Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.

Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.Nghiên cứu biến đổi gen ở người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê và bệnh loạn dưỡng cơ ở Việt Nam bằng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM Nguyễn Thị Thu Hường NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN Ở NGƯỜI BỆNH MẮC BỆNH XIRÔ NIỆU, RỐI LOẠN CHU TRÌNH CHUYỂN HĨA URÊ VÀ BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ Ở VIỆT NAM BẰNG CÔNG NGHỆ GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI LUẬN ÁN TIẾN SỸ CÔNG NGHỆ SINH HỌC Hà Nội, 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Nguyễn Thị Thu Hường NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN Ở NGƯỜI BỆNH MẮC BỆNH XIRƠ NIỆU, RỐI LOẠN CHU TRÌNH CHUYỂN HÓA URÊ VÀ BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ Ở VIỆT NAM BẰNG CƠNG NGHỆ GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI Chuyên ngành: Công nghệ sinh học Mã số: 9420201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ CÔNG NGHỆ SINH HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Huy Hoàng TS Nguyễn Thị Kim Liên Hà Nội, 2022 LỜI CAM ĐOAN Nghiên cứu sinh xin cam đoan công trình nghiên cứu thân hướng dẫn GS.TS Nguyễn Huy Hoàng TS Nguyễn Thị Kim Liên Những kết thu luận án mới, trung thực, phần công bố tạp chí khoa học chuyên ngành với đồng ý cho phép đồng tác giả Phần cịn lại chưa cơng bố cơng trình khác Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thu Hường LỜI CẢM ƠN Nghiên cứu sinh xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Huy Hoàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu hệ gen TS Nguyễn Thị Kim Liên, Phó Trưởng phịng Hệ gen học chức năng, Viện Nghiên cứu hệ genViện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam hướng dẫn, định hướng tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu sinh suốt trình học tập, nghiên cứu thực luận án Nghiên cứu sinh xin cảm ơn hỗ trợ, giúp đỡ, ủng hộ tham gia nhiệt tình cán thuộc Phịng Hệ gen học chức năng, Viện Nghiên cứu hệ gen; TS.BS.Vũ Chí Dũng bác sỹ Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương suốt thời gian thực luận án Bằng tình cảm chân thành nhất, nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn giúp đỡ quý báu Nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo; Cán Phòng Quản lý tổng hợp, Viện Nghiên cứu hệ gen giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi mặt, hỗ trợ nghiên cứu sinh thực thủ tục cần thiết để hoàn thành chương trình học tập luận án Nhân dịp này, nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, tập thể cán giảng viên Khoa Công nghệ sinh học, Học viện Khoa học Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu sinh trình học tập nghiên cứu Luận án thực khuôn khổ đề tài thuộc Chương trình phát triển khoa học lĩnh vực Hoá học, Khoa học sống, Khoa học trái đất Khoa học biển giai đoạn 2017 - 2025, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Chương trình sau tiến sỹ tạo nguồn lực khoa học công nghệ cho Học viện Khoa học Công nghệ, Viện Hàn lâm KHCNVN, nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn hỗ trợ quý báu Viện Hàn lâm KHCNVN Nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn giúp đỡ, tạo điều kiện Ban Giám hiệu Trường Đại học Hồng Đức, tập thể cán bộ, giảng viên Khoa Nơng Lâm Ngư nghiệp Phịng Quản lý đào tạo, Trường Đại học Hồng Đức ủng hộ, tạo điều kiện cho nghiên cứu sinh suốt thời gian học tập hoàn thành luận án Cuối cùng, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gia đình, bố, mẹ, anh, chị, chồng, con, bạn bè đồng nghiệp tin tưởng nguồn động viên tinh thần lớn lao nghiên cứu sinh suốt trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thu Hường MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH