NGUYỄN hòa BÌNH NGHIÊN cứu cải TIẾN QUY TRÌNH TỔNG hợp AFATINIB DIMALEAT LUẬN văn THẠC sĩ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỊA BÌNH NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP AFATINIB DIMALEAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn: TS Đào Nguyệt Sương Huyền TS Nguyễn Văn Hải Nơi thực đề tài: Bộ môn Công nghiệp Dược Thời gian thực hiện: từ 9/2021 đến 4/2022 HÀ NỘI, NĂM 2022 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Đào Nguyệt Sương Huyền TS Nguyễn Văn Hải, hai Thầy Cô tận tình dìu dắt, trực tiếp bảo, hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi động viên để tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới hai Thầy GS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Nguyễn Văn Giang động viên, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian thực luận văn vừa qua Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Thầy Cô giáo thuộc môn Công nghiệp Dược, thầy cô thuộc Phịng sau đại học, Thầy Cơ trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp dạy bảo tơi tận tình suốt q trình học Tơi xin chân thành cảm ơn Thầy Cô, anh chị đồng nghiệp Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương, Viện hóa học – Viện hàn lâm khoa học cơng nghệ; Khoa hóa – Trường đại học khoa học tự nhiên Hà Nội hỗ trợ giúp đỡ thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn đến hệ sinh viên K72, K73 Trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ, hỗ trợ làm việc để hoàn thành kết luận văn Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tơi, đồng nghiệp quan nơi công tác lời cảm ơn chân thành đến bạn bè tôi, nguồn động lực thiếu, bên giúp đỡ suốt thời gian học suốt trình thực luận văn tốt nghiệp Hà Nội, 20 tháng 04 năm 2022 Học viên Nguyễn Hịa Bình MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ .1 PHẦN TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung afatinib dimaleat 1.1.1 Đặc điểm cấu trúc 1.1.2 Tác dụng dược lý afatinib dimaleat ứng dụng 1.1.3 Các hướng phát triển ứng dụng afatinib dimaleat 1.2 Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat .6 1.2.1 Các đường tổng hợp afatinib base 1.2.2 Muối afatinib dimaleat số tiêu chuẩn sản phẩm .10 1.3 Một số phương pháp tạo nhóm chức amid 13 1.3.1 Phản ứng amid hóa trực tiếp từ nguyên liệu ester amin 15 1.3.2 Phản ứng amid hóa trực tiếp từ nguyên liệu ester dẫn chất nitro .16 1.4 Phân tích lựa chọn phương pháp cải tiến đường tổng hợp afatinib dimaleat 17 1.4.1 Phản ứng tổng hợp afatinib base 18 1.4.2 Phản ứng tạo muối tinh chế afatinib dimaleat 20 PHẦN ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên liệu thiết bị sử dụng .23 2.2 Phương pháp nghiên cứu .25 2.2.1 Nội dung nghiên cứu 25 2.2.2 Phương pháp tổng hợp hóa học 26 2.2.3 Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm 27 PHẦN THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .29 3.1 Khảo sát phản ứng cải tiến tổng hợp afatinib