giáo trình kháng sinh full

KHÁNG SINH CHAPTER 1 KHÁNG SINH HỌ PENICILLIN � 0 Hình 17 1 Kể từ khi được giới thiệu từ chiến tranh thế giới thứ I I , penicillin đã tạo ra tính an toàn và hiệu quả trong điều trị vô số bệnh nhiễm.KHÁNG SINH CHAPTER 1 KHÁNG SINH HỌ PENICILLIN � 0 Hình 17 1 Kể từ khi được giới thiệu từ chiến tranh thế giới thứ I I , penicillin đã tạo ra tính an toàn và hiệu quả trong điều trị vô số bệnh nhiễm.

K HÁNG SINH CHAPTER KHÁNG SINH H _ / PENICILLIN /( � Ngơi nhà Penicillin Nó trông m t nhà đư c xây m t phòng m i bên c nh Chú ý đ n angten thu hút sóng Sau đó, b n th y r ng ăng-ten b thay đ i, g n m t ăng-ten khác hay g n n n c a s t o lo i penicillin m i có ph tác d ng hi u l c khác Hình 17-3 K t đư c gi i thi u t chi n tranh th gi i th I I , penicillin t o tính an tồn hi u qu u tr vô s b nh nhi m trùng Theo th i gian, có r t nhi u lo i vi khu n t o r t nhi u cách đ kháng l i penicillin Th t may m n, nhà khoa h c phát tri n nên lo i penicillin m i, lo i kháng sinh khác có kh di t đư c h u h t lo i vi khu n Hình - Cái vịng trơng đơn gi n vịng beta-l actam T t c kháng sinh nhóm penicillin đ u cóvịng beta-l actam B i v y, chúng đ c g i l c c khán g sinh beta - lactam -HNr-;_) Penicillin có vòng khác g n vào vòng beta- � - co coaH Hình 7-3 Hình 7-1 Hình 7-2 lactam 83 ��J� Cơ Ch Ho t Đ ng Penicillin không làm ch m s phát tri n c a vi khu n, mà chúng gi t vi khu n Do chúng thu c di t khu n B n nh l i r ng (see Chapter 1) c vi khu n gram âm gram dương có peptidoglycans thành t bào c a chúng, nh ng đơn v disaccharide l p l i g n v i aminoacids (peptides) Enzyme gây xúc tác cho s liên k t đư c g i transpeptidase Penicillin ph i tránh phòng th c a vi khu n xuyên qua l p thành t bào bên đ vào màng sinh ch t bên trong, nơi mà enzyme transpeptidase Đ i v i vi khu n gram âm, penicillin ph i vư t qua kênh đư c g i porins Sau đó, vịng beta-lactam c a penicillin g n vào c ch hoàn toàn enzyme transpeptidase S t ng h p thành t bào b ng ng l i, vi khu n ch t Do penicillin g n v i transpeptidase, nên enzyme đư c g i protein g n penicillin Đ đ t đư c hi u qu vòng beta-lactam ph i: 1) Xuyên qua đư c l p t bào 2) Vịng beta-lactam khơng b thay đ i 3) G n đư c v i transpeptidase (preotein g n penicillin) CDD H Figure 7-2 60 CHAPTER KHÁNG SINH H PENICILLIN có th g n v i enzyme transpeptidase Đây đư c g i bơm “t ng ra” S Kháng L i Kháng Sinh Beta-Lactam Vi khu n b o v chúng t penicillin b ng cách Vi khu n gram âm gram dương s d ng ch khác nhau: Tác D ng Ph T t c penicillin có th gây ph n ng ph n v (di ng) Ph n ng d ng c p tính có th x y t vài phút đ n vài gi qua trung gian IgE Co th t ph qu n, mày đay, shock ph n v (m t kh trì huy t áp) có th x y Thư ng g p hơn, ban xu t hi n mu n vài ngày đ n vài tu n sau T t c kháng sinh nhóm penicillin có th gây tiêu ch y tiêu di t khu n chí t nhiên h tiêu hóa cho phép vi khu n gây b nh ( Clostridi um difficile) phát tri n nơi 1) C ách th nh t vi khu n gram âm b o v chúng b ng cách ngăn c n penicillin xuyên qua l p t bào b ng cách thay đ i porin N h r ng v i khu n gram âm có l p lipid bao quanh bên l p peptidoglycan (see Chapter ) K háng sinh ph i có kích thư c v t mang t t m i có kh qua đư c kênh porin, m t s penicillins k hông th qua đư c l p B i vi khu n gram dương khơng có s phịng th xung quanh , n ên khơng ph i ch phịng th mà gram dương s d ng 2) C gram dương gram âm có th có enzyme betalactamase đ c t đ t liên k t C-N vịng beta-lactam Các lo i Penicillin Có lo i: ) Penicillin G : đ â y l p e n i c i l l i n đ u t i ê n đư c phát hi n b i Fleming, ông ý đ n d ng Penicillium notatum đ t o m t ch t hóa h c c ch t c u vàng Penicillin đư c s d ng đ u tiên ngư i vào năm 194 ) Aminopenicillins: nh ng penicillin t o s tiêu di t t t nhóm gram âm 3) Penicillin kháng Penicillinase : nhóm đư c s d ng đ ch ng l i beta-lactamase (m t enzyme phá h y vòng beta-lactam) t o b i T c u vàng 4) Penicillin kháng Pseudomonal ( b a o g m carboxypenicillins, ureidopenicillins, monobactams): nhóm tiêu di t gram âm r ng (k c tr c khu n m xanh- pseudomonas aeruginosa) ) Cephalosporins: nhóm kháng sinh đư c s d ng r ng rãi nh t có vịng beta-lactam, kháng l i betalactamase, kháng sinh ph r ng c gram âm gram dương Hình 7-4 Có nhi u lo i vi khu n t o cephalosporinases, làm cho chúng kháng l i nhi u thu c nhóm Penicillin G Hình 17-4 Beta-lactamase enzyme (mô t kh u đ i bác) c t đ t liên k t C-N Vi khu n gram dương (như Staphylococcus aureus - t c u vàng) ti t beta-lactamase chúng ch n kháng sinh bên thành peptidoglycan Vi khu n gram âm có enzyme beta-lactamase g n v i màng sinh ch t c a chúng, nên chúng phá h y beta-lactam penicillins t i v trí nguyên sinh ch t c a chúng 3) Vi khu n có th thay đ i c u trúc phân t c a transpeptidase v y kháng sinh beta-lactam s không th g n vào T c u vàng kháng Methicillin (MRSA) b o v theo cách này, v y mà kháng t t c thu c nhóm penicillin 4) C vi khu n gram dương âm cịn có th phát tri n kh t ng beta-lactam ngồi trư c Hình 7-5 Penicillin G m t G-man đ u tiên c a penicillins Có nhi u d ng bào ch theo đư ng u ng c a Penicillin G, thư ng đư c s d ng đư ng tiêm b p (IM) ho c tĩnh m ch (IV) Nó đư c t o d ng tinh th đ tăng th i gian bán th i Ngày có nhi u vi khu n phát tri n kháng l i ông G-man già b i ơng r t nh y v i l i enzyme beta-lactamase Nhưng có m t s trư ng h p ông già G-man v n đư c s d ng: 1) Viêm ph i ph c u (Tuy nhiên, tình tr ng đ kháng thư ng g p ) Penicillin V m t penicillin d ng u ng Nó acid n đ nh d dày thư ng đư c s d ng 61 CHAPTER KHÁNG SINH H PENICILLIN Chú ý r ng aminopenicillins m t nh ng thu c m i có hi u qu ch ng l i enterococcus gram dương ( xem hình 17-17) C ampicillin amoxicillin có th dùng b ng đư ng u ng, amoxicillin h p thu qua ru t t t v y b n s thư ng xuyên s d ng cho nh ng b nh nhân ngo i trú đ u tr viêm ph qu n, viêm tai gi a viêm xoang Nó thu c đư c l a ch n cho b nh nhi m trùng Listeria Ampicillin đư ng tĩnh m ch thư ng đư c s d ng v i