ix MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh xirô niệu (MSUD) 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Di truyền phân tử 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng chẩn đoán 1.1.5 Tình hình nghiên cứu bệnh xirơ niệu giới Việt Nam 1.2 Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê 11 1.2.1 Khái niệm 11 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 11 1.2.3 Di truyền phân tử 13 1.2.4 Tình hình nghiên cứu bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê giới Việt Nam 20 1.3 Bệnh loạn dưỡng 26 1.3.1 Khái niệm 26 1.3.2 Phân loại bệnh 26 1.3.3 Tình hình nghiên cứu bệnh loạn dưỡng giới Việt Nam .34 1.4 Công nghệ giải trình tự gen hệ (NGS) 38 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ người bệnh 42 2.2.1 Bệnh xirô niệu 42 2.2.2 Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê 42 2.2.3 Bệnh loạn dưỡng 43 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 43 2.3.1 Thời gian nghiên cứu 43 2.3.2 Địa điểm nghiên cứu 43 2.4 Đạo đức nghiên cứu 43 2.5 Hóa chất, thiết bị dụng cụ 44 2.6 Phương pháp nghiên cứu 44 2.6.1 Tách chiết DNA tổng số 45 2.6.2 Giải trình tự tồn vùng gen mã hóa hệ thống Illumina 45 2.6.3 Sàng lọc biến thể gen chứa biến thể liên quan 48 2.6.4 Kiểm chứng biến thể có tiềm gây bệnh 49 2.6.5 Đánh giá ảnh hưởng biến thể số công cụ tin sinh 51 2.6.6 Phân loại khả gây bệnh biến thể có tiềm theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 54 2.6.7 Cơ sở liệu 56 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Bệnh xirô niệu (MUSD) 58 3.1.1 Kết lâm sàng 58 3.1.2 Tách chiết DNA tổng số 59 3.1.3 Kết giải trình tự tồn vùng gen mã hóa 59 3.1.4 Kiểm chứng biến thể 65 3.1.5 Đánh giá ảnh hưởng biến thể số công cụ tin sinh 68 3.1.6 Phân loại khả gây bệnh biến thể có tiềm theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 73 3.2 Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê (UCD) 75 3.2.1 Kết lâm sàng 75 3.2.2 Tách chiết DNA tổng số 76 3.2.3 Kết giải trình tự tồn vùng gen mã hóa 77 3.2.4 Kiểm chứng biến thể 81 3.2.5 Đánh giá ảnh hưởng biến thể số công cụ tin sinh .84 3.2.6 Phân loại khả gây bệnh biến thể có tiềm theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 86 3.3 Bệnh loạn dưỡng (MD) 88 3.3.1 Kết lâm sàng 88 3.3.2 Tách chiết DNA tổng số 89 3.3.3 Kết giải trình tự tồn vùng gen mã hóa 89 3.3.4 Kiểm chứng biến thể 93 3.3.5 Đánh giá ảnh hưởng biến thể số công cụ tin sinh 95 3.3.6 Phân loại khả gây bệnh biến thể có tiềm theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 97 CHƯƠNG THẢO LUẬN 99 4.1 Bệnh xirô niệu (MUSD) 99 4.2 Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê (UCD) 109 4.3 Bệnh loạn dưỡng 116 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 122 Kết luận 122 Kiến nghị 122 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 123 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 124 TÀI LIỆU THAM KHẢO 125 PHỤ LỤC P DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ tiếng Anh đầy đủ Nghĩa tiếng Việt dùng luận án aa ACMG Amino acid American Colleges of Medical Genetics and Genomics AD Autosomal dominant AR Autosomal recessive ASL ASS BCAA Argininosuccinic acid lyase Argininosuccinic acid synthetase Brand chain amino acid Branched-chain ketoacid Ketoacid dehydrogenase mạch nhánh dehydrogenase Branched-chain α ketoacid dehydrogenase Branched-chain β ketoacid dehydrogenase BCKD kinase BCKD phosphatase Creatine kinase Congenital muscular dystrophy Loạn dưỡng bẩm sinh Carbarmoyl phosphate Carbamyl phosphate synthetase I Cơ sở liệu Dihydrolipoamide dehydrogenase Distal muscular dystrophy Loạn dưỡng vùng chi Dihydrolipoamit transacylase Myotonic dystrophy Loạn dưỡng tăng trương lực Deoxyribonucleotide acid Developmental quotient Chỉ số