PHAN QUỐC HÙNG NGHIÊN cứu cải TIẾN và NÂNG cấp QUY mô điều CHẾ TRUNG GIAN 3 METHYL 6 NITRO 1h INDAZOL TRONG QUY TRÌNH TỔNG hợp PAZOPANIB

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– PHAN QUỐC HÙNG MÃ SINH VIÊN: 1701231 NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN VÀ NÂNG CẤP QUY MÔ ĐIỀU CHẾ TRUNG GIAN 3METHYL-6-NITRO-1H-INDAZOL TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP PAZOPANIB KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Đào Nguyệt Sương Huyền GS.TS Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS Đào Nguyệt Sương Huyền GS.TS Nguyễn Đình Luyện, người trực tiếp hướng dẫn, tận tình truyền đạt, bảo cho tơi kiến thức, kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ suốt quãng thời gian thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hải, TS Nguyễn Văn Giang, NCS Bùi Thị Thanh Châm KTV Từ Thị Thu Trang nhiệt tình giúp đỡ, động viên khích lệ và tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Trong q trình thực khóa luận, tơi nhận giúp đỡ cán thuộc Phịng Hóa vơ cơ, khoa Hóa cán Phòng NMR trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học quốc gia Hà Nội cán Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, xin chân thành cảm ơn Tôi xin cảm ơn bạn bè đồng hành suốt năm tháng học tập trường Xin cảm ơn anh chị, bạn đặc biệt bạn Nguyễn Vân Anh, Trần Thu Thủy em Trần Trà Ly, Nguyễn Mạnh Đức thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ, động viên tơi vượt qua khó khăn suốt q trình làm khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, chị gái tất người thân gia đình tôi, người u thương, ủng hộ để tơi có ngày hơm Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân cịn hạn chế, nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận góp ý thầy cơ, bạn bè để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2022 Sinh viên Phan Quốc Hùng MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan pazopanib hydroclorid 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất lí hoá 1.1.3 Cơ chế tác dụng định 1.1.4 Dược động học 1.2 Tổng quan nhân indazol 1.2.1 Cấu trúc hóa học 1.2.2 Phương pháp tổng hợp khung indazol 1.2.3 Phương pháp tổng hợp trung gian indazol quy trình điều chế pazopanib .10 1.3 Phân tích lựa chọn phương pháp tổng hợp 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 12 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 13 2.3.1 Tổng hợp hoá học 13 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 14 2.3.3 Xác định cấu trúc hoá học 14 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 15 3.1 Kết thực nghiệm 15 3.1.1 Tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin 15 3.1.2 Tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol 17 3.2 Nâng quy mô tổng hợp lên 100 g/mẻ 18 3.2.1 Tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mô 100 g/mẻ 18 3.2.2 Tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol quy mô 100 g/mẻ 19 3.3 Nâng quy mô tổng hợp lên 200 g/mẻ 21 3.3.1 Tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mô 200 g/mẻ 21 3.3.2 Tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol quy mô 200 g/mẻ 22 3.4 Xác định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp phổ 23 3.4.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) .23 3.4.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 24 3.4.