kháng sinh khác aminoglycosides (gentamicin) đ tiêu di t gram âm r ng b nh viên, b n thư ng trông th y s k t h p "Amp-gent" ! Nh ng b nh nhân nhi m trùng đư ng ti t ni u n ng thư ng gram âm đư ng ru t ho c enterococcus Amp-gent t o ph tác d ng r ng theo kinh nghi m cho đ n c y khu n phát hi n xác vi khu n gây b nh viêm h ng liên c u tan huy t beta nhóm A s d ng qua đư ng u ng Penicillin kháng Penicillinase Methicillin, nafcillin, oxacillin nh ng thu c kháng penicillinase có th di t đư c t c u vàng Nh ng thu c thư ng đư c dùng qua đư ng tĩnh m ch Methicillin có hi u qu cao ch ng l i nhi m t c u vàng, gây viêm th n k , nên thu c không đư c s d ng M B n s v n nghe tên c a đư c s d ng thư ng xuyên test v đ nh y (e.g Methicillin kháng Staphylococcus aureus ) ­ PEN ICILLIN G Hình 7-5 Aminopenicillins (Ampicillin Amoxicillin) Nh ng thu c có ph r ng Penicillin G, đánh vào nhi u gram âm Tăng kh tiêu di t gram âm có th đư c cho kh xuyên qua màng c a vi khu n t t g n t t vào transpepti­dase Tuy nhiên, gi ng penicillin G, aminopenicillin v n b c ch b i penicillinase Các vi khu n gram âm b tiêu di t b i nhóm bao g m Escherichia coli vi khu n đư ng ru t khác (Proteus, Salmonella, Shigella , etc ) Tuy nhiên, s đ kháng hình thành: 30% Haemophilus in uenzae nhi u gram âm đư ng ru t có s hình thành penicillinase t o s đ kháng Hình 7-6 Hình 17-6 B c hình s giúp b n nh tên c a penicillin kháng beta-lactamase đư c s d ng đư ng tĩnh m ch: I met a nasty ox with a beta-lactam ring around its neck (tơi g p m t bị b n th u v i vòng beta-lactam quanh c nó) Nafcillin thu c đư c l a ch n đ i v i nhi m t c u vàng n ng , viêm mô t bào, viêm n i tâm m c nhi m khu n huy t Hình 17-7 Clocks (clox) tíc t c Đây v n đ th i gian trư c penicillin kháng beta-lactamase u ng đư c t o ra: Cloxacillin dicloxacillin 62 CHAPTER PENICILLIN-FAMILY ANTIBIOTICS Hình 17-8 Pseudomonas, có th gây viêm ph i ho i t nhi m khu n huy t, kháng l i đ i nhi u kháng sinh Nó th t x o quy t lươn l o v y c n James Bond đ tiêu di t Ơng Bond th t may m n có vũ khí t v i nhi m v c a ng Ơng ta có xe - car (vũ khí đ c hi u c i ti n), m t ve - tick đư c hu n luy n đ c bi t qu bom - pipe: bomb: Carboxypenicillins: Ticarcillin Carbenicillin Ureidopenicillins: Piperacillin mezlocillin Nh ng thu c nh y v i penicillinase, v y ph n l n đ u b t c u vàng kháng Carbenicillin có m t vài b t l i có đ ho t đ ng th p v y c n li u cao; làm tăng natri; r i lo n ch c ti u c u h kali máu D ng dùng đư ng u ng hi n chưa có s n M Thay b ng ticarcillin ho c ureidopenicillin làm gi m nh ng v n đ t o hi u qu di t vi khu n II c Ch Beta-Lactamase (Clavulanic Acid, Sulbactam, Tazobactam) Các d n xu t c a penicillanic nh ng ch t c ch betalactamase Chúng có th k t h p v i penicillins s k t h p kháng l i beta-lactamase: Hình 7-7 Amoxicillin clavulanic acid = Augmentin (tên bi t dư c) Ticarcillin clavulanic acid = Timentin (tên bi t dư c) Ampicillin sulbactam = Unasyn (tên bi t dư c) = Zosyn (tên bi t dư c) Piperacillin tazobactam THE CLOX WERE TICKING Nh ng thu c di t gram âm không t t Chúng đư c s d ng v i vi khu n gram dương, đ c bi t lo i t o penicillinase (t c u vàng) Khi m t b nh nhân có nhi m trùng v t thương da (viêm mô t bào, b nh ch c l , etc.), b n bi t ông ta nhi u kh b nhi m T c u vàng ho c liên c u tan huy t beta nhóm A Đi u tr b ng Penicillin G, V, ho c ampicillin s không tiêu di t đư c t c u vàng t o penicillinase Đi u tr b ng thu c kháng penicillinase s tiêu di t đư c, n u b n cho ông ta m t lo i thu c đư ng u ng ơng ta có th v nhà b ng kháng sinh u ng B n s khơng ph i chăm sóc ơng ta dùng clock! ! ! Th n tr ng !!!! T c u vàng kháng Methicillin (MRSA) ngày th nh hành c nhi m trùng m c ph i b nh vi n nhi m trùng m c ph i c ng đ ng (MRSA m c ph i c ng đ ng) Penicillins kháng penicillinase v n nh ng thu c đư c l a ch n đ i v i nhi m trùng t c u vàng cho đ n MRSA b lo i b (see Chapter 5) Nh ng thu c t o ph tác d ng r ng ch ng l i gram dương t o beta-lactamase (t c u vàng), gram âm (Haemophilus in uenza), k khí (Bacteroides fragilis) Nhóm Cephalosporins Ngày có 20 cephalosporins khác Các mà b n tr nên quen thu c v i nhi u lo i khác sinh gì? Đ ng s hãi Chương s d y b n cách đ ki m sốt nh ng thu c này! Hình 7-9 Cephalosporins có l i ích so v i penicillins: ) Vi c b sung n n m i t o cho vòng beta­lactam ch ng l i beta-lactamases nhi u (nhưng ngày d b tác đ ng b i cephalosporinases ! ) ) Chu i bên nhóm R m i (m t dây cáp ang-ten TV khác) cho phép tăng g p đơi thí nghi m lab Đi u d n đ n t t c lo i thu c có ph ho t đ ng khác Có th h c a cephalosporins: Th h 1, 2, S phân chia d a ho t đ ng tiêu tiêu di t gram âm gram dương Penicillins kháng Pseudomonal ( Carboxypenicillins Ureidopenicillins) Nhóm penicillins m r ng ph gram âm, đ c bi t ch ng l i tr c khu n m xanh khó tiêu di t Chúng có kh di t cá vi khu n k khí (Bacteroides fragilis) nhi u gram dương 63 CHAPTER KHÁNG SINH H PENICILLIN TICK (I!CARC I LLIN) CAA (CABBENI C� PIPE -N BOM B Tr c khu n m xanh (E'!EERACILLIN) Hình 7-8 � 77 M t cephalosporin m i đư c x p lo i vào kháng sinh th h The Names ! Cách mà b n nh m i cephalosprin m i nhóm ! !?? ! ! Đ i u q u a n t r n g n h t l n h n h n g c i c h u n g sau b n có th nhìn qua b t kì sách v thu c đ c trưng cho m i nhóm Nó r t t t đ nh tên t ng lo i thu c, nhiên kì thi mong mu n b n có th nh n bi t t t c chúng r t d dàng, m c dù khơng hồn h o, cách đ h c đư c nhi u 63 COOH C A BLE TV Th H H u h t t t cephalosporins đ u g i b ng cef tên c a nó, cephalosporins th h l i thay b ng PH Đ bi t đư c cephalosporins th h 1, b n ph i có PH.D PHarmacology Hình 7-9 H ình 17-10 V i m i th h m i c a cephalosporin, nh ng thu c có kh di t gram âm v i ph r ng Tương t , c c cephalosporins m i có hi u qu ch ng gram dương th p T c u (staphylococci) liên c u (streptococci) d dàng b di t nh t b ng cephalosporins th h Chú ý r ng MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) kháng t t c cephalosporin bơi thay đ i c