Tieu luan mon hoa duoc thiết kế phát triển thuốc

TIỂU LUẬN MÔN HỌC HÓA DƯỢC Đề tài Thiết kế phát triển thuốc Hà Nội, 2021 MỤC LỤC 1 Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc 1 2 Tìm kiếm chất dẫn đường 1 2 1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều.

TIỂU LUẬN MƠN HỌC HĨA DƯỢC Đề tài: Thiết kế phát triển thuốc Hà Nội, 2021 MỤC LỤC Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc Tìm kiếm chất dẫn đường 2.1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều trị .1 2.2 Lựa chọn đích tác dụng thuốc 2.3 Đánh giá hoạt tính sinh học 2.3.1 Lựa chọn phép đánh giá hoạt tính sinh học 2.3.2 Phép thử in vitro in vivo 2.3.3 Sàng lọc NMR .5 2.3.4 Sàng lọc ảo 2.4 Lựa chọn chất dẫn đường .7 2.4.1 Phân lập từ nguồn tự nhiên .7 2.4.2 Dựa theo thuốc cổ truyền 2.4.3 Dựa vào thuốc sẵn có 2.4.4 Dựa vào ligand tự nhiên .11 2.4.5 Tính chất hoạt chất dẫn đường .11 2.5 Phân lập, tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất 12 Tối ưu hóa tác dụng sinh học hợp chất dẫn đường 12 3.1 Thay đổi nhóm 12 3.2 Mở rộng cấu trúc 13 Tối ưu hóa dược động học hợp chất dẫn đường 15 4.1 Tối ưu hóa tính ưa nước kỵ nước hợp chất 15 4.2 Làm bền hóa hợp chất tác dụng phân hủy hóa chất enzyme 16 4.3 Đẩy nhanh thuốc chuyển hóa 17 Tối ưu hóa dược lực học hợp chất dẫn đường .17 5.1 Tối ưu hóa đích tác dụng hợp chất 17 5.2 Giảm độc tính hợp chất 17 Đánh giá tác dụng tiền lâm sàng lâm sàng dẫn xuất hợp chất dẫn đường tối ưu hóa 18 Ví dụ thiết kế, phát triển thuốc: artemisinin thuốc chống sốt rét 18 Kết luận 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO i DANH MỤC BIỂU ĐỒ Hình Donepezil Hình Cấu trúc cisapride terfenadine Hình Cấu trúc Artemisinin .7 Hình Một số hoạt chất dẫn đường có nguồn gốc từ vi sinh vật Hình Một số hoạt chất phân lập dựa vào thuốc cổ truyền .9 Hình Các thuốc phát triển từ Captopril .10 Hình Cấu trúc tolbutamide, sildenafine astermizole 11 Hình Các chiến lược alkyl hóa nhóm chức 13 Hình Mở rộng cấu trúc tạo thêm nhóm chức liên kết 14 Hình 10 Phát triển thuốc cilazaprilat 14 Hình 11 Thay đổi độ phân cực Tioconazole 15 Hình 12 Tạo nhóm che chắn để bảo vệ cấu trúc thuốc Lidocaine 16 Hình 13 Cấu trúc steroid điển hình (R = H: trạng thái bình thường; R = OH: trạng thái chuyển hóa; R = Me: trạng thái bảo vệ nhóm chức) 16 Hình 14 Cấu trúc UK 47265 Fluconazole 18 Hình 15 Cấu trúc artemisinin 19 Hình 16 Một số dẫn xuất artemisinin 20 Hình 17 Tổng hợp sodium artesunate từ dihydroartemisinin .20 Hình 18 Fenozan spiroalkyl trioxane 21 Chiến lược nghiên cứu, thiết kế, phát triển thuốc Trước kỷ XX, người chủ yếu sử dụng phối hợp loại thảo dược để làm thuốc trị bệnh Khi hợp chất tinh khiết bắt đầu phân lập từ thuốc, thuốc cổ truyền, ngành dược đại bắt đầu đời, với đó, cơng ty dược bắt đầu xuất Việc xác định cấu trúc dược chất tự nhiên (như morphine từ thuốc phiện, cocaine từ coca, quinine từ Canh-ki-na…) tảng để nhà hóa học bắt đầu tổng hợp dẫn xuất hợp chất có cấu trúc tương tự Từ đó, người ta bắt đầu tìm nguyên tắc để thiết kế thuốc, chế tác động thuốc Các hợp chất tự nhiên chất tổng hợp có