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 24 3.5 Bàn luận 25 3.5.1 Bàn luận phản ứng hóa học 25 3.5.2 Bàn luận nâng quy mô phản ứng 30 3.5.3 Bàn luận kết phân tích phổ 32 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 PHỤ LỤC 38 DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT ∆G 298 δ 13 Biến thiên lượng tự 25 ℃ Độ chuyển dịch hóa học (Chemical shift) C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C-Nuclear Magnetictic Resonance) Ac2O Anhydrid acetic AcOH Acid acetic AgNTf2 Bạc bis(trifluoromethylsulfonyl)azanid AUC Diện tích đường cong C-Kit Thụ thể cytokin biểu bề mặt tế bào gốc tạo máu Cmax Nồng độ thuốc huyết tương CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethyl sulfoxid ĐvC Đơn vị carbon EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor) EMA FDA Cơ quan Quản lí Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration) FGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblast growth factor receptor) g Gam h Giờ IR IUPAC Phổ hồng ngoại (Infrared) Liên minh Quốc tế Hóa học Hóa học ứng dụng (International Union of Pure and Applied Chemistry) MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) KLPT Khối lượng phân tử n-Bu RCC n-Butyl Ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (Renal Cell Carcinoma) Rf Hệ số lưu giữ (retention factor) SKLM STS STT Sắc ký lớp mỏng Sarcoma mô mềm tiến triển (Soft Tissue Sarcoma) Số thứ tự tonc Nhiệt độ nóng chảy tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương TBAF Tetrabutylammonium fluorid TGA Cơ quan quản lý dược phẩm Úc (Therapeutic Goods Administration) VEGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor receptor) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung môi, hoá chất 12 Bảng 3.1 Ảnh hưởng tác nhân đến hiệu suất phản ứng nitro hóa 15 Bảng 3.2 Ảnh hưởng tỷ lệ mol 2-ethylanilin : NaNO3 đến hiệu suất phản ứng nitro hóa 16 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ thể tích 2-ethylanilin : H2SO4 98% đến thời gian phản ứng nitro hóa 16 Bảng 3.4 Ảnh hưởng acid đến hiệu suất thời gian phản ứng đóng vịng indazol 17 Bảng 3.5 Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất thời gian phản ứng đóng vịng indazol 18 Bảng 3.6 Khảo sát tính ổn định quy trình tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mô 100 g/mẻ 19 Bảng 3.7 Khảo sát tính ổn định quy trình tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1Hindazol quy mô 100 g/mẻ 20 Bảng 3.8 Khảo sát tính ổn định quy trình tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mô 200 g/mẻ 22 Bảng 3.9 Khảo sát tính ổn định quy trình tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1Hindazol quy mơ 200 g/mẻ 23 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ hồng ngoại 24 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ khối lượng 24 Bảng 3.12 Kết phân tích phổ 1H-NMR 24 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ 13C-NMR 24 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo pazopanib hydroclorid Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo indazol Hình 1.3 Sự tautomer hóa indazol Hình 1.4 Các phương pháp tổng hợp khung indazol Hình 1.5 Tổng hợp chất trung gian 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Hình 1.6 Tổng hợp 5-fluoro-1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-3-ol Hình 1.7 Tổng hợp ethyl 1H-indazol-6-carboxylat Hình 1.8 Tổng hợp khung indazol từ 2-alkynylanilin Hình 1.9 Tổng hợp indazol theo Ainsworth Hình 1.10 Tổng hợp số dẫn xuất indazol phản ứng ngưng tụ với hydrazin Hình 1.11 Tổng hợp 1H-indazol-3-carboxylic acid Hình 1.12 Tổng hợp indazol thông qua trung gian 1H-indazol-3-ol Hình 1.13 Tổng hợp bendazac benzydamin Hình 1.14 Tổng hợp khung 1H-indzol phản ứng đóng vịng [3+2] Hình 1.15 Một số phản ứng đóng vịng [3+2] sử dụng muối fluorid Hình 1.16 Tổng hợp khung indazol qua phản ứng SNAr