afatinib dimaleat .29 3.1.1 Tổng hợp (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-((tetrahydro-furan-3yl)-oxy)quinazolin-4-amin (5a) methyl (E)-4-dimethylaminobut-2enoat (29) .29 3.1.2 Khảo sát phản ứng cải tiến tổng hợp afatinib base 31 3.1.3 Khảo sát cải tiến phản ứng tạo muối tinh chế afatinib dimaleat .40 3.2 Xây dựng quy trình cải tiến tổng hợp afatinib dimaleat 44 3.2.1 Sơ đồ tổng quát quy trình cải tiến 44 3.2.2 Mơ tả quy trình 46 3.2.3 Tóm tắt quy trình cải tiến tổng hợp afatinib dimaleat hiệu suất 55 3.3 Đánh giá chất lượng sản phẩm afatinib dimaleat đạt tiêu chuẩn sở 56 3.3.1 Kết kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn sở .56 3.3.2 Dạng thù hình nguyên liệu afatinib dimaleat tổng hợp .57 PHẦN BÀN LUẬN 58 4.1 Bàn luận phản ứng tổng hợp 58 4.1.1 Phản ứng tổng hợp methyl (E)-dimethylaminobut-2-enoic (29) 58 4.1.2 Phản ứng khảo sát tổng hợp afatinib base 58 4.1.3 Phản ứng tổng hợp tạo muối afatinib acid maleic 63 4.2 Bàn luận cấu trúc sản phẩm 64 4.2.1 Cấu trúc trung gian 5a, 6, 29 .64 4.2.2 Cấu trúc afatinib base 65 4.2.3 Cấu trúc muối afatinib acid maleic, dạng thù hình sản phẩm 66 4.3 So sánh quy trình cải tiến tổng hợp afatinib với đường số 10 (cd 10) .69 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) Cmax Nồng độ thuốc tối đa CTCAE Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) dtbpy 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridin EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor) EMA Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (European Medicine Agency) FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration) Glyme Dimethoxyethan HER Yếu tố tăng trưởng biểu bì (Human epidermal growth factor HNSCC receptor) Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ (Head and neck squamous cell carcinoma) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) IPr 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2- yliden KQKS Kết khảo sát NSCLC Ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer) P-gp Glycoprotein-P Phen Phenanthrolin PLCA Acid poly lactic-co-glycolic PMDA Cục Dược phẩm Thiết bị Y tế Nhật Bản (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan) QTKT SKLM Quy trình kỹ thuật Sắc ký lớp mỏng TKIs Chất ức chế tyrosin-kinase (tyrosine-kinase inhibitors) TCDD Tiêu chuẩn sở Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa huyết tương TMSCl Trimethylsilyl clorid DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng quan đường tổng hợp phân tử afatinib .5 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phản ứng Wittig-Horners theo đường số Sơ đồ 1.3 Con đường tổng hợp afatinib Li cộng năm 2016 Sơ đồ 1.4 Con đường tổng hợp afatinib Guimin Z cộng năm 2017 .8 Sơ đồ 1.5 Con đường tổng hợp afatinib Liu cộng năm 2019 Sơ đồ 1.6 Con đường tổng hợp afatinib dimaleat đạt TCDD Việt Nam năm 2022 Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp hai trung gian 17 