u trúc c a protein g n penicillin (transpeptidase) Enterococci (k c Streptococcus faecalis) kháng cephalosporins cephalothin cephapirin (Ngo i tr : cefazolin, cefadroxil) cephradine cephalexin Cefazolin m t thu c th h quan mà khơng có PH Don't let this faze you! - Đ ng đ u làm phi n (faze) b n! Cefazolin m t cephalosporin th h ch dùng IV có s n M Hình 7-1 MRSA Enterococci kháng l i cephalosporins 64 CHAPTER CEPHALOSPORIN TH H PENICILLIN-FAMILY ANTIBIOTICS T �� CEPHALOSPORIN TH H I f v � f1 t I CEPHALOSPORIN TH H 1I �I f f GRAM N EG ATI VES STREP TOCO CCUS PNEU MONIA E - and other streptococci Staphylococcus aureus G RAM-P OSITIV ES Hình 7- Th H l i' I H ìn n h 17-12 Cephalosporins th h có fam, fa, fur, fox, or tea, tên c a Sau b n có PH.D., b n mu n t p h p gia đình c a b n - family đ k ni m! FAMily (gia đình) đư c t p h p, m t s ngư i m c áo chồng lơng thú - FUR, ngư i anh h x o quy t - FOXy cousin u ng trà - TEA đ chúc m ng s thành công c a b n !, 11 � Y.;:' M R SA cefam andole cefaclor cefuroxime (Ngo i tr : cefmetazole, cefonicid, cefprozil) cefoxitin cefotetan (phiên âm ce-fo-tea-tan) Hình 7- 1 65 CHAPTER PENICILLIN-FAMILY ANTIBIOTICS "Chúng ta s d ng nh ng kháng sinh nào?" FAMILY 1) Cephalosporins th h 1: nh l i hình 17-10 ch t t đ i v i gram dương Cephalosporin th h đư c s d ng đ thay th penicillin đ di t liên c u (staphylococcal) t c u (streptococcal) penicillin không dung n p ( d ng) Nhà ngo i khoa r t u thích s d ng nh ng nhóm thu c trư c ph u thu t đ d phòng nhi m trùng da 2) Cephalosporins th h 2: nhóm m r ng ph gram âm cephalosporins th h Cefuroxime có ph m vi t t đ tiêu di t c ph c u - Streptococcus pneumoniae Haemophilus in uenzae Đi u làm cho tr thành m t thu c t v i đ i v i viêm ph i m c ph i c ng đ ng đàm âm tính b n khơng bi t vi khu n gây b nh (Streptococcus pneumoniae and Haemophilus in uenzae nh ng nguyên nhân thư ng g p nh t đ i v i viêm ph i m c ph i c ng đ ng ) Cefuroxime s d ng t t viêm xoang viêm tai gi a, thương gây b Haemophilus in uenzae ho c Moraxella catarrhalis Đ i v i vi khu n k khí: có thu c cephalosporine th h có th di t đư c vi khu n k khí, Bacteroides fragilis Nh ng thu c có th đư c s d ng đ i v i nhi m trùng b ng, viêm ph i hít, d phịng sau ph u thu t c t tr c tràng, đ u có liên quan đ n nhi m vi khu n k khí t h tiêu hóa thu c g m có cefotetan, cefoxitin, cefmetazole FUR C E P H A L O S PO RI N S T H H Hình 7-12 Th H TRI đ i v i th h (như b n bi t, triglycerides, etc ) Phân l n cephalosporins có ch T ( tri) tên c a chúng ceftriaxone ceftazidime (Ngo i tr : ce xime, cefdinir, cefpodoxime, cefditoren) Hình 17-13 M t s cephalosporin tiêu di t đư c vi khu n k khí Bacteroides fragilis Nh đ n hình nh cáo - fox (cefoxitin) g p - met (cefmetazole) vi khu n k khí đ u ng trà - tea (cefotetan) 3) Cephalosporins th h 3: nh ng thu c đư c s d ng đ u tay đ u tr b nh nhân n i trú viêm ph i m c ph i c ng đ ng, viêm màng não, viêm th n b th n (nhi m trùng b máy ti t ni u liên quan đ n th n) Th h có cefepime đơi đư c g i cephalosporin th h ph r ng Think of him as the same but with a little added muscle against gram-positives and the terrible Pseudomonas aeruginosa cefotaxime ceftizoxime ceftibuten Chú ý r ng cefotetan (tea) thu c th h Th H Ch có thu c: cefepime cephalosporin ch có fep tên c a (Cefpirome nhóm này, khơng có s n m ) Ch có ceftazidime cefepime nh ng cephalosporins hi u qu di t tr c khu n m xanh - Pseudomonas aeruginosa v y b n g p Pseudomonas "khơng th di t đư c": Thì dùng Taz, Fop, Fep! C ceftriaxone cefotaxime đ u vào d ch não tũy t t tiêu di t đư c vi khu n thư ng g p gây viêm màng não Ceftriaxone thu c đư c ch n d i v i viêm màng não ngư i trư ng thành, cefotaxime thu c đ u tay đ i v i tr m i sinh tr em (Ceftriaxone có th c n tr chuy n hóa bilirubin tr m i sinh, v y l a ch n cefotaxime) Ceftriaxone s d ng tiêm b p u tr b nh l u, Neisseria gonorrhoea kháng penicillin tetracycline Th H Đây đ a tr m i nh t nhóm: ceftaroline Đ a tr hư cephalosporin ch di t đư c m i MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus) Tác D ng Ph 10% b nh nhân có ph n ng d ng v i penicillin s có ph n ng v i cephalosporins Các ph n ng d ng tương t penicillin: ph n ng c p tính qua trung gian IgE ho c thư ng g p xu t hi n ban, xu t hi n mu n sau vài tu n 66 CHAPTER PENICILLIN-FAMILY ANTIBIOTICS ch t có th tương tác v i transpeptidase tương t penicillins cephalosporins Th t không may, vi c l m d ng kháng sinh làm m t s dòng vi khu n phát tri n enzyme m i có th th y phân imipenem, m t s gram âm ch n kên porin l i đ ngăn s xuyên qua c a kháng sinh Bình thư ng th n có dihydropeptidase đ phá v imipenem, v y ch t c ch enzyme ch n l c đư c s d ng imipenem Ch t c ch cilastatin Carbapenems có th gây ph n ng d ng tương t penicillin Imipenem có th gây có gi t tăng lên nh ng ngư i có ngư ng co gi t th p (Tránh s d ng thu c nh ng b nh nhân có ti n s co gi t, viêm màng não, đ t qu trư c đó, ho c có b ng ch ng c a u não) Chú ý lâm sàng: Trên bu ng b nh imipenem đư c g i "kháng sinh m t não" b i b n khơng ph i nghĩ v vi khu n mà di t Nó di t ph n l n m i th ! ! ! Meropenem doripenem, carbapenem có hi u qu tương đương imipenem Nhìn chung, chúng có th đư c s d ng thay th cho Meropenem doripenem b n v ng đ nh ch ng l i đư c dihydropeptidase, v y cilastatin khơng c n thi t s d ng kèm theo Meropenem doripenem gây co gi t so v i imipenem Ertapenem, m t carbanem m i hơn, l i ích c a ch c n dùng m t l n hàng ngày b ng I.V Nó tr thành thu c đư c l a ch n theo kinh nghi m đ i v i nhi m dùng bàn chân đái tháo đư ng n ng (thư ng đa vi khu n) Ertapenem khác v i carbapenem khác khơng di t đư c tr c khu n m xanh - pseudomonas aeruginosa C nh báo!!! Ngay c nh ng siêu kháng sinh có th di t h u h t vi khu n Nhưng vi khu n t o carbapenemase đư c tìm g n đay Có nhi u lo i vi khu n r t kháng lo i không th ch a đư c! More on this later Vi khu n k khí Cephalosporin th h di t vi khu n k khí Figure 7-13 Ceftaroline, ngư i chơi