tác dụng sinh học tốt đối tượng sinh học (bệnh lý, vi khuẩn, virus) coi chất dẫn đường Những thành tựu nghiên cứu sinh học, hóa học dược học giúp nhà khoa học giải thích chế tác dụng hoạt chất mức độ phân tử, để từ đưa chiến lược nghiên cứu, thiết kế phát triển thuốc bao gồm bước sau: - Tìm kiếm thiết kế chất dẫn đường Tối ưu hóa tác dụng sinh học hợp chất dẫn đường Tối ưu hóa dược động học hợp chất dẫn đường Tối ưu hóa dược lực học thuốc Đánh giá tác dụng tiền lâm sang lâm sàng dẫn xuất hợp chất dẫn đường tối ưu hóa Để đưa loại thuốc thị trường cần trải qua nhiều giai đoạn thử nghiệm, tiêu tốn từ 450 triệu đến 800 triệu đô la Mỹ khoảng 15 năm Trong suốt q trình đó, 10000 hoạt chất thử nghiệm sàng lọc Có thể thấy, việc đưa loại thuốc đòi hỏi trình phức tạp tốn kém, địi hỏi nhiều nỗ lực tiền bạc giới khoa học kinh doanh Tìm kiếm chất dẫn đường 2.1 Lựa chọn đối tượng bệnh cần điều trị Câu hỏi có lẽ quan trọng bắt đầu phát triển loại thuốc loại thuốc phát triển dùng để chữa trị bệnh gì? Theo logic thơng thường, thuốc nên phát triển cho bệnh chưa thiếu thuốc chữa Tuy nhiên, công ty dược đơn vị kinh doanh, đó, họ cần đảm bảo đầu tư cần phải thu hồi vốn sinh lời Bởi vậy, thực tế, nghiên cứu thuốc có xu hướng tập trung vào bệnh quan trọng quốc gia phát triển, nơi có đủ tiềm lực đầu tư vào dự án thuốc hàng tỷ đô la khả sinh lời cao Những bệnh nghiên cứu thuốc chữa trị nhiều đau nửa đầu, trầm cảm, béo phì, cúm, ung thư, bệnh tim mạch…, bệnh phổ biến nước phương Tây, bệnh nhiệt đới thường quan tâm trở thành dịch bệnh lan toàn cầu Chẳng hạn, bệnh sốt rét lan tới miền nam Hoa Kỳ, có bùng nổ số lượng thuốc chống sốt rét nghiên cứu dù trước khơng có cơng trình nhắc tới bệnh Hoa Kỳ Ở mặt tích cực, cơng ty hợp tác chặt chẽ với quyền để phát triển nhiều loại thuốc để điều trị nhiều bệnh nguy hiểm lao phổi, sốt rét… 2.2 Lựa chọn đích tác dụng thuốc Sau đối tượng bệnh chọn lựa, cần phải lựa chọn đích tác dụng thuốc cho phù hợp Các đích thụ thể, enzyme DNA RNA Bước cho phép nhóm nghiên cứu xác định chất chủ vận chất đối kháng để phù hợp với thụ thể enzyme cụ thể Ví dụ, chất chủ vận thụ thể serotonin sử dụng để điều trị bệnh đau nửa đầu, chất đối kháng thụ thể dopamine có tác dụng làm giảm suy nhược thần kinh Một vấn đề cần quan tâm lựa chọn đích tác dụng độ đặc hiệu (specificity) độ chọn lọc (selectivity) lồi cá thể Hoạt chất có độ chọn lọc cao đích tác dụng hẹp, nghĩa có khả xảy tương tác không mong muốn Khi phát triển loại thuốc kháng sinh, người ta cố gắng tìm hoạt chất tác dụng lên đối tượng vi sinh vật cụ thể mà không ảnh hưởng đến yếu tố thể người Chẳng hạn, penicillin tác động lên enzyme tham gia vào trình hình thành màng tế bào vi khuẩn Trong đó, hầu hết tế bào động vật có vú khơng có màng tế bào, đó, penicillin gây tác dụng phụ cho người sử dụng thuốc Một ví dụ khác kể tới hoạt chất sulphonamide chất ức chế đặc hiệu enzyme có vi khuẩn mà khơng xuất tế bào thể người Hoặc số thuốc dùng để điều trị HIV-AIDS có khả ức chế enzyme tên retroviral reverse transcriptase đặc trưng cho yếu tố lây nhiễm virus HIV Sự chọn lọc