20 Sơ đồ 1.8 Một số phương pháp tạo liên kết amid 13 Sơ đồ 1.9 Phản ứng tạo amid từ nguyên liệu alcol dẫn chất nitril 14 Sơ đồ 1.10 Phản ứng amid hóa với hệ xúc tác niken chi 15 Sơ đồ 1.11 Phản ứng amid hóa với hệ xúc tác Ni(cod)2/IPr 16 Sơ đồ 1.12 Phản ứng tạo amid với hỗ trợ t-BuOK t-BuONa 16 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp amid trực tiếp từ nguyên liệu ester nitro 17 Sơ đồ 1.14 Tạp oxi hóa sản phẩm afatinib base .19 Sơ đồ 2.1 Các phản ứng cải tiến quy trình tổng hợp afatinib dimaleat 26 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp trung gian 5a 29 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp ester methyl (E)-4-dimethylaminobut-2-enoat 31 Sơ đồ 3.3 Phản ứng tổng hợp afatinib base từ amin ester 29 .31 Sơ đồ 3.4 Phản ứng tổng hợp afatinib base từ 5a dạng ester 29 .34 Sơ đồ 3.5 Sơ đồ tổng hợp afatinib base với hệ xúc tác niken 34 Sơ đồ 3.6 Phản ứng tạo muối afatinib dimaleat tinh chế sản phẩm .40 Sơ đồ 3.7 Sơ đồ tổng hợp afatinib dimaleat theo nấc 43 Sơ đồ 3.8 Sơ đồ quy trình cải tiến tổng hợp afatinib dimaleat quy mô g/mẻ .45 Sơ đồ 3.9 QTKT tổng hợp 21 từ quy mô g/mẻ 46 Sơ đồ 3.10 QTKT tổng hợp nitro 22 từ 21 quy mô g/mẻ 47 Sơ đồ 3.11 QTKT tổng hợp trung gian 5b từ 22 quy mô 4,8 g/mẻ .48 Sơ đồ 3.12 QTKT tổng hợp sulfon 24 từ 5b quy mô 5,5 g/mẻ 49 Sơ đồ 3.13 QTKT tổng hợp amin 5a từ sulfon 21 alcol 17 quy mô g/mẻ 50 Sơ đồ 3.14 QTKT tổng hợp ester 29 từ acid 20, quy mô g/mẻ 51 Sơ đồ 3.15 QTKT tổng hợp afatinib quy mô g/mẻ 53 Sơ đồ 3.16 QTKT tổng hợp afatinib sesquimaleat quy mô g/mẻ 54 Sơ đồ 3.17 QTKT tổng hợp afatinib dimaleat quy mô g/mẻ 55 Sơ đồ 3.18 Tóm tắt quy trình cải tiến hiệu suất tổng hợp afatinib dimaleat 56 Sơ đồ 4.1 Cơ chế phản ứng methyl hóa acid (E)-2-dimethylaminobut-2-enoic (20) .58 Sơ đồ 4.2 Cơ chế cho phản ứng tạo amid với chất bổ trợ t-BuOK .59 Sơ đồ 4.3 Cơ chế phản ứng amid hóa với xúc tác NiCl2/glyme – Zn 60 Sơ đồ 4.4 Cơ chế phản ứng amid hóa với hệ xúc tác CrCl3 / Mg 61 Sơ đồ 4.5 Các hướng tổng hợp afatinib tiến hành khảo sát 62 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ CÁC BẢNG Hình 1.1 Cấu trúc phân tử afatinib dimaleat Hình 1.2 Các dẫn chất dựa cấu trúc afatinib dimaleat Hình 4.1 Phổ 1H-NMR giãn rộng trung gian 5a 65 Hình 4.2 Phổ 1H-NMR giãn rộng ester 29 .65 Hình 4.3 Phổ 13C-NMR giãn rộng afatinib base 66 Bảng 1.1 Tổng hợp hiệu suất đường tổng hợp afatinib dimaleat Bảng 1.2 Các dạng thù hình muối afatinib dimaleat 11 Bảng 1.3 Một số tiêu COA nguyên liệu afatinib dimaleat 12 Bảng 1.4 Chỉ tiêu chất lượng afatinib dimaleat tổng hợp theo đường số 10 12 Bảng 1.5 Các hệ xúc tác cho phản ứng N-acyl hóa 20 Bảng 1.6 Một số dung mơi nhóm – dung môi bị hạn chế theo phân loại ICH 21 Bảng 1.7 Các dung mơi nhóm – có độc tính thấp theo phân loại ICH .21 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu sử dụng .23 Bảng 2.2 Danh mục thiết bị dụng cụ sử dụng 24 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn sở afatinib dimaleat tổng hợp theo đường số 10 27 Bảng 3.1 Kết phản ứng tổng hợp trung gian 5a theo đường số 10 tác giả Nguyễn Thị Ngọc 30 Bảng 3.2 KQKS ảnh hưởng tỷ lệ mol 5a : 29 đến hiệu suất phản ứng tạo afatinib 35 Bảng 3.3 KQKS ảnh hưởng nhiệt độ đến thời gian hiệu suất phản ứng tạo afatinib 36 Bảng 3.4 KQKS ảnh hưởng tỷ lệ mol 5a : 29 đến hiệu suất phản ứng tạo afatinib 37 Bảng 3.5 KQKS ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất phản ứng tạo afatinib 37 Bảng 3.6 KQKS ảnh hưởng dung môi đến hiệu suất phản ứng tạo afatinib 38 Bảng 3.7 Bảng so sánh hệ xúc tác tổng hợp afatinib base 39 Bảng 3.8 KQKS ảnh hưởng tỷ lệ mol afatinib : acid maleic đến hiệu suất tạo muối dung môi 2-methyltetrahydrofuran 43 Bảng 3.9 Độ lặp lại quy trình tổng hợp 21 quy mô g/mẻ 46 Bảng 3.10 Độ lặp lại quy trình tổng hợp 22 quy mô g/mẻ .47 Bảng 3.11 Độ lặp lại quy trình tổng hợp 5b quy mô 4,8 g/mẻ 48 Bảng 3.12 Độ lặp lại quy trình tổng hợp 24 quy mô 5,5 g/mẻ 49 Bảng 3.13 Độ lặp lại quy trình tổng hợp 5a quy mô g/mẻ .50 Bảng 3.14 Độ lặp lại quy trình tổng hợp ester 29 quy mô g/mẻ 51 Bảng 3.15 KQKS thời gian đến hiệu suất phản ứng quy mô 5/mẻ .52 Bảng 3.16 Độ lặp lại quy trình tổng hợp afatinib base quy mô g/mẻ 53 Bảng 3.17 Độ lặp lại quy trình tổng hợp afatinib sesquimaleat quy mô g/mẻ 54 Bảng 3.18 Độ lặp lại quy trình tổng hợp afatinib dimaleat quy mô g/mẻ 55 Bảng 3.19 Kết đánh giá chất lượng sản phẩm afatinib dimaleat theo TCDD .56 Bảng 3.20 Kết phổ X-ray afatinib dimaleat .57 Bảng 4.1 Bảng so sánh kết phổ NMR muối afatinib 67 Bảng 4.2 So sánh kết phổ X-ray tinh thể afatinib dimaleat tổng hợp tinh thể dạng A công bố 69 Bảng 4.3 So sánh quy trình cải tiến tổng hợp afatinib dimaleat với đường số 10 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Afatinib thuốc chống ung thư tác dụng đích (được cấp phép lưu hành từ năm 2013 [60]), sử dụng liệu pháp đầu tay điều trị ung thư phổi dạng khơng tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến thụ thể EGFR Nhu cầu sử dụng thuốc nước giới lớn, ung thư phổi bệnh có tỷ lệ gia tăng hàng năm cao – triệu ca mắc giới vào năm 2020, chiếm 11,4% [33], [65] Đồng thời bảo hộ quyền hoạt chất dự kiến hết hạn vào cuối năm 2029 [35] Vì vậy, tiến hành cải tiến quy trình tổng hợp hoạt chất này, nhằm chuẩn bị sẵn sàng nguồn nguyên liệu cho sản xuất thuốc generic điều cần thiết để đáp ứng nhu cầu sử dụng bệnh nhân Trên giới có nhiều cơng bố quy trình tổng hợp dược chất [17, 27, 36, 43, 51], Việt Nam đến có nghiên cứu thực tác giả Nguyễn Thị Ngọc cộng Nhóm nghiên cứu lựa chọn, cải tiến giai đoạn với tác nhân điều kiện phản ứng phù hợp với thực tế Việt Nam Từ xây dựng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đạt tiêu chuẩn sở quy mô 20 g/mẻ; gồm giai đoạn phản ứng giai đoạn tinh chế, cho hiệu suất tạo afatinib dimaleat đạt 35,1% với độ tinh khiết đạt 99,5% [3] Trong quy trình này, việc xây dựng liên kết