th h 5, có th đư c s d ng viêm ph i nhi m trùng da, v đ p th c s c a nói kh di t MRSA! Carbapenems Carbapenems ( imipenem, meropenem,doripenem, ertapenem) m t nh ng lo i kháng sinh m i chúng có ph tác d ng r ng nh t! B n s th y thu c c a nhóm đư c s d ng v i t n su t tăng lên vi khu n kháng l i kháng sinh th h trư c tăng lên Carbapenems kháng l i beta­lactamases , k c Beta-Lactamases Ph M R ng B t đ u h c v imipenem Nói b n r ng b n m t bút Đ c: "I'm a pen." Bây gi hình nh bút xuyên qua t t c vi khu n khó u tr Cái bút - pen (imipenem) có th tiêu di t ph n l n t t c chúng Imipenem có kh di t vi khu n r ng nh t t t c kháng sinh mà ngư i đư c bi t! ! ! Nó di t gram âm, gram dương c k khí (ngay c nh ng anh tràng khó nhai tr c khu n m xanh - Pseudomonas aeruginosa ) M t vài vi khu n v n kháng l i đ i v i thu c g m đ ch th MRSA, m t s Pseudomonas đ c bi t, vi khu n khơng có thành t bào peptidoglycan (Mycoplasma) Imipenem b n v ng trư c beta-lactamases B i r t nh nên có th vư t qua kênh porin đ đ n kho ng sinh Aztreonam Aztreonam m t vũ khí t v i đ i v i vi khu n k khí gram âm! ! ! Nó m t khác sinh beta-lactam, khác bi t monobactam Nó ch có vịng beta-lactam, kèm theo nhóm bên g n vào vịng Nó khơng liên k t v i transpeptidases c a vi khu n gram dương ho c k khí, mà ch g n vào transpeptidase c a gram âm Hình 17-14 Cái - A TREE (AzTREonam) has fallen through the center of our house, leaving only the square portion (beta-lactam ring) standing, and letting all the air in (aerobic) You can imagine if this happened to your house it would be a negative (gram) experience Aztreonam kills gram-negative aerobic bacteria Aztreonam di t vi khu n gram âm, kháng nhi u thu c, ho c m c ph i b nh viên khó di t, k c Pseudomonas aeruginosa 167 CHAPTER KHÁNG SINH H PENICILLIN Hình 17-14 C ác penicillin di t pseudomonal A Ticarci llin B Timentin (ticarcillin & clavulanate) C Piperacillin D Zosyn (piperacillin & tazobactam) E Carbenicillin (no longer produced in U S ) Penicillins c ng v i ch t c ch beta-lactamase A Augmentin (Amoxicillin & clavulanate) B Timentin (Ticarcillin & clavulanate) C Unasyn (Ampicillin & sulbactam) D Zosyn (Pipericillin & tazobactam) Cephalosporin th h A Ceftazidime B Cefoperazone (no longer produced i n U S ) Cephalosporin th h A Cefepime Cephalosporin th h A Cefoxitin B Cefotetan C Cefmetazole Carbapenems A l m i penem B Meropenem C Doripenem l mipenem, Meropenem, Doripenem , v Ertapenem Aztreonam Clindamycin Ciprofloxacin Metronidazole Aminoglycosides A Amikacin B Gentamicin C Tobramycin Moxifloxacin Tigecycline Polymixins Hình 7-15 KHÁNG SINH DI T TR C KHU N M XANH Chloramphenicol Hình 7-16 KHÁNG SINH DI T VI KHU N K KHÍ (C BACTEROIDES FRAGILIS) 68 CHAPTER KHÁNG SINH H PENICILLIN T C u Vàng Kháng Meth icil I i n ( M R SA) Vancomycin Llnezolid Daptomycin Quinupristin /dalfopristin Tigecyc l i ne Ceftarol i ne Meth i c i l l i n -resistant Staphylococcus epidermidis Vancomyci n-resistant Linezolid Enterococci (VRE) Daptomycin Tigecyc l i ne Hình 7- KHÓ DI T CÁC KHÁNG SINH DI T GRAM DƯƠNG D li u g hi nh n cho th y có r t ph n ng chéo v i beta-lactam vịng, v y có th s d ng cho nh ng b nh nhân d ng penicillin! Chú ý lâm sàng : V ì kháng sinh ch di t gram âm, nên đư c s d ng kèm theo v i kháng sinh di t gram dương (thư ng nhóm aminoglycosides ) Các k t h p t o ph tác d ng r ng có hi u l c cao: vancomycin + aztreonam clindamycin + aztreonam Hình 17-15 aeruginosa References Fish DN, Singletary TJ Meropenem, a new carbapenem an­ tibiotic Pharmacotherapy 1997; 17:644-669 Fraser KL, Grossman RF What new antibiotics to offer in the outpatient se tting Sem Resp Infect 1998; 13:24-35 Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Sande MA The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008 38th edi­ tion Antimicrobial Therapy Inc Sperryville VA, 2008 Mandell GL, Bennett JE, Dollin R, eds Principles and Prac­ tice of lnfectious Diseases; 4th edition New York: Living­ stone 1995 Owens RC, Nightingale CH, et al Ceftibuten: An overview Pharmacotherapy 1997; 17:707-720 Rockefeller University Workshop Special report: multiple-an­ tibiotic-resistant pathogenic bacteria N Engl J Med 1994; 330:124 7-125 C ác kháng sinh di t Pseudomonas Hình 17-16 Các kháng sinh di t vi khu n k khí, c Bacteroides fragilis H ình 17-17 Các kháng sinh di t gram dương khó tr : methicil l in -resistant Staphylococcus aureus ( MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus epiderm idis v Vancomycin­Resistant Enterococci Recommended Review Articles: Bush K, Macielag MJ New B-lactam antibiotics and B-lactamase inhibitors Expert Opin Ther Pat 2010;20( 10):1277-93 (VRE ) Hình 17-18 T óm t t kháng sinh h penicillin (beta-lactam) 69 11- - )f CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL Metro c ch ch c c a ribosome vi khu n t i subunit 50S Nhìn chung, thu c dung n p t t có ph ho t đ ng r ng ch ng gram dương m t vài gram âm, vi khu n "khơng n hình" Legionella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma Erythromycin, trư c thu c đư c lưa ch n cho b nh nhân ngo i trú u tr viêm ph i m c ph i c ng đ ng, đư c thay đ i b ng azithromycin, clarithromycin, bây gi telithromycin, t t c chúng đ u h p th qua đư ng u ng t t tác d ng ph Erythromycin, azithromycin, clarithromycin thư ng đư c s d ng thu c second-line đ i v i nhi n trùng da mô m m không MRSA Chúng thư ng đư c s d ng đ i v i nhi m trùng đư ng h h p (viêm xoang, viêm tai gi a viêm ph qu n ) đ i v i c vi khu n "không n hình" Legionella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma , gây viêm ph i m c c ng đ ng Streptococcus pneumoniae tr nên kháng nhi u đ i v i macrolides th h (erythromycin, azithromycin, clarithromycin ) Azithromycin đư c s d ng đ thay th u tr giang mai s đ kháng n i lên nhanh Azithromycin clarithromycin đ u đư c s d ng u tr nhi m trùng mycobacterial khơng n hình Telithromycin , m t macrolide m i, có ph ho t đ ng tương t macrolides cũ, có