phát triển Exome aggregation consortium Family Gia đình Facio -scapulo - humeral Loạn dưỡng mặt -vai- cánh tay muscular dystrophy Genome analysis toolkit Heterozygous Dị hợp tử Human genome assembly 19 Hidden Markov model Mơ hình thống kê Markov ẩn BCKDH BCKDHA BCKDHB BDK BDP CK CMD CP CPSI CSDL DBT DD DLD DM DNA DQ ExAC F FSHD GATK HET hg19 HMM Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ Di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường Di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường HOM LAMA2 LGMD MAF MAF MD MK MRI MSUD NAG NGS NST OTC PM PolyPhen-2 PP PS PVS Q RI RNA SIFT SMG SNP SSCP STR STT TLTK UCD WES Homozygous Laminine-2 Limb-girdle muscular dystrophy Minor allele frequency Minor allele frequency Muscular dystrophy Marker Magnetic resonance imaging Maple syrup urine disorder N-acetylglutamate Next generation sequencing Orinithinetranscarbamylase Pathogenic moderate Polymorphism phenotyping v2 Pathogenic supporting Pathogenic strong Pathogenic very strong Quality Reliability index Ribonucleic acid Sorting intolerant from tolerant Serine-methionine-glycine Single nucleotide polymorphism Single strand conformation polymorphism Short tandem repeat Urea cycle disorder Whole exome sequencing Đồng hợp tử Loạn dưỡng vùng gốc chi Tần số allen Tần số allen Loạn dưỡng Thang chuẩn Hình ảnh cộng hưởng từ Bệnh xirơ niệu Giải trình tự gen hệ Nhiễm sắc thể Gây bệnh mức trung bình Gây bệnh mức hỗ trợ Gây bệnh mạnh Gây bệnh mạnh Chất lượng Chỉ số độ tin cậy Đa hình đơn Đa hình sợi đơn Số thứ tự Tài liệu tham khảo Rối loạn chu trình chuyển hóa urê Giải trình tự tồn vùng mã hóa DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các gen liên quan đến bệnh xirô niệu… Bảng 2.1 Thơng tin người bệnh gia đình .41 Bảng 2.2 Điểm chất lượng 47 Bảng 2.3 Trình tự đoạn mồi 50 Bảng 2.4 Chu trình nhiệt khuếch đại vùng gen .51 Bảng 2.5 Quy tắc phân loại biến thể sở kết hợp tiêu chí .56 Bảng 3.1 Thông tin lâm sàng cận lâm sàng người bệnh mắc xirô niệu 58 Bảng 3.2 Thơng tin đọc trình tự người bệnh R01, R02, R03, R04 61 Bảng 3.3 Kết phân tích dự đốn biến thể tồn vùng gen mã hóa người bệnh R01, R02, R03, R04 62 Bảng 3.4 Kết sàng lọc biến thể có tiềm gây bệnh người bệnh R01, R02, R03, R04 63 Bảng 35 Phân tích tiềm gây bệnh biến thể người bệnh R01, R02, R03, R04 số công cụ tin sinh 70 Bảng 3.6 Phân loại biến thể tiềm gây bệnh MUSD theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 73 Bảng 3.7 Thông tin lâm sàng cận lâm sàng người bệnh mắc rối loạn chu trình chuyển hóa urê 76 Bảng 3.8 Thơng tin đọc trình tự người bệnh R05, R06, R07 78 Bảng 3.9 Kết phân tích dự đốn biến thể tồn vùng gen mã hóa người bệnh R05, R06, R07 79 Bảng 3.10 Kết sàng lọc biến thể tiềm gây bệnh người bệnh R05, R06, R07 80 Bảng 3.11 Kết phân tích biến thể IVS7+1G>A phần mềm MaxEntScan::score5ss 85 Bảng 3.12 Phân tích ảnh hưởng biến thể thay c.365A>T; p.E122V gen OTC số công cụ tin sinh 85 Bảng 3.13 Phân loại tiềm gây bệnh UCD biến thể theo tiêu chí Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 87 Bảng 14 Thông tin lâm sàng cận lâm sàng người bệnh mắc loạn dưỡng cơ88 Bảng 3.15 Thơng tin đọc trình tự người bệnh R08, R09 Bố, Mẹ .91 Bảng 3.16 Kết phân tích dự đốn biến thể tồn vùng gen mã hóa người bệnh R08, R09 Bố, Mẹ 92 Bảng 3.17 Kết sàng lọc biến thể có tiềm gây bệnh loạn dưỡng 93 Bảng 3.18 Phân tích ảnh hưởng 02 biến thể c.778C>T (p.H260Y) c.2987G>A (p.C996Y) gen LAMA2 số công cụ tin sinh 95 Bảng 3.19 Phân loại biến thể người bệnh loạn dưỡng theo tiêu chuẩn Hiệp hội Bệnh học Phân tử Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) 98 Bảng 4.1 Các biến thể thay công bố exon 10 gen BCKDHB 101 Bảng 4.2 Các biến thể thay công bố exon gen BCKDHB 104 Bảng 4.3 Các biến thể thay công bố exon gen BCKDHB 106 