thuốc phải thể đích tác dụng nằm thể Ví dụ chất ức chế enzyme nên thể tác dụng xác enzyme cụ thể mà không gây ảnh hưởng lên enzyme khác thể Một cách lý tưởng, chất chủ vận chất đối kháng nên tương tác chọn lọc với thụ thể thay loạt thụ thể khác Hiện nay, nhà nghiên cứu hóa dược hướng đến tiêu chuẩn cao đòi hỏi chất ức chế enzyme phải tương tác chọn lọc isozyme enzyme (isozyme cấu trúc khác trình tự amino acid enzyme xúc tác cho phản ứng) Chẳng hạn, có ba dạng khác nitric oxide synthase (NOS), loại enzyme kích thích phản ứng giải phóng NO thể Chỉ chất ức chế chọn lọc dạng nNOS có tác dụng điều trị bại não bệnh lí suy nhược chức thần kinh Nhiều nghiên cứu hướng đến việc tạo thuốc có tác dụng nhiều đích sinh học cụ thể Chẳng hạn, thuốc tạo với mục tiêu chủ vận cho đích sinh học làm chất ức chế đồng thời lên đích sinh học khác Xu hướng mở hướng nghiên cứu tạo thuốc tác dụng kép bội, chẳng hạn vừa chữa trị Alzheimer vừa có tác dụng an thần Ví dụ tiêu biểu Donepezil, hoạt chất gắn đồng thời lên β-amyloid protein mặt liên kết peripheral lẫn mặt hoạt hóa enzyme acetylcholinesterase, đó, thể tác dụng đồng thời nhiều đối tượng bệnh Hình Donepezil 2.3 Đánh giá hoạt tính sinh học 2.3.1 Lựa chọn phép đánh giá hoạt tính sinh học Để đánh giá xác hiệu tác dụng thuốc cần có chiến lược đánh giá hoạt tính sinh học chất cách có hiệu Chiến lược đánh giá phải đảm bảo đồng thời yếu tố: đơn giản, nhanh chóng, gắn liền với đối tượng bệnh đích tác dụng mong muốn thuốc, trình đánh giá hoạt tính cần áp dụng nhiều chất khác trình phát triển thuốc Nhìn chung, hoạt chất muốn phát triển thành thuốc phải trải qua đồng thời hai loại thử nghiệm này, để đánh giá xác xem thuốc có tác dụng "trúng đích" hay khơng mà cịn để kiểm tra xem ảnh hưởng lên đích khác Ví dụ điển q trình kiểm tra độc tính thuốc phát triển lên đối tượng tiếp nhận Một cách hiệu để kiểm tra điều xem hoạt chất có ức chế kênh HERG ion kali tim hay không (HERG viết tắt cụm từ Human Ether-a-go-go Related Gene) Rất nhiều thuốc bị rút lại pha cuối người ta nhận chúng gây ức chế kênh HERG ion kali, dẫn đến rối loạn nhịp tim, suy tim, chí gây tử vong Hai hoạt chất điển hình bị rút lại thuốc dày cisapride thuốc kháng histamine terfenadine (Hình 2) ảnh hưởng kể Hình Cấu trúc cisapride terfenadine Một hoạt chất chấp nhận trở thành thuốc phải có đồng thời hiệu tối ưu lên đích tác dụng phải có tác động tối thiểu lên đích sinh học khác Do đó, thử nghiệm tác dụng sinh học cần phải tiến hành cẩn thận để tránh gây lãng phí hàng triệu la thất bại thử nghiệm lâm sàng phải rút khỏi thị trường 2.3.2 Phép thử in vitro in vivo Việc thử nghiệm người thực giai đoạn phát triển thuốc, đó, trước hết, thử nghiệm cần phải thực mô hình in vitro in vivo Thử nghiệm in vitro thí nghiệm khơng liên quan tới sinh vật sống Nó tiến hành enzyme, mơ, tế bào cụ thể liên quan đến thể sống, đối tượng gây bệnh vi khuẩn virus Chẳng hạn, người ta đánh giá hoạt tính kháng viêm thơng qua chế ức chế sản sinh NO tế bào đại thực bào RAW 267.4 đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư cách nuôi tế bào mơi trường