hi u qu ch ng l i ph n l n dòng ph c u kháng macrolide Tránh s d ng Telithromycin nh ng ngư i c cơ, chúng có th gây suy hơ h p c p G n đư c đưa vào "danh sách đen" bi n ch ng Tư ng tư ng ngư i đàn ơng có mí m t s p xu ng c Đôi m t c a ông ta trông th t bu n không bi u l (TELL) c m xúc n u b n Ném - THROw qu bóng vào ơng ta" -� Van Figure 18-6 Visualize a VAN (vancomycin) and a METRO (metronidazole) cruising down the GI tract They run over the ulcerative potholes of pseudomembranous colitis and kill the offending Clostridium difficile Fig 18-6 Linezolid ("The Godzilla Lizard") Clinical Uses Linezolid, the Godzilla Lizard, is a newer antimicro­ bial agent for stamping out resistant gram positive bugs Linezolid blocks the 508 ribosomal subunit and thus has activity against gram positive organisms including those resistant to other antimicrobials Linezolid is frequently used in combination with a broad spectrum beta-lactam for empiric coverage of hospital acquired pneumonia and in documented Staphylococcus aureus infections, includ­ ing Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Linezolid is also active against Vancomycin Resistant Enterococcus (VRE) Linezolid is available in both IV and oral formulations, as opposed to vancomycin, which is only IV, thereby making it an attractive option for home therapy for improving MRSA infections Tác D ng Ph Các Macrolides k kháng sinh an tồn nh t; nghĩ đ n vịng hoa xinh x n (erythromycin) so v i mùi Clo kinh t m ( chloramphenicol ) M t vài tác d ng ph bao g m: ) Đau b ng ph thu c li u thư ng g p (kích thích h tiêu hóa) làm tăng nhu đ ng ru t Erythromycin th ph m gây vi c Th c t , erythromycin đư c ch đ ng kê cho nh ng b nh nhân có r i lo n nhu đ ng ru t (như li t d dày đái tháo đư ng) có kh kích thích nhu đ ng ru t ) Hi m gây viêm gan m t Tư ng tư ng vòng hoa vào đư ng d n m t bít t c dòng ch y Adverse Effects The main side effect of Linezolid is the damage it does to your wallet! ! ! It is very expensive ( > 100 dollars/day) Also Linezolid can cause bone marrow suppression, including thrombocytopenia, anemia, and neutropenia Headaches and GI irritation are also commonly reported side-effects Linezolid can precipitate symptoms of sero­ tonin syndrome (a potentially life-threatening drug reaction) if used with SSRI antidepressants or MAO inhibitors Avoid use in patients on antidepressants Macrolides Ketolide Nhóm kháng sinh bao g m erythromycin ("Vịng hoa"), azithromycin, clarithromycin, m t thu c m i hơn, telithromycin (b n ch t m t ketolide), t t c chúng 77 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL ) Viêm ph i gây b i Mycoplasma pneumoniae (đư c s d ng đ thay th erythromycin) ) C c b n h đ n g v t v tick-borne Brucella Rickettsia (xem ve ngư i lính Fig 18-8) 4) Doxycycline r t t đ tr m n H E R E LI ES TH E E V E R FA I R FRENCH FO R E I G N Tác D ng Ph Fig 18-8 Hình nh ngư i lính Vi t C ng T t m u thân s giúp b n nh tác d ng ph quan tr ng: LEG I O N N A I R E 1) Ơng lính r t s hãi có qu bom n Vì v y ơng ta có kích thích h tiêu hóa g m bu n nơn, nơn tiêu ch y Nh ng tác d ng thư ng g p 2) Qu bom n c nh ng, gây b ng da cháy n ng Chú ý tia lên m t c a ông ta Viêm da ti p xúc tình tr ng viêm da phơi nhi m v i ánh n ng 3) Các m nh v c a bom đ p trúng gan th n c a ng: gây đ c lên gan th n Nh ng tác d ng ph hi m g p thư ng x y ph n mang thai dùng li u cao qua đư ng tĩnh m ch 4) Chú ý ngư i lính b bi n đ i màu Thu c s g n vào calcium xương tr em dư i tu i, b bi n đ i thành màu nâu gi m phát tri n xương Không dùng thu c đ i v i ph n mang thai ho c c a đ a tr s trơng ngư i lính Figure 8-7 ) H i ch ng QT kéo dài (đ u b ng erythromycin) B n ph i c n th n kê thu c cho b nh nhân có ti n s r i lo n nh p Fig 18-7 Erythromycin trư c đư c l a ch n đ i v i b nh Legionnaires (do legionella) (Nó đư c thay th b ng azithromycin ho c uoro­quinoloneth h m i) Nh đ n hình nh bia m có vịng hoa đ t lên đ giúp b n nh erythromycin di t đư c gram dương (và không đư c quên vi khu n khơng n hình!) TIGECYCLINE Nó d n xu t c a tetracyclin, thu c đ u tiên c a nhóm kháng sinh m i này, có ph ho t đ ng r ng tương t tetracyclines, gi m xu hư ng gây kháng Tigecycline ch có d ng I.V hi n đư c dùng nhi m trùng da mơ m m có bi n ch ng s d ng theo kinh nghi m u tr nhi m trùng b ng Nó có ho t đ ng ch ng l i MRSA VRE Tác d ng ph c a r i lo n tiêu hóa (r t thư ng g p)! Cu i năm 2010 FDA thông báo đ n s tăng nguy t vong liên quan đ n tigecycline so v i kháng sinh khác u tr nhi m trùng n ng C nh báo u ám có nghĩa tơi khơng ch c ch n, giúp l a ch n thay th kháng sinh có th Tetracycline/Doxycycline (" Tet Offensive - T t M u Thân") Tetracycline g n v i cation s a, aluminum hydroxide, C a + + , Mg+ + Khi đư c g n vào, s qua ru t mà không đư c h p thu Doxycycline m t tetracycline g n vào cation v y đư c h p thu t t v i th c ăn Tetracycline IV s n S D ng Lâm Sàng C a Doxycycline Aminoglycosides Thu c đư c s d ng cho t t c b nh mà ngư i lính tr d ch Tet m u thân bị lê r ng hay có quan h v i m i dâm: (Gã lành ngh ) Aminoglycosides ph i khu ch tán qua thành t bào đ vào t bào c a vi khu n, v y chúng thư ng đư c s d ng v i penicillin, mà phá v thành đ d dàng khu ch tán 1) Các b nh lâu qua đư ng tình d c gây b i Chlamydia trachomatis 78 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL Figure 18-8 S D ng Lâm Sàng ) Tobramycin di t t t tr c khu n m xanh Pseudomonas aeruginosa 4) Amikacin khong k t thúc b ng đuôi - mycin (sorry) Nó có ph r ng nh t s d ng t t đ i v i nhi m trùng m c b nh vi n kháng thu c khác 5) Neomycin có ph r t r ng l i đ c, v y ch có th đư c s d ng t i ch đ i v i nhi m trùng da 6) Netilmicin đư c s d ng trư c ph u thu t đ i v i ph u thu t b máy tiêu hóa Nó đư c u ng trư c ph u thu t Nó xu ng h tiêu hóa mà khơng b h p thu, di t vi khu n Nó ngăn ch n s tràn c a vi khu n ph u thu t vào khoang màng b ng Nhìn chung, aminoglycosides di t vi khu n k khí đư ng ru t gram âm (các vi khu n đư ng