Bảng 4.4 Các biến thể thay công bố exon gen OTC 113 sau sinh mê, khó thở Bà nội người bệnh năm 35 tuổi đột quỵ, dì năm 21 tuổi hôn mê, thời điểm 02 ngày sau sinh mê khó thở, anh họ sau sinh Người bệnh nhập viện tình trạng mê, khơng liệt, khơng co giật Kết phân tích sinh hóa cho thấy nồng độ amoniac máu tăng nhẹ: 259 μg/dL (bình thường: G (p.Y256C [41] p.R111X [44] c.768C>G (p.Y256X [41] p.S184PfsX46 [44] c.391G>A, pG131R [7] p.R170C [44] chr6:g.80811266_81194921del [7] p.I160FfsX25 [44] DBT BCKDHB P1 59 Phụ lục Các bệnh thuộc nhóm rối loạn chu trình chuyển hóa urê Gen Vị trí Kiểu di truyền Tỷ lệ mắc bệnh Thiếu N-Acetyl glutamate synthase NAGS 17q21.31 AR ˂1:2,000,000 Thiếu Carbamylphosphate synthetase I CPS1 2q35 AR 1:1,300,000 Thiếu Ornithine transcarbamylase OTC Xp11.4 Xlinked 1:56,500 Thiếu Argininosuccinate synthetase (Citrulline máu loại I) ASS 9q34.11 AR 1:250,000 Thiếu Argininosuccinate lyase (Argininosuccinic acid niệu) ASL 7q11.21 AR 1:218,750 Thiếu Arginase (Arginine máu) ARGI 6q23.2 AR 1:950,000 Thiếu Citrin (Citrulline máu loại I) SLC25A13 7q21.3 AR ˂1:2,000,000 Thiếu Ornithine translocase (Tăng ornithine máu, tăng ammoniac máu homocitrulline máu) SLC25A15 13q14.11 AR ˂1:2,000,000 Bệnh Amino acid máu ↓Citrulline;↓Arginine ↑Glutamine ↓Citrulline; ↓Arginine ↑Glutamine ↓Citrulline; ↓Arginine ↑Glutamine ↑↑Citrulline;↑Glutamine ↓Arginine ↑Argininosuccinate & anhydrides ↑Glutamine; ↑Citrulline ↓Arginine ↑ Arginine Axit hữu nước tiểu Không đáng kể Không đáng kể ↑↑Orotic acid N-to ↑Orotic acid N-to-↑orotic acid N-to-↑orotic acid ↑Citrulline; ↑Arginine Không đáng kể ↑Methionine; ↑Threonine ↑Ornithine; ↑Glutamine N-to-↑orotic -→↓citrulline acid ↑Urine homocitrullin AR: Di truyền gen lặn NST thường; X-linked: Di truyền liên kết NST giới tính X; ↑: Tăng; ↓: Giảm; ˂: thấp Phụ lục Một số biến thể gen liên quan đến bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê phát NGS Gen Biến thể c.580C>T, p.Q194* c.1547delG, p.G516Afs*5 c.2537C>T, p.P846L c.3443T>A, p.M1148K c.1799G>A, p.C600Y c.4088_4099del, p.L 1363_I1366del c.1981G>T, p.G661C CPS1 c.2896G>T, p.E966* c.622-3C>G c.1631C>T, p.T544M c.2938G>A, p.G980S c.3734T>A, p.L1245H c.2162G>A, p.R721Q c.3784C>T, p.R1262X TLTK [49] [49] Biến thể c.2876A>G, p Y959C 2339G>A, p.R780H TLTK [53] [53] [50] [50] [50] [50] c.3520C>T, p.R1174X c.386 +1G>T c.1046T>C, p.L349P c.298+5G>C [53] [54] [54] [55] [51] c.209_210delAA, p.K70Rfs*17 c.850T>A, p.Y284N 482A>G, p.N161S c.176T>C, p.L59P c.119G>A, p.R40H c.540G>C, p.Q180H c.803T>C, p.M268T c.626C>T, p.A209V [56] [51] [51] [51] [52] [52] [52] [52] Gen CPS OT C c.478G>A, p.A160T [32] c.3949C>T, p.R1317W c.3945G>A, p.W1315X c.1958T>G, p.V653G c.1271A>T, p.E379V [52] [52] [52] [52] c.3928C>T, p.P1265S c.1760G>A, p.R587H c.2429A>C, p.Q810P [52] [52] [53] Gen SLC25A1 ASL [56] [56] [52] [52] [52] [52] [52] c.78-1G˃A, c.78delG, p.C27Vfs*11 c.958C>T, p.R320X c.1177+1G˃A c.754G˃A, p.E252K SLC25A13 c.851delGTAT, [55] p.M285Pfs*2 c.1354G>A, p.V452I [61] c.1610_1612delinsAT [62] c.852_855del [64] [41] [64] [59] Biến thể c.852_855delTATG c.1021+1G>A TLTK [53] [53] c.434A>G, p.D145G c.1366C>T, p.R456W c.765dupG; p.M256Dfs*79 c.1135C>T; p.R379C [65] [64] [66] [66] c.206A>G, p.K69R [67] c.637C>T, p.R213∗ c.91G>A, p.D31N c.1251-1G>C c.311C>T, p R111W c.630_646del c.206A>G, p.K69R c.637C>T, p.R213X [67] [68] [68] [53] [53] [64] [64] c.725C>T, p.T242I ASS1 c.971G>T, p.G324V c.773+4A>C c.703_707delGGACTinsA [59] ARG1 GACTGGACC, c.458T>A,p.G235Rfs*20 p.V153E [70] SLC25A15 c.446delG: p.S149Tfs*45 [72] [57 [57 [58 [69 P10 Phụ lục Nồng độ độ tinh DNA tổng số người bệnh xirơ niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê, loạn dưỡng thành viên gia đình STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Gia đình