thích hợp, có bổ sung chất cần thử nghiệm Phép thử in vitro, nhìn chung, cho phép đánh giá hiệu thuốc đích tác dụng cho kết luận tổng thể tác dụng không mong muốn Do người ta thường nối tiếp thử nghiệm in vitro thử nghiệm in vivo tiến hành động vật thực nghiệm bị gây bệnh quan sát thay đổi biểu bệnh điều trị thuốc Động vật biến đổi gen thường sử dụng phép thử in vivo Chúng động vật, chẳng hạn chuột, có số mã gen bị thay gen người để sản sinh thụ thể enzyme đích cần thiết cho q trình thử nghiệm Hoặc khía cạnh khác, số gen động vật thí nghiệm bị thay để chúng dễ bị mắc bệnh hơn, nhờ đó, người ta đánh giá hiệu tác dụng thuốc Bên cạnh yếu tố hiệu thử nghiệm, có nhiều tranh cãi liên quan đến thử nghiệm in vivo Bởi lẽ, trình tiến hành thử nghiệm thường tốn gây nhiều đau đớn cho động vật thí nghiệm nên thường có tranh cãi lớn mặt đạo đức Thêm vào đó, nhiều thử nghiệm in vivo thực tế có sai biệt dược động học dẫn tới kết khơng sử dụng sau đánh giá kĩ phase 2.3.3 Sàng lọc NMR Bởi hạn chế in vitro in vivo nên nhiều phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học khác phát triển, chẳng hạn phương pháp sàng lọc cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Trước đây, người ta thường dùng NMR để xác định cấu trúc hoạt chất phân lập tổng hợp Tuy nhiên, thời gian gần đây, kỹ thuật sử dụng để đánh giá khả liên kết hoạt chất với đích protein Đầu tiên, người ta chụp phổ NMR hoạt chất tự do, sau đó, cho protein vào đánh giá lại phổ Các hoạt chất có phân tử lượng nhỏ (như dược chất) thường có "thời gian nghỉ" (relaxation delay) dài so với chất có phân tử lượng lớn, đó, người ta điều chỉnh thống số hệ thống để cho tín hiệu protein xuất phổ phát tín hiệu chất Nếu chất có tương tác với protein tín hiệu yếu biến phổ Ngược lại, q trình tương tác khơng diễn tín hiệu hoạt chất xuất Phương pháp áp dụng cho trường hợp đánh giá hoạt chất lẫn đánh giá hỗn hợp chất Một số ưu điểm thấy phương pháp đánh giá NMR là: - Có thể sàng lọc tới 1000 chất có phân tử lượng nhỏ ngày với - thiết bị Phương pháp cho phép phát liên kết yếu hoạt chất với - đích tác dụng mà phương pháp truyền thống khơng thấy Có thể xác định liên kết phân tử nhỏ với vùng liên kết khác protein Điều cho phép dự đoán cải tiến cấu trúc để - liên kết trở nên bền vững Sàng lọc tiến hành mà không cần quan tâm tới tác dụng protein Tuy nhiên phương pháp sàng lọc NMR có nhược điểm cần lượng lớn protein (cỡ 200 mg) cần có độ tinh cao Do đó, chi phí đầu tư tốn 2.3.4 Sàng lọc ảo Sàng lọc ảo tiến hành chương trình máy tính biết cấu trúc hợp chất đích tác dụng Bởi mơ nên đảm bảo kết sàng lọc xác thử nghiệm thực tế phải tiến hành Tuy nhiên, kết sàng lọc ảo giúp việc thiết kế thí nghiệm sàng lọc thực hiệu Thay phải thực hàng ngàn phép thử sàng lọc ảo rút ngắn artemisinin galantamine Bên cạnh thực vật, vi sinh vật cung cấp nhiều dược chất chất dẫn đường có hoạt tính sinh học quý, kể tới penicillin, cephalosporin, tetracycline, chloramphenicol, hay vancomycin Đây loại thuốc kháng sinh quan trọng y học Ngoài ra, loài sinh vật biển, loài động vật loại nọc độc nguồn cung