ru t, E coli đ ng b n) Các aminoglycosides m t s thu c di t đư c tr c khu n m xanh! ! ! H u h t aminoglycosides đ u k t thúc b ng -mycin: ) Streptomycin thu c già đ i nh t nhóm Nhi u lo i vi khu n kháng ) Gentamicin thư ng đư c s d ng nhi u nh t nhóm aminoglycosides Nó đư c k t h p v i penicillins đ u tr nhi m trùng b nh vi n Cũng có m t vài ch ng vi khu n kháng thu c 79 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL Figure 18-10 Chú ý: Nh ng tác d ng ph x y dùng v i li u r t cao, v y s d ng b nh vi n c n ph i ki m tra n ng đ thu c (thư ng sau li u th 3) V i n ng đ phù h p máu, nh ng thu c thư ng an toàn Figure 8-9 Quinupristin/dalfopristin Quinupristin/dalfopristin m t kháng sinh cũ nhóm streptogramin đư c tìm th h m i đ di t vi khu n kháng thu c g n Nó c ch t ng h p protein c a vi khu n b ng cách g n vào 50S ribosomal subunit Đây m t thu c r t đ c ch nên đư c s d ng c n thi t t đ i Tác D ng Ph Cách mà nh tác d ng ph đây: hình nh m t ơng đ m boxing, gã lành ngh (Aminoglycoside), bây gi xem hình nh ghi nh : Fig 18-9 vòng 8, Gã Lành Ngh tung m t cú móc vào tai c a đ i th , làm đ i th m t thăng b ng, tai b ù, đ u b quay tít (nhi m đ c dây th n kinh s 8: m t tăng b ng, gi m nghe) Gi m thính giác thư ng khơng h i ph c \1 Fig 18-10 Khi đ i th m t th ng b ng, gã vùng lên móc vào bên ph i, đ p tan th n c a đ i th (gây đ c lên th n) Aminoglycosides làm s ch th n có th gây đ c lên th n T n thương có h i ph c, v y ln ln theo dõi BUN creatinine c a b nh nhân , Fig 18- 1 Đ i t h n m g c d i s n, b t tĩnh c ch th n kinh hoàn tồn, khơng th chuy n đ ng ho c th m chí th Tác d ng hi m g p Figure 18- 1 180 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL Quinupristin/dalfopristin di t ch y u gram dương Nó đư c s d ng nhi m trùng đe d a tính m ng Enterococcus faecium kháng Vancomycin (VRE), l i không di t đư c Enterococcus faecalis kháng Vancomycin (UM, ch faeciUM, Có; IS, ch faecalIS, Khơng ! ! ) Nó đư c s d ng nhi m trùng da có bi n chưng T c u vàng (k c MRSA) liên c u nhóm A Nh r ng nó m t thu c r t đ c Các tác d ng ph thư ng g p g m tăng bilirubin máu (3-35%), đau t i v trí truy n (40%) đau kh p/ đau ( 40% ) Hãy b qua thu c b n có l a ch n khác Spectinomycin (Spectacular Spectinomycin) "M r Gonorrhoeae" Thu c có tên nghe gi ng nhóm aminoglycoside, có c u trúc sinh kh d ng khác Cơ ch c a tương t g n 30S ribo­some đ c ch t n h p protein xác th khơng bi t rõ Nh đên nhóm aminoglycosides b ng cách nh t CLEan TAG ( see Fig 18-2), ý spectinomycin KHƠNG ph i aminoglycoside Nó s d ng qua đư ng tiêm b p Figure 18-12 M t b nh nhân bi u hi n b ng rát ti u có m đ u dương v t ti t Khi b n nhu m gram, b n s th y vi n đ nh (gram âm) hình qu th n x p đơi bên b ch c u Bây gi làm gì? Có nhi u lo i Neisseria gonorrhoeae t o penicillinase kháng tetracycline , b n v n có m t s kháng sinh đ l a ch n: S D ng Lâm Sàng Spectinomycin đư c s d ng đ u tr b nh l u gonorrhea, gây b i Neisseria gonorrhoeae , m t s thay th penicillin tetracycline (doxycycline), nhi u ch ng kháng v i nh ng thu c Fig 18-12 penicillin ) Ceftriax:one ( m t cephalosporin th h 3): tiêm b p m t l n ! Kèm theo u ng azithromycin mg đ ch ng l i s phát tri n kháng cephalosporin gonorrhoeae đ di t Chlamydia trachomatis n đ ng sau 50% trư ng h p viêm ni u n o Dùng doxycycline ngày đ thay th azithromycin Ho c: 2) Spectinomycin: Tiêm m t l n! (kèm theo doxycycline đ di t Chlamydia ) Mr Gonorrhoeae, kháng tetracycline Fig 18-13 Spectinomycin oai hùng (Spectacular) tiêu di t Neisseria gonorrhoeae Tác D ng Ph Khơng thư ng g p ph Spectinomycin KHƠNG gây r i lo n ti n đình, c tai đ c lên th n aminoglycosides S PECTACULAR - SOÁI CA SPECTINOMYCIN Figure 18- 13 181 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL NAME M ECHANISM O F ACTION Chloramphenicol • Binds to 50S ribosomal subunit, & inhibits p rotein synthesis P H A R M O K I N ETICS ADVERSE EFFECTS Oral or IV Bone marrow depression : A Dose related anemia B Aplastic anemia (rare , but often fatal) Gray Baby Syndrome (40% fatal) : cyanosis, vomiting, green stools & vasomotor col lapse (This is caused by the accumulation of unmetabolized chloramphenicol , since the neonatal liver has yet to synthesize sufficient metabolic enzymes) Metabolized & completely inactivated in the liver Metabol ites excreted in u rine Clindamycin (derivative of lincomyci n) • Binds to SOS ribosomal subunit, & inhibits p rotein synthesis O ral or IV Excreted from bile and urine • Pseudomembranous colitis: destroys the normal intestinal flora, which allows Clostridium difficile to grow and secrete its toxin, causing a bloody diarrhea Treat with oral vancomycin or metronidazole • Pseudomembranous colitis can also be caused by other antibiotics , such as the penicillins (ampicillin) Linezolid • Binds to 508 ribosomal subunit, & inhibits protein synthesis Oral or IV Metabolized partially Bone marrow suppression (thrombocytopenia, anemia, and neutropen ia) Headache GI i rritation: nausea, diarrhea Macrolides E ryth romycin, Azith romycin, Clarithromycin • Binds to 50S Well absorbed oral ly ( E ryth ro and Azith ro also in IV) GI u pset due to stimulation of Tel ith romyci n (a ketolide) • Binds to 50S ribosomal subunit & inhibits protein synthesis Oral formulation GI upset QT prolongation-don't g ive i n patients with arrythmias or on anti-arrhythmics • Tetracycline • Binds to 3JS ribosomal subunit, & inhibits protein synthesis Oral absorption from the stomach and small intestine (however, absorption is severely impaired by food , milk, Ca + + & Mg + + salts) GI i rritation : nausea, vomiting and diarrhea Phototoxic Dermatitis (often get a skin rash) Renal & hepatic toxicity (with high doses) • Doxycycline • M inocycline • Demeclocycline Figure 18-14 ribosomal subunit & inhibits protein synthesis i n the liver Metabolites and u nchanged drug excreted i n u rine gastric motil ity Rare cholestatic jaundice P rolonged QT syndrome ANTI-RIBOSOMAL