêm: 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols (Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael addition/nucleophilic addition/aromatization tandem reactions, Heterocyclic Communications (2018) Volume 24: Issue 1) CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH 2.1 Giới thiệu Phản ứng Mannich phản ứng ngưng tụ hợp chất có chứa H hoạt động (hydro mang tính axit) với aldehyde amin amoniac, kết tạo nên hợp chất chứa nhóm aminometyl gọi bazơ Mannich Phản ứng nhà hóa học người Đức Carl Ulrich Franz Mannich phát năm 1912 Môi trường phản ứng đa số axit, nên sản phẩm tạo dạng muối amin Trong tài liệu trước đây, phản ứng Mannich dành riêng cho phản ứng hợp chất chứa H hoạt động với fomandehit amin bậc nhất, bậc hai Nhưng hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich mở rộng cho andehit khác, hợp chất có H hoạt động khơng có hợp chất chứa liên kết C-H mà liên kết N-H, S-H, Se-H, P-H Phản ứng alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid nối với hợp chất chứa nhóm carbonyl (thường formaldehid) amin cấp nhị cấp Sản phẩm phản ứng β-amino-carbonyl, gọi bazơ Mannich Phản ứng Mannich phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, tự nhiên hàng loạt hợp chất peptid, nucleotid, chất kháng sinh alkaloid (strychnin, quinin atropin…) tổng hợp theo phương pháp Trong ngành dược, phản ứng Mannich sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh 10 f) 129 g) 130 Câu 19: Câu 20: 131 Câu 21: Câu 22: 132 Câu 23: Câu 24: 133 Câu 25: Câu 26: Câu 27: 134 Quy trình 1: Quy trình 2: 135 Các sản phẩm phụ phụ trình: Câu 28: 136 Câu 29: 137 Câu 30: Do H mạch hở, phản ứng với dung dịch NaOH nên H axit este H có độ bất bão hịa 1, phản ứng có mặt EtONa tạo I (C 6H10O3) có độ bất bão hòa phản ứng từ H sang I phản ứng thế, H axit EtONa tác nhân phản ứng mà xúc tác Như phân tử H phản ứng với hai nguyên tử cacbon H AcOEt phản ứng phản ứng ngưng tụ Claisen O H O O O OEt OEt I O OEt NC K OH P AcNH O OH NH2 Q Br OEt N M O O AcNH OEt AcNH OEt NH2 L CN O O O O OH S N OH O T - N O OCarnitine Câu 31: 138 Câu 32: Câu 33: 139 Câu 34: Câu 35: 140 Phức chất: M kim loại Tuyệt đối không nên sử dụng tetracycline với chế phẩm chứa nguyên tố vi lượng có phản ứng tạo phức nên làm tác dụng nguyên tố vi lượng kháng sinh gây tác dụng, làm vi khuẩn kháng thuốc (do không đủ liều) 141 PHẦN VI: KẾT LUẬN I Những việc thực chuyên đề Sơ lược lý thuyết số phản ứng tổng hợp dược phẩm hữu gồm: - Phản ứng cộng Michael; - Phản ứng Mannich; - Phản ứng Stork Enamine; - Phản ứng decaboxyl hóa; - Phản ứng ngưng tụ aldol; - Phản ứng đóng vịng peryclycic Sưu tầm, lựa chọn biên soạn 30 tập có hướng dẫn chi tiết phân thành dạng phản ứng cụ thể, trình bày logic từ dễ đến khó giúp người đọc dễ hiểu tiếp cận vấn đề có hiệu Sưu tầm 35 tập nâng cao có nội dung liên quan đề thi HSGQG, đề chuẩn bị Olympic quốc tế đề đề nghị thi khu vực Duyên Hải Bắc Bộ (DHBB) Trại Hè Hùng Vương (THHV) năm gần II Đề xuất hướng phát triển Vì thời gian có hạn nên tiếp tục phát triển chuyên đề theo hướng bổ sung lí thuyết, tuyển chọn, biên soạn hệ thống tập theo chuyên đề hóa học cụ thể như: Tiếp tục xây dựng, bổ sung kiến thức lí thuyết phản ứng chuyển vị, phản ứng đóng vịng có sử dụng xúc tác phức kim loại, phản ứng tạo dị vòng 142 Bổ sung cập nhật tập hay phong phú vào hệ thống tập tổng hợp dược phẩm hữu đặc biệt tập đề thi quốc tế, tập chuẩn bị ICHO hàng năm Chuyên đề dùng làm tài liệu tham khảo cho giáo viên giảng dạy, bồi dưỡng học sinh dự thi HSG hóa học bậc THPT cấp làm tài liệu học tập cho em học sinh Mặc dù có nhiều cố gắng thực chuyên đề, tránh khỏi hạn chế, thiếu sót Tơi mong nhận đóng góp ý kiến đồng nghiệp để chuyên đề hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! TÀI LIỆU THAM KHẢO Phan Đình Châu Các trình tổng hợp hóa dược hữu Nxb Bách Khoa, Hà Nội, 2012 Nguyễn Hữu Đĩnh (chủ biên) Bài tập Hóa học hữu Nxb Giáo dục, Hà nội, 2009 Trần Quốc Sơn Tài liệu giáo khoa chuyên Hoá học - Hoá học 11-12 Tập I Nxb Giáo dục, Hà nội, 2008 Nguyễn Đình Thành Hóa học hữu Tập 1, 2, Nxb khoa học kỹ thuật, 2016 Ngơ Thị Thuận Hố học hữu - Phần tập Tập I, II Nxb Khoa học kĩ thuật, Hà nội, 2008 Một số chun đề đóng vịng Hội thảo trường chuyên khu vực duyên hải 10 11 12 đồng Bắc Bộ năm 2018 Đề thi chọn học sinh giỏi Quốc gia năm từ 2015 đến 2019 Bài tập chuẩn bị kì thi Olympic Hóa học Quốc tế (ICHO) từ 2013 đến 2018 Tài liệu NCHO 2019 Tạp chí KEM Tuyển tập 100 tập hóa dược Chu Văn Phịng Tuyển tập đề đề xuất DHBB mơn hóa học lớp 11 năm 2019 Tuyển tập đề đề xuất THHV mơn hóa học lớp 11 năm 2019 143 ... thi HSG PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM Dược phẩm nhu cầu thiếu đời sống người Công nghệ tổng hợp hợp chất hữu có hoạt tính sinh học dược phẩm cần tới hiểu biết phản ứng hữu cơ. .. tâm tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó việc cần thiết cho q trình ơn luyện thi học sinh giỏi cấp Xuất phát từ vấn đề nêu trên, chọn viết chuyên đề ? ?Tổng hợp dược phẩm hữu cơ? ?? nhằm... Một số ứng dụng cụ thể phản ứng tổng hợp dược phẩm Các phản ứng decacboxyl hóa liệt kê ứng dụng phổ biến trình tổng hợp chất hữu sản xuất hóa dược Ví dụ 1: Để tổng hợp thuốc sốt rét chloroquin người