Hình 1.17 Tổng hợp khung indazol sử dụng xúc tác đồng Hình 1.18 Tổng hợp khung indazol sử dụng xúc tác bạc Hình 1.19 Tổng hợp khung indazol sử dụng xúc tác paladi Hình 1.20 Tổng hợp khung indazol sử dụng phospho Hình 1.21 Tổng hợp khung indazol sử dụng iod 10 Hình 1.22 Vai trị trung gian indazol quy trình điều chế pazopanib 10 Hình 1.23 Các phương pháp tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin 10 Hình 1.24 Các phương pháp tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol 11 Hình 1.25 Phương pháp tổng hợp trung gian indazol theo tài liệu [5] 11 Hình 2.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp trung gian indazol 13 Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin 15 Hình 3.2 Phản ứng tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol 17 Hình 3.3 Sơ đồ quy trình tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mơ 100 g/mẻ 18 Hình 3.4 Sơ đồ quy trình tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol quy mô 100 g/mẻ 20 Hình 3.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mơ 200 g/mẻ 21 Hình 3.6 Sơ đồ quy trình tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol quy mơ 200 g/mẻ 22 Hình 3.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất [3] 25 Hình 3.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất [14] 28 Hình 3.9 Sắc ký đồ phản ứng tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol 30 ĐẶT VẤN ĐỀ Pazopanib hydroclorid (biệt dược Votrient) thuốc ức chế đa thụ thể tyrosinekinase qua việc ức chế cạnh tranh với adenosine triphosphat (ATP) gắn kết vào phần bên tế bào thụ thể [22] Pazopanib FDA phê duyệt năm 2009, sau quan Quản lý thuốc sản phẩm chăm sóc sức khỏe Anh (MHRA) Cơ quan quản lý dược phẩm Úc (TGA) chấp nhận tháng năm 2010 để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (RCC) sarcoma mơ mềm tiến triển (STS) dùng hóa trị để điều trị di trước [1], [4], [22] Cấu trúc pazopanib gồm hợp phần vòng thơm (indazol, pyrimidin, benzensulfonamid) Trong đó, nhân indazol phần định đến hoạt tính chống ung thư Hợp phần indazol pazopanib có cấu trúc tương tự vịng adenin phân tử ATP, tạo liên kết hydro với thụ thể tyrosine-kinase, ngăn chặn ATP liên kết vào thụ thể để kích hoạt chuỗi phản ứng nội bào [16], [22] Khung indazol cấu trúc phổ biến xuất nhiều thuốc điều trị pazopanib, bendazac, lonidamin, Hoạt tính sinh học dẫn xuất indazol đa dạng phong phú bao gồm tác dụng chống ung thư, kháng vi sinh vật, điều trị đái tháo đường, điều trị Parkinson điều trị thiếu máu mạn tính tác dụng chống ung thư quan trọng [36] Các thuốc chứa khung indazol nói chung thuốc chống ung thư chứa khung indazol nói riêng ngày nghiên cứu phát triên, góp phần vào điều trị bệnh lý khác có bệnh ung thư Các nghiên cứu trước cải tiến quy trình tổng hợp chất trung gian indazol quy trình điều chế pazopanib hydroclorid nhiên gặp số hạn chế q trình nitro hóa khó thao tác, địi hỏi tác nhân nitro hóa phải có độ tinh khiết cao; giai đoạn đóng vịng tạo indazol sử dụng ngun liệu đắt tiền nhiệt độ thấp gây tốn lượng chi phí khơng phù hợp với quy mơ lớn [4] Để hướng tới tối ưu hóa quy trình, thực đề tài: “Nghiên cứu cải tiến nâng cấp quy mô điều chế trung gian 3-methyl-6-nitro-1H-indazol quy trình tổng hợp pazopanib” với mục tiêu: Cải tiến số điều kiện phản ứng tổng hợp trung gian 3methyl-6-nitro-1H-indazol từ 2-ethylanilin nâng cấp quy mô lên 200g/mẻ ppm Tín hiệu dd H-4 cho thấy tương tác H-4 với H-3 H-6, tín hiệu xuất phổ đồ chất 7,86 ppm Trên phổ đồ chất xuất proton vịng indazol vùng tín hiệu 7,86-8,34 ppm Proton NH có độ dịch chuyển hóa học cao 13,32 ppm proton nhóm