F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 Mẫu Kết trung bình đo quang phổ mẫu DNA tổng số A260/A280 Nồng độ DNA (ng/µl) R01 Bố-R01 Mẹ-R01 Chị-R01 R02 Bố-R02 Mẹ-R02 Anh-R02 Chị-R02 R03 Bố-R03 Mẹ-R03 Anh-R03 Chị-R03 R04 Bố-R04 Mẹ-R04 Anh-R04 1,89 1,93 1,86 1,88 1,91 1,87 1,83 1,84 1,83 1,86 1,90 1,93 1,80 1,84 1,83 1,88 1,86 1,87 85,02 95,32 89,34 95,02 77,95 87,15 96,05 80,32 86,08 75,64 85,30 90,21 100,23 94,35 80,26 93,31 74,08 81,00 R05 Bố-R05 Mẹ-R05 Chị-R05 R06 Bố-R06 Mẹ-R06 R07 Bố-R07 Mẹ-R07 Anh-R07 1,91 1,86 1,83 1,85 1,90 1,83 1,85 1,80 1,84 1,87 1,93 36,84 48,69 65,98 50,35 35,46 45,39 50,78 58,43 55,21 63,81 40,71 R08 R09 Bố Mẹ 1,90 1,88 1,83 1,85 68,89 64,22 30,39 30,96 P11 Phụ lục Dữ liệu vùng gen mã hóa người bệnh xi rơ niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê loạn dưỡng Thông số R01 Thông tin chất lượng đọc Tổng số nucleotide 8.071.634.050 Tổng số trình tự đọc 54.157.030 Q20 (%) 96,9 Q30 (%) 91,9 Kết đánh giá chất lượng giải trình tự trước gióng hàng Kích thước trung bình 149,04 (bp) Độ dài vùng quan tâm 49.475.726 (bp) Độ sâu bao phủ trung 163,1 bình (x) Kết gióng hàng mẫu giải trình tự với hệ gen tham chiếu 54.073.461 Số đoạn (%) trình tự (99,8%) gióng hàng thành cơng Số đoạn (%) trình tự 51.425.083 sau loại bỏ phân tử (95,1 %) trùng lặp 35.502.868 Số đoạn (%) trình tự (69,0%) thuộc vùng quan tâm Trung vị độ sâu bao phủ 84,4 vùng quan tâm (x) % bao phủ với độ đọc 99,7 >1X % bao phủ với độ đọc 98,0 >10X % bao phủ với độ đọc 94,7 >20X % bao phủ với độ đọc 89,6 >30X % bao phủ với độ đọc 73,4 >50X R02 R03 R04 R05 R06 R07 R08 R09 9.554.273.253 63.888.516 96,8 91,8 8.319.711.625 55.876.210 96,7 91,4 8.960.855.069 60.189.370 96,5 91,0 7.285.720.024 49.094.014 97,4 93,1 11.478.533.439 76.972.420 98,2 95,0 8.181.468.554 55.118.778 97,4 93,2 9.255.077.686 62.355.218 97,4 93,1 11.087.424.339 74.719.830 97,4 93,0 149,55 148,9 148,88 148,4 149,13 148,43 149,13 148,43 60.456.963 49.475.726 49.475.726 60.456.963 60.456.963 60.456.963 60.456.963 60.456.963 158,0 168,1 181,1 120,5 189,8 135,3 189,8 135,3 63.774.972 (99,8%) 55.778.682 (99,8%) 60.070.876 (99,8%) 99,8 99,9 99,8 99,8 99,9 57.243.885 (89,7%) 53.005.162 (95,0%) 56.865.270 (94,6%) 92,3 85,7 90,1 92,3 85,7 40.449.404 (70,6%) 35.900.242 (67,7%) 37.636.153 (66,1%) 77,3 68,1 79,6 77,3 68,1 82,2 85,1 89,2 71,1 91,1 80,8 71,1 91,1 99,6 99,7 99,5 99,6 99,6 99,6 99,6 99,6 96,9 98,1 97,9 97,9 98,2 98,2 97,9 98,2 90,4 95,0 95,0 92,7 94,9 94,1 92,7 94,9 80,9 90,0 90,6 83,4 89,1 86,6 59,3 74,0 76,0 59,7 72,1 65,9 P16 Người bệnh Phụ lục Kết lọc biến thể gen liên quan đến bệnh xirô niệu Gen Thay đổi 1/9 c.34T>G BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHB BCKDHB BCKDHB Vị trí Thay đổi DNA Biến thể vùng UTR đầu 5′ Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể ngược hướng Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 3/8 6/8 7/8 7/8 7/8 7/8 1/10 1/10 BCKDHB Biến thể vùng intron 4/10 BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB 7/10 9/11 10/11 10/10 DBT DBT DBT DLD Biến thể vùng intron Thay Thay Biến thể vùng UTR đầu 3′ Thay Biến thể vùng intron Biến thể ngược hướng Biến thể vùng intron c.376-10A>C c.853+61T>C c.995+26C>T c.995+49G>A c.995+90C>T c.996-36_996-35ins c.68T>C c.197-25A>G c.197-11G>T c.478-84_47883insAGGAAGGG GGGAGGGAGGG c.841-73C>T c.989A>G c.1103C>T c.*121G>A DLD Biến thể vùng intron - DLD DLD Biến thể vùng intron Biến thể vùng UTR đầu 3′ Trượt gen Trượt gen Trượt gen Trượt gen Trượt gen Trượt gen Thay Biến thể vùng UTR_đầu 3′ Biến thể vùng intron Thay Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng UTR_đầu 3′ Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể không thay 1/13 3/13 c.1150A>G c.773-55_773-54ins c.34C>T c.39+98_39+99insC c.199-127_199121delATTTTAG c.199-108T>C c.