cấp dồi hoạt chất sinh học quý, sử dụng làm chất dẫn đường cho nghiên cứu phát triển thuốc Hình Một số hoạt chất dẫn đường có nguồn gốc từ vi sinh vật 2.4.2 Dựa theo thuốc cổ truyền Trong khứ, người thường dựa vào cỏ động vật để chữa trị bệnh tật Theo thời gian, tiền nhân để lại nhiều thuốc quý, kiểm chứng ghi chép lại qua nhiều hệ Mỗi quốc gia có hệ thống y học cổ truyền riêng, với công thức sử dụng phối hợp thảo dược thuốc để chữa trị bệnh cho người Dựa vào thuốc này, tìm thấy nhiều hoạt chất có hoạt tính sinh học quý, sử dụng để chữa trị bệnh tật cho người Chẳng hạn, nhờ sàng lọc nhiều thuốc cổ truyền, nhà khoa học Trung Quốc phân lập artemisinin để chữa trị bệnh sốt rét Hay nhờ vào kinh nghiệm người Ai Cập cổ đại nên người ta tìm morphine từ thuốc phiện có hoạt tính giảm đau Từ số thuộc họ cà (Solanaceae) thường sử dụng từ thời Hy Lạp cổ đại, người ta phân lập hyoscine atropine Từ số loài truyền thống người Nam Mỹ cổ (Aztec Mayan), người ta phân lập nhiều hoạt chất dẫn đường quý reserpine, salicin emetine Hình Một số hoạt chất phân lập dựa vào thuốc cổ truyền 2.4.3 Dựa vào thuốc sẵn có Nhiều công ty sử dụng loại thuốc phân phối để làm chất dẫn đường cho nghiên cứu phát triển thuốc Cấu trúc thuốc sẵn có biến đổi cho hoạt tính tác dụng lâm sàng tăng lên, đồng thời giảm thiểu tác dụng không mong muốn Chẳng hạn, người ta cải tiến cấu trúc thuốc trị cao huyết áp captopril để tạo thuốc khác có tác dụng chữa cao huyết áp tốt cilazapil, lisinopril, enalapril Hình Các thuốc phát triển từ Captopril Một phương pháp khác thường sử dụng để phát triển thuốc dựa thuốc có sẵn tăng cường tác dụng phụ thuốc Trong nhiều trường hợp, người ta thay đổi cấu trúc dược chất nhằm tăng cường tác dụng phụ làm giảm làm tác dụng thuốc Ví dụ trường hợp hoạt chất sulphonamide Thông thường, hoạt chất sử dụng làm thuốc kháng khuẩn Tuy nhiên, số hợp chất sulphonamide không phép sử dụng lâm sàng chúng gây tượng giảm đường huyết Mặc dù tác dụng không mong muốn thuốc kháng khuẩn, khả làm giảm đường huyết lại tính chất quan trọng để biến sulphonamide trở thành chất dẫn đường tiềm để tổng hợp thuốc trị tiểu đường Do đó, người ta biến đổi cấu trúc chất để loại bỏ hoạt tính kháng khuẩn tạo hoạt tính hạ đường huyết cho tolbutamide Một ví dụ khác kể đến khám phá hoạt tính ức chế enzyme liên quan đến chu kì sống virus HIV thuốc diệt chuột warfarin, từ tống hợp nên thuốc điều trị HIV tipranavir Trong số trường hợp, tác dụng phụ chí đủ lớn để tạo ảnh hưởng mà không cần biến đối cấu trúc Chẳng hạn, người ta phát sildenafil, loại thuốc chữa cao huyết áp có tác dụng kích thích dương vật mạnh tác dụng tim Do đó, ngày nay, người ta dùng làm thuốc cường dương thay thuốc chữa bệnh tim Hay 10 trường hợp Asteminzol, ban đầu thuốc chữa dị ứng sau lại phát làm thuốc chữa sốt rét Hình Cấu trúc tolbutamide, sildenafine astermizole 2.4.4 Dựa vào ligand tự nhiên Các ligan thụ thể đích đơi sử dụng để làm chất dẫn đường Adrenaline noradrenaline hai chất dẫn đường để tổng hợp chất chủ vận adrenergic salbutamol, dobutaminem hay xamoterol Các ligan thụ thể trở thành