methyl có độ dịch chuyển hóa học thấp 2,54 ppm Khác biệt chất phổ đồ chất ghi nhận tín hiệu proton N-H không ghi nhận proton nhóm methylen có độ dịch chuyển khoảng 2,5 ppm chất q trình đóng vịng xảy 3.5.2.4 Phổ 13C-NMR Kết phân tích phổ 13C-NMR chất phù hợp với công thức cấu tạo Trên phổ đồ chất xuất tín hiệu tương ứng với nguyên tử carbon Các nguyên tử carbon thơm có độ dịch chuyển khoảng 100-150 ppm C-5 gắn với nitro có độ dịch chuyển cao 147,21 ppm nguyên tử carbon mạch nhánh có độ dịch chuyển thấp nhất, 12,45 23,46 ppm Trên phổ đồ chất xuất tín hiệu tương ứng với nguyên tử carbon C-6 gắn với nitro có độ dịch chuyển cao 145,85 ppm Nguyên tử carbon thuộc nhóm methyl có độ dịch chuyển thấp 11,53 ppm 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN • Đã cải tiến quy trình tổng hợp trung gian 3-methyl-6-nitro-1H-indazol ✓ Đã khảo sát tối ưu hóa quy trình tổng hợp trung gian 3-methyl-6nitro-1H-indazol ✓ Khẳng định cấu trúc chất phương pháp phổ • Đã nâng cấp quy mô tổng hợp trung gian 3-methyl-6-nitro-1H-indazol lên 200 g/mẻ (hiệu suất 95,1%) KIẾN NGHỊ • Tiếp tục nghiên cứu nâng cấp quy mơ tổng hợp hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol • Tiếp tục nghiên cứu phản ứng tổng hợp 3-methyl-6-nitro-1H-indazol đạt độ tinh khiết cao hơn, bỏ qua giai đoạn kết tinh lại • Tiếp tục nghiên cứu cải tiến phản ứng tổng hợp trung gian khác quy trình điều chế pazopanib 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Văn Hải cộng (2018), "Nghiên cứu tổng hợp thuốc chống ung thư pazopanib hydroclorid Phần I: Tổng hợp hợp phần indazol sulfonamid", Tạp chí Dược thơng tin thuốc, 9(2), pp.33-37 Hồng Nhâm (2017), Hóa học vơ (Tập 2), Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr.182-231 Đặng Như Tại, Ngơ Thị Thuận (2012), Hóa học hữu (Tập 1), Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr.321-334 Nguyễn Tấn Thành (2019), Nghiên cứu phương pháp tổng hợp thuốc chống ung thư pazopanib, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược sĩ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Gia Anh Tuấn (2017), Nghiên cứu tổng hợp pazopanib hydroclorid, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược sĩ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh: Academic Press (2006), Bretherick's Handbook of Reactive Chemical Hazards, pp.27 Ainsworth J (1957), "Indazole Analog of Tryptamine: A New Synthesis of Indazoles", Journal of the American Chemical Society, 79(19), pp.5242-5245 Bel Abed H., Schoene J., Christmann M., Nazare M (2016), "Organophosphorus-mediated N-N bond formation: facile access to 3-amino2H-indazoles", Organic & Biomolecular Chemistry, 14(36), pp.8520-8 Bergman J., Sand P (1990), "Synthesis of indoles via ring closure of 2alkylnitroaniline derivatives", Tetrahedron 46(17), pp.6085-6112 10 Boloor A., Cheung M., Davis R., Harris P.A., Hinkle K., Robert Anthony Mook J., Stafford J.A., Veal J.M (2006), “Pyrimidineamines as angiogenesis modulators”, US00710553OB2 11 Catalan J., Paz J.L.G.d., Josb Elguero (1996), "Importance of aromaticity on the relative stabilities of indazole annular tautomers: an ab initio study", Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 2(1), pp.57-60 12 Eriksson M., Reichardt P., Joensuu H., Krarup-Hansen A., Hagberg O., Hohenberger P., Hagberg H., Hansson L., Foukakis T., Pulkkanen K., Bauer S., Goplen D., Blach Rossen P., Sundby Hall K (2021), "Benefit of pazopanib in advanced gastrointestinal stromal tumours: results from a phase II trial (SSG XXI, PAGIST)", ESMO Open, 6(4), pp.100217 13 Esmaeili-Marand F., Saeed M., Mahdavi