*18A>T 3/8 4/8 6/8 7/8 7/8 7/8 9/11 10/10 c.376-10A>C c.484+149T>C c.853+61T>C c.995+49G>A c.995+90C>T c.996-36_996-35ins c.1016C>T c.*121G>A 9/10 9/11 6/10 1/13 3/13 8/13 8/13 14/14 c.1210-10_1210-9in c.1150A>G c.773-55_773-54ins c.39+98_39+99insC c.199-108T>C c.684+124A>G c.684+189G>C c.*28G>T Ảnh hưởng BCKDHA R01 R02 Zygosity BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHA BCKDHB BCKDHB DBT DBT DBT DLD DLD DLD DLD DLD BCKDHA BCKDHA BCKDHA 9/11 6/10 9/11 6/10 3/8 6/8 7/9 c.376-10A>C c.853+61T>C c.972C>T Người bệnh R03 Gen Vị trí Thay đổi DNA BCKDHA BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB Biến thể vùng intron Biến thể ngược hướng Biến thể ba mở đầu Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 9/9 1/11 1/10 1/10 BCKDHB Biến thể vùng intron 4/10 BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB Biến thể thay Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng UTR đầu 3′ 6/11 6/10 7/10 10/10 DBT Biến thể vùng intron 10/10 DBT DBT DBT DBT DLD Biến thể vùng intron Biến thể thay Biến thể vùng intron Biến thể ngược hướng Biến thể vùng intron 9/10 9/11 6/10 1/13 3/13 DLD Biến thể vùng intron 3/13 DLD 6/13 8/13 DLD DLD BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB Biến thể vùng intron Biến thể trượt gen & vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng UTR đầu 3′ Biến thể ngược hướng Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron c.1221A>G c.68T>C c.1A>T c.197-25A>G c.197-11G>T c.478-84_47883insAGGAAGG GAGGGAGGGAGGG c.704G>A c.743-28delT c.841-73C>T c.*121G>A c.1281+156_1281+157 delTT c.1210-9A>T c.1150A>G c.773-55_773-54insA c.34C>T c.39+98_39+99insC c.199-127_199121delATTTTAG c.199-108T>C 14/14 1/13 1/10 1/10 3/10 3/10 BCKDHB Biến thể vùng intron 4/10 BCKDHB BCKDHB BCKDHB BCKDHB Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng UTR đầu 3′ 7/10 8/10 8/10 10/10 DBT Biến thể vùng intron 10/10 DLD R04 Ảnh hưởng Biến thể trượt gen & vùng 9/10 intron DBT Biến thể vùng intron 9/10 DBT Biến thể thay 9/11 DBT Biến thể vùng intron 6/10 DBT Biến thể dịch khung 4/11 DBT Biến thể ngược hướng 1/13 DLD Biến thể vùng intron 3/13 DLD Biến thể vùng intron 6/13 DLD Biến thể trượt gen 8/13 DLD Biến thể vùng intron 1/13 HET: dị hợp tử; HOM: đồng hợp tử; -, không phát DBT Thay đổi protein p.L407L p.M1L - Zygosity HET HET HET HET HET - HET p.C235Y - HET HET HET HET - HET p.S384G - HET HOM HET HOM HOM - HET - HOM c.439-7T>C - HOM c.684+124A>G c.*18A>T c.68T>C c.197-25A>G c.197-11G>T c.344-88C>T c.344-24C>T c.478-84_47883insAGGAA GGGAGGGAGGG c.841-73C>T c.951+48C>T c.952-151G>A c.*121G>A c.1282-19_128210delTTTTTTTTTT - HET HET HOM HET HOM HET HET - HET - HOM HET HOM HET - HET c.1210-4delA - HET c.1210-9A>T c.1150A>G c.773-55_773-54insA c.263_265delAAG c.34C>T c.39+98_39+99insC c.199-108T>C c.439-7T>C c.684+124A>G p.S384G p.E88del - HET HOM HET HOM HOM HOM HET HET HET Phụ lục Kết lọc biến thể gen liên quan đến bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê người bệnh R05, R06, R07 Người bệnh Gen CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 Vị trí Thay đổi DNA Thay đổi protein 1/38 1/38 2/39 11/39 c.3+12G>A c.4-467G>A c.15_16insTTC c 1048A>G p.I5_K6insK p.T350A HOM HOM HET HET 11/39 c.1050C>T p.T350T HET 11/38 c.1105-147A>G - HET 22/39 c.2697C>G p.G899G HET 24/38 24/38 26/38 27/38 28/38 28/38 1/15 1/15 1/15 2/15 3/15 6/15 9/15 9/15 9/15 11/15 12/15 5/9 5/9 7/9 - HET HET HET HOM HET HET HET HOM HOM HOM HET HET HOM HOM HOM HET HET HOM HOM HET - HOM - HET - HET - HOM Zygosity CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 OTC OTC OTC Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể thêm đoạn Biến thể thay Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể trượt gen OTC Biến thể vùng intron 9/9 ASL Biến thể vùng intron 8/16 ASL Biến thể vùng intron 10/16 ARG1 Biến thể vùng intron 7/7 c.2913+126G>A c.2913+135C>T c.3160-150G>A c.3355-79C>T c.3423-92G>T c.3423-29A>T c.67-1259A>G c.67-1157A>G c.67-187T>C c.5-172T>C c.105+115G>A c.421-28C>T c.597+18A>G c.597+81A>G c.597+178G>A c.773+184G>T c.839-88A>T c.540+134G>A c.541-63G>A c.717+1G>A c.1005+125_100 5+126insT c.603-91_60390insGTGT c.718+152G>A c.826+73_826+ 74insA 8/8 c.