chất dẫn đường để tổng hợp chất đối kháng Ví dụ, histamine chất dẫn đường để tổng hợp dẫn xuất cimetidine Các chất đối kháng tạo thành cách thêm nhóm chức hoạt động vào chất dẫn đường Ví dụ cho trường hợp q trình tổng hợp chất đối kháng histamine từ pronethalol burinamide ondansetron 2.4.5 Tính chất hoạt chất dẫn đường Một số hoạt chất dẫn đường phân lập từ tự nhiên có hiệu tốt sử dụng trực tiếp morphine, quinine hay paclitaxel Tuy nhiên, hầu hết chất có tác dụng phụ có hiệu chưa cao, địi hỏi thay đổi cấu trúc Nếu hoạt chất phát triển cho đường uống, cần thỏa mãn số địi hỏi số quy tắc, thường gặp năm quy tắc Lipinski, bao gồm: - Phân tử lượng khơng q 300 Da Khơng có nhiều ba nhóm nhận hydro Khơng có nhiều ba nhóm cho hydro cLogP = 11 - Khơng có nhiều ba liên kết quay tự Diện tích bề mặt phân cực = 60 A 2.5 Phân lập, tổng hợp xác định cấu trúc hợp chất Nếu chất dẫn đường tồn hỗn hợp hợp chất tự nhiên sản phẩm tổng hợp hữu cơ, cần phân lập tinh chế Các phương pháp sắc ký thường sử dụng trình Cấu trúc hợp chất cần xác định xác dựa vào phương pháp phổ MS, NMR, IR, UV Nếu chất chứa trung tâm bất đối cần phải xác định cấu hình tuyệt đối vị trí Tối ưu hóa tác dụng sinh học hợp chất dẫn đường 3.1 Thay đổi nhóm Sự thay đổi nhóm thay đổi tính chất thuốc biến đổi khả liên kết phân tử Chẳng hạn, việc alkyl hóa nhóm phân cực thay đổi tính kỵ nước khả tương tác với mặt liên kết kỵ nước thụ thể Sự alkyl hốc tiến hành phân tử amine, ester, ether, hay amide Trong đó, việc vịng thơm tạo ta thay đổi lớn khả tương tác dược chất với thụ thể để tăng cường hoạt tính 12 Hình Các chiến lược alkyl hóa nhóm chức 3.2 Mở rộng cấu trúc Việc chất dẫn đường tương tác với thụ thể khơng phụ thuộc vào tính chất mà cịn liên quan đến số lượng nhóm chức cấu trúc Do đó, giải pháp sử dụng làm cho cấu trúc chất mở rộng cách nối dài mạch, bổ sung thêm nhóm chức mở rộng vịng Việc bổ sung nhóm chức mở rộng cấu trúc giúp cho chất có thêm vị trí để liên kết chặt chẽ với thụ thể 13 Hình Mở rộng cấu trúc tạo thêm nhóm chức liên kết Bên cạnh việc bổ sung thêm nhóm chức, làm biến đổi vịng để thay đổi khả tương tác với thụ thể hoạt chất Một ví dụ cho kỹ thuật q trình phát triển thuốc huyết áp cilazaprilat Các nhóm chức liên kết quan trọng hai nhóm carboxylic nhóm amide Bằng cách mở rộng vòng, cấu trúc tạo cilazaprilat có khả liên kết tốt thụ thể Hình 10 Phát triển thuốc cilazaprilat 14 Tối ưu hóa dược động học hợp chất dẫn đường 4.1 Tối ưu hóa tính ưa nước kỵ nước hợp chất Tương quan tính ưa nước kỵ nước thuốc ảnh hưởng sâu sắc đến q trình hịa tan, hấp thu, chuyển hóa thải trừ thuốc Một thuốc ưa nước kị nước khó vượt qua thành tế bào thể tác dụng Mức độ kỵ nước thuốc đánh giá thông qua phân bố octanol nước với hệ số tương quan P: P = nồng độ thuốc phân bố octanol / nồng độ thuốc phân bố nước Hợp chất kị nước có hệ số P cao ngược lại Trên thực tế, người ta thường sử dụng giá trị log P thay cho P để đánh giá mức độ kị nước thuốc Để thay đổi tính ưa nước hay kị nước thuốc, người ta thay đổi, tăng giảm số lượng nhóm phân cực cấu trúc Ví dụ điển hình trường hợp