M., Yavari I., Foroumadi A., Abbas Shafiee (2014), "Potassium tert-Butoxide Promoted Intramolecular Amination of 1-Aryl-2-(2-nitrobenzylidene)hydrazines: Efficient Synthesis of 1-Aryl-1Hindazoles ", Synlett, 25(18), pp.2605-2608 14 Harris P.A., Boloor A., Cheung M., Kumar R., Crosby R.M., Davis-Ward R.G., Epperly A.H., Hinkle K.W., Hunter III R.N., Johnson J.H., Knick V.B., Laudeman C.P., Luttrell D.K., Mook R.A., Nolte R.T., Rudolph S.K., Szewczyk J.R., Truesdale A.T., Veal J.M., Wang L., Stafford J.A (2008), "Discovery of 5[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor", Journal of Medicinal Chemistry, 51(15), pp.4632-4640 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Katrizky A.R (2010), "Handbook of Heterocyclic Chemistry", Synthesis of Bicyclic Ring Systems Without Ring Junction Heteroatoms, pp.830 Keisner S.V., Shah S.R (2011), "Pazopanib: the newest tyrosine kinase inhibitor for the treatment of advanced or metastatic renal cell carcinoma", Drugs, 71(4), pp.443-454 Kuang S.-M., Pingsheng Zhang (2011), “Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and N-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-Indazole3-carboxamide hydrochloride salt”, US20110172428A1 Li P., Wu C., Zhao J., Rogness D.C., Feng Shi (2012), "Synthesis of Substituted 1H-Indazoles from Arynes and Hydrazones", The Journal of Organic Chemistry, 77(7), pp.3149-3158 Liu Z., Shi F., Martinez P.D.G., Raminelli C., Larock R.C (2008), "Synthesis of Indazoles by the [3+2] Cycloaddition of Diazo Compounds with Arynes and Subsequent Acyl Migration", The Journal of Organic Chemistry, 73(1), pp.219226 Lukin K., Hsu M.C., Fernando D., Leanna M.R (2006), "New Practical Synthesis of Indazoles via Condensation of o-Fluorobenzaldehydes and Their OMethyloximes with Hydrazine", The Journal of Organic Chemistry, 71(21), pp.8166-8172 Magano J., Waldo M., Greene D., Nord E (2008), "The Synthesis of (S)-5Fluoro-1-(2-fluorophenyl)-3-(piperidin-3-ylmethoxy)-1H-indazole, a Norepinephrine/Serotonin Reuptake Inhibitor for the Treatment of Fibromyalgia", Organic Process Research & Development, 12, pp.877-883 McCormack P.L (2014), "Pazopanib: a review of its use in the management of advanced renal cell carcinoma", Drugs, 74(10), pp.1111-25 McLachlan J., Banerjee S (2015), "Pazopanib in ovarian cancer", Expert Review Anticancer Therapy, 15(9), pp.995-1005 Mei Y.C., Yang B.W., Chen W., Huang D.D., Li Y., Deng X., Liu B.M., Wang J.J., Qian H., Huang W.L (2012), "A Novel Practical Synthesis of Pazopanib: An Anticancer Drug", Letters in Organic Chemistry, 9(4), pp.276-279 Neto J.S.S., Zeni G (2021), "Recent Developments in the Cyclization of Alkynes and Nitrogen Compounds for the Synthesis of Indole Derivatives", Asian Journal of Organic Chemistry, 10(6), pp.1282-1318 Palazzo G (1969), “(indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids”, 3,470,194 Palazzo G., Corsi G., Baiocchi L., Silvestrini B (1966), "Synthesis and pharmacological properties of 1-substituted 3-dimethylaminoalkoxy-1Hindazoles", Journal of Medicinal Chemistry, 9(1), pp.38-41 Park A., Jeong K.-S., Lee H., Hyunwoo Kim (2021), "Synthesis of 1H-Indazoles via Silver(I)-Mediated Intramolecular Oxidative C–H Bond Amination", ACS Omega, 6(9), pp.6498-6508 Sharghi H., Mahdi Aberi (2014), "Ligand-Free Copper(I) Oxide Nanoparticle Catalyzed Three-Component-Synthesis of 2H-Indazole Derivatives from 2Halobenzaldehydes, Amines and Sodium Azide in Polyethylene Glycol as a Green Solvent", Synlett, 25(8), pp.1111-1115 Song J.J., Nathan K Yee (2000), "A Novel Synthesis of 2-Aryl-2H-indazoles via a Palladium-Catalyzed Intramolecular Amination Reaction", Organic Letters, 2(4), pp.519-521 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Sun J.