*27A>C - HET 3/6 6/6 c.916-57T>C c.1451+9T>C - HOM HOM 12/18 c.1197A>G p.L399L HOM 10/17 9/17 9/17 8/17 3/6 6/7 6/6 6/6 c.1022-84G>A c.933+162G>A c.933+131C>A c.848+28delT c.314+22T>C c.760A>T c.781+75T>C c.782-164A>G p.I254L - HOM HOM HOM HOM HET HET HOM HOM CPS1 CPS1 CPS1 R05 Ảnh hưởng ARG1 NAGS NAGS SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A15 SLC25A15 SLC25A15 SLC25A15 Biến thể vùng UTR đầu 3′ Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể thay Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Người bệnh Gen CPS1 CPS1 CPS1 Vị trí Thay đổi DNA Thay đổi protein 1/38 2/39 11/39 c.3+12G>A c.15_16insTTC c.1048A>G p.I5_K6insF p.T350A HOM HET HET 11/39 c.1050C>T p.T350T HET 18/38 c.1999+116T>C - HET 22/39 c.2697C>G p.G899G HET 27/38 30/38 c.3355-79C>T c.3577-21delT c.3946131_3946130insT c.3946-19delT c.4021110_4021109insTGTG c.4119+62A>G c.365A>T c.540+134G>A c.541-63G>A c.1005+125_100 5+126insT c.67-1157A>G c.67-187T>C c.5-172T>C c.105+115G>A c.597+18A>G c.597+81A>G c.597+178G>A c.839-88A>T c.602+13C>T c.602+123T>C c.603-90_60389delGT c.603-89_60388insGTGTGT GT c.656-102T>C c.978+30C>T c.978+63C>T c.1062+95T>C c.1063-57G>C c.1144-24G>A c.826+73_826+ 74insA - HOM HOM - HET - HET - HOM p.E122V - HOM HET HOM HOM - HOM - HET HET HOM HET HOM HOM HOM HOM HET HET - HET - HET - HET HET HET HET HET HET - HOM 12/18 c.1197A>G p.L399L HOM 10/17 9/17 9/17 8/17 3/6 c.1022-84G>A c.933+162G>A c.933+131C>A c.848+28delT c.314+22T>C - HOM HOM HOM HOM HET CPS1 CPS1 Biến thể vùng intron Biến thể thêm đoạn Biến thể thay Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron CPS1 Biến thể vùng intron 33/38 CPS1 Biến thể vùng intron 33/38 CPS1 Biến thể vùng intron 34/38 CPS1 OTC OTC OTC Biến thể vùng intron Biến thể thay Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 35/38 4/10 5/9 5/9 OTC Biến thể vùng intron 9/9 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASL ASL Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 1/15 1/15 2/15 3/15 9/15 9/15 9/15 12/15 8/16 8/16 ASL Biến thể vùng intron 8/16 ASL Biến thể vùng intron 8/16 ASL ASL ASL ASL ASL ASL Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 9/16 13/16 13/16 14/16 14/16 15/16 CPS1 CPS1 CPS1 R06 Ảnh hưởng ARG1 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A15 Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 7/7 Zygosity Người bệnh Gen Thay đổi protein Vị trí Thay đổi DNA p.I5-K6insF HET HET HET HET - HET p.T350A HET Zygosity SLC25A15 SLC25A15 CPS1 CPS1 Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể thêm đoạn 6/6 6/6 1/38 2/39 CPS1 Biến thể vùng intron 7/38 CPS1 11/39 11/39 c.1050C>T p.T350T HET CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 CPS1 Biến thể thay Biến thể không thay đổi aa Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron c.781+75T>C c.782-164A>G c.3+12G>A c.15_16insTTC c.640-183_640182delAC c.1048A>G 19/38 27/38 28/38 30/38 33/38 - HET HOM HET HOM HOM CPS1 Biến thể vùng intron 34/38 - HOM CPS1 CPS1 OTC OTC Biến thể vùng intron Biến thể thay Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 35/38 37/39 5/9 5/9 p.T1412N - HOM HET HOM HOM OTC Biến thể vùng intron 9/9 - HOM OTC ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASS1 ASL ASL ASL Mất ba kết thúc Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 5_prime_UTR_variant Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 10/10 1/15 1/15 2/16 2/15 3/15 9/15 9/15 9/15 11/15 12/15 15/15 2/16 2/16 8/16 p.