thuốc diệt khuẩn tioconazole fluconazole Ticonazole chất kị nước, phân cực thấp nên thường sử dụng thuốc mỡ bơi ngồi da Trong đó, nhờ tính phân cực cao nên fluconazole dùng cho đường uống tăng hiệu tác dụng thuốc Hình 11 Thay đổi độ phân cực Tioconazole Bên cạnh đó, tính ưa nước hay kị nước thuốc cịn thay đổi cách nối dài hay cắt ngắn mạch alkyl ester hóa nhóm chức vịng benzene vào cấu trúc 15 4.2 Làm bền hóa hợp chất tác dụng phân hủy hóa chất enzyme Các nhóm chức ester hay amide bị thủy phân phản ứng thể, xúc tác enzyme hóa chất Do đó, chất làm bền hóa cách tạo nhóm che chắn (như trường hợp lidocaine) Hình 12 Tạo nhóm che chắn để bảo vệ cấu trúc thuốc Lidocaine Ngoài ra, số thuốc bị chuyển hóa chứa nhóm phân cực cấu trúc Chẳng hạn steroids bị oxi hóa vị trí số hệ vịng tetracyclic để tạo nhóm -OH Sự tạo thành nhóm –OH gây tượng liên hợp nhóm phân cực, khiến cho thuốc bị đào thải dễ dàng Do đó, để giảm thiểu oxy hóa, người ta methyl hóa vị trí số Hình 13 Cấu trúc steroid điển hình (R = H: trạng thái bình thường; R = OH: trạng thái chuyển hóa; R = Me: trạng thái bảo vệ nhóm chức) 16 4.3 Đẩy nhanh thuốc chuyển hóa Thơng thường, nhà nghiên cứu hay mong muốn kéo dài thời gian tác dụng thuốc Tuy nhiên, thuốc q ổn định khó bị thải trừ Do đó, đơi cần phải giảm độ bền thuốc Có số cách sử dụng sau: - Gắn thêm nhóm hoạt động - Thiết kế thuốc tự hủy Tùy vào cấu trúc đặc trưng mà lựa chọn hai cách để đạt mục tiêu Tối ưu hóa dược lực học hợp chất dẫn đường 5.1 Tối ưu hóa đích tác dụng hợp chất Thuốc vào thể cần phải tác động trúng đích hướng tới ban đầu Do đó, q trình đánh giá đích tác dụng cần phải đánh giá kỹ lưỡng Chẳng hạn, thuốc ung thư cần phải tác dụng xác phá hủy tế bào ung thư thay tế bào khỏe mạnh Hay thuốc chữa bệnh dày phải có tác dụng xác dày thay quan khác thể Nếu thuốc thiết kế cho mơ enzyme cần tác động lên đích 5.2 Giảm độc tính hợp chất Một nguyên nhân thất bại phổ biến thuốc độc tính Đơi khi, thuốc vào thể người lại biểu tác dụng mạnh mức so với thiết kế thử nghiệm ban đầu, đó, gây độc tính Thơng thường, độc tính xảy chất chứa nhiều nhóm chức nitro aromatic, hydrazine, amine, halogenate… Có thể giảm độc tính cách loại bỏ bớt thay nhóm chức, trường hợp tổng hợp fluconazole độc tính so với chất dẫn đường ban đầu UK 47265 17 Hình 14 Cấu trúc UK 47265 Fluconazole Đánh giá tác dụng tiền lâm sàng lâm sàng dẫn xuất hợp chất dẫn đường tối ưu hóa Sau đánh giá toàn diện tác dụng sinh học, dược lý, dược động học tác dụng phụ, thuốc đánh giá lại phase lâm sàng với thử nghiệm người Quá trình cần tới số lượng lớn tình nguyện viên với kiểm soát theo dõi chặt chẽ sức khỏe trước, sau dùng thuốc Nhìn chung, giai đoạn trải qua số bước: - Đánh giá lại độc tính Theo dõi q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ thể tình - nguyện viên Theo dõi độ ổn định hiệu thuốc Theo dõi tác dụng phụ Sau vượt qua tất phase thử nghiệm, thuốc thức đưa thị trường Ví dụ thiết kế, phát triển thuốc: artemisinin thuốc chống sốt rét Artemisinin phân lập từ hao hoa vàng (Artemisia annua) sau trình sàng lọc nhiều thuốc trị sốt