-H., Teleha C.A., Yan J.-S., Rodgers J.D., Nugiel D.A (1997), "Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-THP-Indazole", Journal of Organic Chemistry, 62, pp.5627-5629 Wertz Christian F C.T., McTarsney Joseph, Rieschl Sarah M., (2022), “Amourphos Pazopanib particle and pharmaceutical compositions thereof”, WO2022040446A1 Wray B.C., James P Stambuli (2010), "Synthesis of N-Arylindazoles and Benzimidazoles from a Common Intermediate", Organic Letters, 12(20), pp.4576-4579 Xu L., Peng Y., Pang Q., Jiang Y., Dawei Ma (2013), "Assembly of Substituted 3-Aminoindazoles from 2-Bromobenzonitrile via a CuBr-Catalyzed Coupling/Condensation Cascade Process", The Journal of Organic Chemistry, 78(7), pp.3400-3404 Yi X., Jiao L., Xi C (2016), "I2-Mediated 2H-indazole synthesis via halogenbond-assisted benzyl C-H functionalization", Organic & Biomolecular Chemistry, 14(41), pp.9912-9918 Zhang S.G., Liang C.G., Zhang W.H (2018), "Recent Advances in IndazoleContaining Derivatives: Synthesis and Biological Perspectives", Molecules, 23(11) https://www.trc-canada.com/prodimg/MSDS/P210926MSDS.pdf?fbclid=IwAR1s3heRkfvs01-LAfDk8vqwaiedmc6UMvxQJnC-8nnWOyUW5xwUq2900I, truy cập 01/06/2022 http://orgsyn.org/demo.aspx?prep=cv3p0475, truy cập 27/05/2022 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/176, truy cập 29/05/2022 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/284, truy cập 29/05/2022 https://commonchemistry.cas.org/detail?cas_rn=6494-19-5, truy cập 14/06/2022 https://aksci.com/sds/X3177_SDS.pdf?fbclid=IwAR2GUqSU68l16wBY 08oj7KFn0Tq48QCiKlKG-YRVDaob8y9QYhXsn7kkpSc, truy cập 29/05/2022 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ IR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ IR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ MS 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ MS 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ 1H-NMR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ 13C-NMR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ 13C-NMR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ IR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ IR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ MS 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ MS 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ 1H-NMR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol Phụ lục Phổ 13C-NMR 2-ethyl-5-nitroanilin Phụ lục Phổ 13C-NMR 3-methyl-6-nitro-1H-indazol BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– PHAN QUỐC HÙNG NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN VÀ NÂNG CẤP QUY MÔ ĐIỀU CHẾ TRUNG GIAN 3METHYL-6-NITRO-1H-INDAZOL TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP PAZOPANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 ... Tổng hợp 3- methyl- 6- nitro- 1H- indazol quy mô 100 g/mẻ 19 3. 3 Nâng quy mô tổng hợp lên 200 g/mẻ 21 3. 3.1 Tổng hợp 2-ethyl-5-nitroanilin quy mô 200 g/mẻ 21 3. 3.2 Tổng hợp 3- methyl- 6- nitro- 1H- indazol. .. chất • Nâng cấp quy mô tổng hợp trung gian 2-ethyl-5-nitroanilin, 3- methyl- 6- nitro1 H -indazol lên 100g/mẻ • Nâng cấp quy mơ tổng hợp trung gian 2-ethyl-5-nitroanilin, 3- methyl- 6- nitro1 H -indazol. .. phù hợp với quy mô lớn [4] Để hướng tới tối ưu hóa quy trình, chúng tơi thực đề tài: ? ?Nghiên cứu cải tiến nâng cấp quy mô điều chế trung gian 3- methyl- 6- nitro- 1H- indazol quy trình tổng hợp pazopanib? ??