*355Wext*14 - HET HET HET HET HOM HET HOM HOM HOM HET HET HET HET HET HET ASL Biến thể vùng intron 8/16 - HET ASL ASL Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron splice_region_variant &Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron Biến thể vùng intron 9/16 9/16 c.2211-15G>T c.3355-79C>T c.3423-29A>T c.3577-21delT c.3946-19delT c.4021110_4021109insTG c.4119+62A>G c.4235C>A c.540+134G>A c.541-63G>A c.1005+125_100 5+126insT c.1065A>G c.67-1157A>G c.67-187T>C c.33C>T c.5-172T>C c.105+115G>A c.597+18A>G c.597+81A>G c.597+178G>A c.773+184G>T c.839-88A>T c.1194-210A>G c.12+105C>T c.12+227C>G c.602+123T>C c.603-90_60389delGT c.655+124A>G c.656-102T>C - HET HET 9/16 c.656-5C>A - HET 13/16 13/16 14/16 c.978+30C>T c.978+63C>T c.1063-57G>C c.826+73_826+ 74insA - HET HET HET c.1197A>G p.L399L CPS1 R07 Ảnh hưởng ASL ASL ASL ASL ARG1 SLC25A13 Biến thể không thay đổi aa 7/7 12/18 HOM HOM Người bệnh Gen SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A13 SLC25A15 SLC25A15 SLC25A15 Ảnh hưởng Vị trí Biến thể vùng intron 10/17 Biến thể vùng intron 10/17 Biến thể vùng intron 9/17 Biến thể vùng intron 9/17 Biến thể vùng intron 8/17 Biến thể thay 6/7 Biến thể vùng intron 6/6 Biến thể vùng intron 6/6 Biến thể vùng UTR SLC25A15 7/7 đầu 3’ HET: dị hợp tử; HOM: đồng hợp tử; -: không phát Thay đổi protein Thay đổi DNA Zygosity c.1022-84G>A c.1021+123T>C c.933+162G>A c.933+131C>A c.848+28delT c.760A>T c.781+75T>C c.782-164A>G p.I254L - HOM HET HOM HOM HOM HET HET HET c.*1042A>G - HET Phụ lục 10 Kết lọc biến thể có khả ảnh hưởng đến chức Gen ENO3 KIDINS220 LAMA2 LAMA2 NEB NT5C2 NPPA PLEC PLEC TTN TTN BAG3 CACNA1G Di truyền Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Lặn Trội Trội Ảnh hưởng Thay Thay Thay Thay Thay Trượt gen Thay Thay Thay Thay Thay Thay Thay Dịch khung Exon 8/12 19/30 5/65 21/65 105/183 16/17 2/3 32/32 32/32 320/363 279/363 2/4 18/38 Thay đổi DNA Thay đổi protein p.D258Y p.P799L p.H260Y p.C996Y p.K5515T p.Q91R p.Q2648L p.A4398T p.I22646F p.N17941I p.R80M p.R1237S c.772G>T c.2396C>T c.778C>T c.2987G>A c.16544A>C c.1272+2T>C c.272A>G c.7943A>T c.13192G>A c.67936A>T c.53822A>T c.239G>T c.3709C>A c.1867_1868 DMPK Trội 16/16 p.V623fs insA cDịch DMPK Trội 16/16 1866_1867in p.V623fs khung sA FAT2 Trội Thay 13/23 c.9805C>T p.R3269C KCNA5 Trội Thay 1/1 c.544G>A p.G182R NEFH Trội Thay 4/4 c.2092G>A p.V698M c.113_121del Xóa ba AGCCCCC ORAI1 Trội 1/2 p.E38_P40del mã hóa GG c.43_57dupA Thêm PPP2R2B Trội 1/10 GCAGCAG p.S15_S19dup ba mã hóa CAGCAGC SNTA1 Trội Thay 3/8 c.589C>T p.R197W SYNE1 Trội Thay 14/146 c.1330C>T p.R444W Xóa ba c.216_218del TBP Trội 3/8 p.Q73del mã hóa ACA c.273_281du Thêm TBP Trội 3/8 pGCAGCAG p.Q92_Q94dup ba mã hóa CA HET: dị hợp tử; HOM: đồng hợp tử; -: không phát R08 R09 Bố Mẹ HET HOM HOM HOM HET HET HET HET HET HET HET HET HOM HOM HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET HOM HET HET HET - - HET - HET - HET - HET HET HET HET HET HET HET HET HET HET - HET - HET - HET HET - HET HET HET - HET HET HET HOM HET HOM HET - HET - ... đình người bệnh Xuất phát từ lý nêu nghiên cứu sinh lựa chọn đề tài ? ?Nghiên cứu biến đổi gen người bệnh mắc bệnh xirô niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê bệnh loạn dưỡng Việt Nam cơng nghệ giải. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Nguyễn Thị Thu Hường NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN Ở NGƯỜI BỆNH MẮC BỆNH XIRÔ NIỆU, RỐI LOẠN CHU TRÌNH CHUYỂN... cơng nghệ giải trình tự gen hệ mới” Mục tiêu nghiên cứu - Giải trình tự tồn vùng gen mã hóa người bệnh mắc xirơ niệu, rối loạn chu trình chuyển hóa urê loạn dưỡng Việt Nam; - Xác định biến thể mang