rét y học cổ truyền Trung Quốc Hoạt chất phân lập thành công vào năm 1972 chứng minh công hiệu chữa bệnh sốt rét gây vi khuẩn kháng thuốc chloroquine Plasmodium falciparum nhận quan tâm lớn từ Viện nghiên cứu Walter Reed quân đội Hoa Kỳ Tuy vậy, hạn chế ngoại giao thời điểm nên 18 người Mỹ khơng thể tiếp cận với nguồn nguyên liệu để chiết xuất artemisinin Do đó, họ định tổng hợp hoạt chất Cấu trúc artemisinin chứa tới bảy trung tâm bất đối vòng trioxane bất thường bất ổn với nhóm endo-peroxide Do khơng có phương pháp thực nghiệm để tổng hợp tồn phần hoạt chất Cũng vậy, việc đánh giá tương quan cấu trúc – hoạt tính thực thơng qua chuyển hóa bán tổng hợp Hình 15 Cấu trúc artemisinin Các nhà khoa học bán tổng hợp loạt dẫn xuất dihydroartermisinin, artemether arteether Tuy nhiên, hoạt tính chống sốt rét chất không tăng lên so với chất ban đầu, chứng tỏ nhóm carbonyl lactone khơng đặc hiệu với hoạt tính chống sốt rét Trong đó, dẫn xuất deoxyartermisinin lại giảm hoạt tính gấp 300-1000 lần so với hoạt chất gốc, chứng tỏ nhóm endoperoxide định lên hoạt tính thuốc 19 Hình 16 Một số dẫn xuất artemisinin Bởi artemisinin có độ tan dầu nước nên nghiên cứu tập trung vào việc tạo dẫn xuất có khả hịa tan tốt mơi trường Dihydroartemisinin có hoạt tính mạnh gấp đơi artemisinin xem chìa khóa để tổng hợp dẫn xuất khác Đã có nhiều hoạt chất tạo ra, đó, sodium artesunate xem hoạt chất đáng quan tâm cải thiện đáng kể khả hịa tan lẫn hoạt tính chống sốt rét Hình 17 Tổng hợp sodium artesunate từ dihydroartemisinin Bên cạnh bán tổng hợp dẫn xuất artemisinin, nhà nghiên cứu tìm cách tổng hợp dẫn xuất có cấu trúc đơn giản dựa cấu trúc artemisinin Điểm mấu chốt giữ lại hệ vòng trioxane nhằm giữ hoạt tính chống sốt rét Từ đây, loạt hoạt chất spiroalkyl trioxane tạo ra, đó, đáng ý Fenozan chất thể hoạt tính tương đương với artesunate 20 Hình 18 Fenozan spiroalkyl trioxane Kết luận Thiết kế phát triển thuốc trình lâu dài, phức tạp đòi hỏi nhiều nỗ lực nhà nghiên cứu Mọi thử nghiệm trình phát triển thuốc phải tuân thủ nghiêm ngặt tiêu chuẩn chất lượng bám sát với mục tiêu đề để đạt thành cơng Để gặt hái thành cho đời thuốc mới, nhà phát triển thuốc cần thử nghiệm thận trọng tác dụng chính, tác dụng khơng mong muốn độc tính thuốc Mọi sai sót dù nhỏ cần phải hạn chế để q trình phát triển thuốc tới đích 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Graham L Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry th edition, Oxford University Press, 2013 ... hỏi có lẽ quan trọng bắt đầu phát triển loại thuốc loại thuốc phát triển dùng để chữa trị bệnh gì? Theo logic thơng thường, thuốc nên phát triển cho bệnh chưa thiếu thuốc chữa Tuy nhiên, công ty... hiệu thuốc Theo dõi tác dụng phụ Sau vượt qua tất phase thử nghiệm, thuốc thức đưa thị trường Ví dụ thiết kế, phát triển thuốc: artemisinin thuốc chống sốt rét Artemisinin phân lập từ hao hoa. .. Hình 18 Fenozan spiroalkyl trioxane Kết luận Thiết kế phát triển thuốc trình lâu dài, phức tạp đòi hỏi nhiều nỗ lực nhà nghiên cứu Mọi thử nghiệm trình phát triển thuốc phải tuân thủ nghiêm ngặt