DRUGS (chart continued on page 184) 182 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL TH ERAPEUTIC USES MISCELLANEOUS • • Think "chlorine": wide spectrum , but toxic • Avoid with antidepressants • Metabolized by Cytochrome P450 Wide spectrum of activity : kills gram-positives, g ram-negatives and anaerobes (but its toxicity can be lethal) • Generally, it is only used for: Bacterial meningitis i n infants who are known to have severe allergies to penicillin and cephalosporin Rickettsial infections in children and pregnant women (si nce tetracycline should be avoided i n children) Anaerobes: A For wounds which penetrate the abdomen B For anaerobic i nfections of the female genital tract G ram-positive organisms, if the patient has severe allergies to penicillin and cephalosporin Toxoplasma gondii: use clindamycin in combination with pyrimethamine Toxic shock syndrome : due to G roup A Streptococcus and Staphylococcus aureus Healthcare associated pneumonia Complicated skin and soft tissue i nfections Staph aureus pneumonia I nfections due to: Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus (M RSA) and Vancomycin Resistant Enterococcus (VRE) Outpatient treatment of upper and lower tract respi ratory i nfections Atypical organisms L egionella, Mycoplasma, - Chlamydia • Community acqui red pneumonia Primarily metabolized by CYP450 Do not use in patients with myasthenia gravis! Rickettsia Chlamydia (erythromycin is equally effective) Mycoplasma pneumoniae Entamoeba histolytica Spi rochetes: • 183 Democlocycline: used p rimarily i n the US for the treatment of the Syndrome of I nappropriate ADH secretion (SIADH) rather than for its antibacterial effect CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL MECHANISM Of ACTION NAME • Tetracycline • Doxycycline • • M inocycline Demeclocycline (Continued) PHARMOKIN ETICS ADVERSE Eff'.ECTS I V formulations available Concentrates in l iver and undergoes extrahepatic circulation Excretion: A U rine: tetracycline B Stool: doxycycline Fanconi Syndrome: occurs with ingestion of outdated drug; Results in renal tubular dysfunction, which can lead to renal failure Superinfections (like Clostridium difficile induced pseudomembranous colitis) Teratogenic: depresses bone growth in fetus, by chelating Ca+ + and therefore decreasing Ca+ + serum levels Discolors teeth and stains bone at site of bone calcification! GI i rritation-nausea, vomiting, Tigecycline (a glycycline) • Binds 3:ls ribosomal subun it IV only Aminoglycosides • Binds to 3:JS I V or IM (Not oral) Diffuses across cell wall of microbes, so synergistic with penicillin (since penicillin breaks down cell walls, so that the aminoglycoside works better) Crosses CNS only if meninges are inflamed ! Not metabolized Excreted renally Vestibular and auditory ototoxicity (due to cranial nerve damage) Neph rotoxicity Neuromuscular blockade: m uscle paralysis and apnea I V only Common: Hyperbilirubinemia I nfusion site pain and i nflammation Myalgia/arthralgia IM Excreted in u rine unmetabol ized • NO serious toxicity ribosomal subunit, & inhibits p rotein synthesis Quinupristin/ dalfopristin (streptogramin) • Inhibits SOS Spectinomycin • Binds to 3:JS diarrhea- (very common ! ) Other side effects similar to tetracyclines ribosomal subunit ribosomal subunit, & inhibits protei n synthesis Figure 18-14 (continued) Fig 18-14 Summary of anti-ribosomal antibiotics Gilbert, DN Aminoglycosides In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed, Mandell, GL, Bennett, JE, Dolin, R (Eds), Churchill Livingstone, New York 2005 p 328 McDonald, LC, Killgore, GE, Thompson, A, et al An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile N Engl J Med 2005; 353:2433 References and Recommended Reading Eckmann C , Dryden M Treatment of complicated skin and soft­ tissue infections caused by resistant bacteria: value of line­ zolid, tigecycline, daptomycin and vancomycin Eur J Med Res 2010; 15(12):554 63 184 CHAPTER KHÁNG SINH KHÁNG RIBOSOMAL T H E RA P E UTIC USES MISCELLANEOUS A Borrelia and Leptospira B Treponema pallidum (second choice behind penicillin) Brucella (second choice behind Bactrim) Nocardia (second or third choice) Facial acne Complicated skin and soft tissue infections I ntra-abdomi nal i nfections Covers Methicillin Resistant Staphylococcus A ureus (M RSA) and Vancomycin Resistant Enterococcus (VRE) Use associated with increased mortality Similar in structure to tetracyclines Aminoglycosides are effective against g ram-negative Streptomycin: oldest member of family; enteric organisms Also effective against: A Tularemia B Yersinia pestis C Brucellosis D Mycobacterium tuberculosis many bugs are resistant! Gentamicin: most commonly used of all ami noglycosides Tobramycin: good against Pseudomonas aeruginosa Amikacin: has the broadest spectrum Neomycin: used topically, as it is very toxic Also very broad spectrum Netilmicin Complicated skin infections with G roup A strep and S aureus • A "nasty" medication Life-threatening bacteremia with Vancomycin Resistant Enterococcus (VRE) ( Enterococcus faecium only) • Gonorrhea (as an alternative to penicillin) • Not effective against Treponema pallidum (syphilis) or Chlamydia M Gladw i n , W Trattler, and S Mahan , Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple ©Med Master Zuckerman, JM Macrolides and ketolides: azithromycin, clar­ ithromycin, telithromycin Infect Dis Clin North Am 2004; 18:62 Severe Clostridium difficile -associated disease in populations previously at low risk-four states, 2005 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: 120 Tigecycline (tygacil) Med Lett Drugs Ther 2005; 7:73 Warny, M, Pepin, J, Fang, A, et al Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe Lancet 2005; 366: 1079 85 CHAPTER 19 ANTI-TB AND ANTI-LEPROSY ANTIBIOTICS intensive phase with isoniazid, rifampin, ethambutol, and pyrazinamide, followed by months of isoniazid and rifampin (remember for 2, then for 4) Patients with cavitary pulmonary tuberculosis and sputum cultures that are still positive after months of treatment should have their second phase of treatment with isoniazid and rifampin extended from to months Many authorities treat p atients with tuberculous meningitis, tuberculous spondylitis (bone infection or Pott's disease), or tubercu­ lous arthritis for 12 months This makes sense TREATMENT O F TUBERCULOSIS This chapter will cover the first-line anti-tuberculosis anti bi oti c s and the logical approach to their use The first-line drugs, in order of their frequency of use, are : Isoniazid (INH) "I saw a Red Rifampin Pyre-BURNING THE Pyraz inam ide LIVER" Ethambutol Streptomycin sequestered sites require longer therapy Fig 19-1 Isoniazid ("I saw"), Rifampin ("red"), and Pyrazinamide ("pyre"), are first-line antituberculosis antibiotics that can cause liver damage (''burning the liver") When it comes to tuberculosis, you will encounter populations of patients: ) those with active tuberculo­ sis and 2) those with a reactive PPD skin test, repre­ senting a latent infection These populations are treated very differently Treatment of PPD Reactors These persons may have latent Mycobacterium tu berculosis i n their bodies and might develop a reac­ tivation tuberculosis Treatment of PPD reactors is thus preventive There are three important steps in the diagnosis of latent tuberculosis : ) Is there sufficient risk of latent tuberculosis infection to warrant screening with a PPD skin test? The following groups have the highest risk of latent tuberculosis and subsequent reactivation: Treatment of Active Tuberculosis A patient presents with dyspnea, fever, productive cough, and night sweats that have lasted months, along with upper lobe consolidation on chest X-ray Acid-fast bacilli are identified from a sputum sample A patient with active pulmonary or extra-pulmonary disease should be treated for months with a rifampin based regimen Usually this consists of a month • • Figure 19-1 186 Persons at increased risk of exposure to infectious cases (recent close contact, health care workers) Persons at increased risk of tuberculosis infection (foreign-born persons from countries with a high prevalence of tuberculosis, homeless persons, per­ sons in long-term care facilities or prisons) CHAPTER 19 • ANTI- TB AND ANTI-LEPROSY ANTIBIOTICS Persons at increased risk of reactivation and devel­ opment of active disease (HIV infection, injection drug-users, kidney disease, diabetes, malnourishment, on immunosuppressive therapy or with cancers) representing M tuberculosis infection Because these factors increase the risk of reactivation of tuberculosis, they will tip the scales towards treatment The Center for Disease Control and American Tho­ racic Society have used these concepts to formulate the following recommendations for treating patients with a months course of prophylactic isoniazid: ) Is the PPD test positive? The goal of testing is to identify persons at greatest risk of reactivation so that the beneficial effects of treatment outweigh the risks of side effects The precise details of what consti­ tutes a positive PPD test and who to treat is discussed below under Risk of Reactivation Tuberculosis 3) If the PPD is positive, have we ruled out active disease? • GREATEST RISK OF REACTIVATION: Treat the fol­ lowing patients if PPD � mm: 1) Persons with HIV infection ) Persons with fibrotic changes on chest X-ray compatible with old healed tuberculosis 3) Close contacts of persons with newly diagnosed active tuberculosis Note: In this case (especially with children), even if the PPD is negative, treat for months, then repeat the PPD If at that time it is < mm, the isoniazid may be discontinued 4) patients with organ transplants, and other immuno­ suppressed patients (receiving the equivalent of :; 15 mg of prednisone per day for greater than one month) It is imperative to exclude active tuberculosis with a chest radiograph and if abnormal to perform a sputum AFB stain and culture This is a vital step because if we treated active tuberculosis with only one agent such as INH, resistance would rapidly develop If the answer to all these three questions is YES, YES, YES, then treat the latent tuberculosis: Isoniazid is usually given for months for treatment of latent tuberculosis Taking rifampin for months or a combi­ nation of once weekly isoniazid and rifapentine for months are approved alternatives (9 months for latent TB is the key) The main serious complication of these regimens is hepatotoxicity! While as many as 10-20% of patients treated with INH develop liver enzyme abnormalities (an increase in ALT or AST liver enzymes), the develop­ ment of symptomatic hepatitis is very uncommon While a classic US Public Health Service study (Kopanoff et al Am Rev Respir Dis 1978) suggested that as many as 2.3% of patients older than 50 years of age developed hepatitis while taking isoniazid, more recent studies suggest that this risk is only out of 1000 persons (Nolan et al JAMA 1999) For this reason we now treat with INH if treatment is indicated, regardless of age One still must be cautious in treating PPD reactors with underly­ ing liver disease or who are heavy users of alcohol Liver function tests should be checked at baseline and period­ ically during therapy in patients with chronic liver disease, heavy use of alcohol, and in pregnancy While receiving treatment for latent TB infection, patients should be advised to immediately report symptoms of nausea, jaundice, diarrhea, or abdominal pain (Don't be mellow: Call the doctor if you turn yellow!) MODERATE RISK: Treat these patients if PPD :; lO mm: ) Persons with medical conditions that lower the immune system, like diabetes, prolonged steroid or immunosuppressive treatment, renal failure, and others ) Recent arrivals (