amid afatinib base thực phản ứng acyl hóa truyền thống từ amin clorid acid, đó, tác giả sử dụng (COCl)2 làm tác nhân hoạt hóa Đây tác nhân có tính oxi hóa cao, tạo nhiều tạp chất [27], gây khó khăn cho trình tạo muối dimaleat tinh chế Ngồi ra, quy trình nhiều quy trình khác cịn sử dụng đến số dung mơi thuộc nhóm phân loại ICH (nhóm dung môi bị hạn chế dược phẩm) methanol, tetrahydrofuran,…để tạo muối maleat kết tinh Hiện nay, kĩ thuật tổng hợp liên kết amid cải tiến (từ amin) cách sử dụng chất xúc tiến tBuOK, t-BuONa [26] rút ngắn giai đoạn (trực tiếp từ dẫn chất nitro) nhờ hệ xúc tác phức hợp kim loại Ni, Cr,… [5, 6, 30] Mặt khác, sử dụng dung môi xanh thay xu hướng nhiều nghiên cứu cơng nghiệp dược phẩm đại Vì hướng tới cải tiến số nhược điểm nói trên, luận văn “Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp afatinib dimaleat” thực với hai mục tiêu sau: Xây dựng quy trình cải tiến tổng hợp afatinib dimaleat Đánh giá sơ chất lượng afatinib dimaleat tổng hợp Phụ lục 20 Phổ X-ray dạng A afatinib dimaleat theo tài liệu tham khảo Phụ lục 21 Sắc ký đồ mẫu afatinib sesquimaleat Phụ lục 22 Sắc ký đồ mẫu afatinib dimaleat (dung môi EtOH/m-THF) Phụ lục 23 Sắc ký đồ mẫu afatinib dimaleat theo phương pháp tạo muối nấc Phụ lục 24 Sắc ký đồ mẫu afatinib dimaleat chuẩn Phụ lục 25 Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu afatinib dimaleat theo đường cải tiến Phụ lục 26 Tiêu chuẩn sở nguyên liệu afatinib dimaleat xây dựng luận án: “Nguyên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat” NCS Nguyễn Thị Ngọc” t207,- IoNI YH a rvflTvHlIC sixlryf,v IttrIT NIfAntlNI 0s 0J NIYITHf, lrulr rQN YH sOOo f,OH IYG OXQnur gJAgs ,/ ls ffifffi I nl\l[s rl V nt Vtt | - , , *rr*- -, - rzor,- IONI yu uos oB3 uPoG n - lsuoneNntlrryff?^:,n I ill 9_ II r' f frgrrie.u narx wT,ouygr,ffirw IBH up^ ug,(n8p cd8p iqf ug.tu8p sNQflur Brl urgl{ IQnSN ogrll utos IenBN gI0Z ru?u t t Eupt{r gg ,(p8u l$n pU c6nq c6q r0g Euqnrl S,reorr ngrg u4c mro-eblrg€I gs qulp 19,(nb oeqr lgftp s6leopurp q1uIlBJe ddq Eugl qula {nb n4c ug1q851, , i ls u?!t u? u?ry W gqd c6np ?p c|nqJ IYflTYhtIO STNIIYf,V ngrT NgAncN osoJNYnHsngrr rolr YH JoIlo JoH rvc cNQour gr^ 0n = F [- I' ir qcip Sunp Bqtc gp 4{ HNis t/r vH* 3r{Cn 9Nnill Erx Mtn aYe oh A # :Eupu S.0 gnb ItoI urlx'S Eugq) :cgnu Eu.6nI rrrqH'? 'Co I LI - Co S9I :,(gqc Eugu ' cBS Euo4 rlu}qc crd er,rc nn1 ue1E gc rlulqc crd lgur oqc rgqd +W qcip Eunp B+c gp cJ 4{ {tt 4I urglc.t teelBurlp qlullsJv ugnqc lerl} Ig^ Eu4 Euonl quig ug,ld cps 'Euonl om so)o nglrl: sog1 Ilv cps dptld nll uep 1qq1 Euo.ry Euon,ld 'Z'Z 'ugnqc lBelsrurp glulleJv ?+c [nt L*- rr4oEu Eugq nqt dg{ doq +qd reqd tugqd grlc Bgrc rrio8u EugV nql dgq grld 9Ud tOr :@D lio?u EugA nW dyrt grtd I.Z :qup quiq'Z 'prxo;1nq,(qletulp Euo.rl ue1 'p8u Brynugp Eup.rl npur lgg :lgqc , ctrtOAT quII.I IyHJ nYJ ng^ '1eeleurlp prrueuo-Z-1nq(oulure1,(ryeu1p) -3 I -fiK- g -u11oze urnb(,ko -orolc - S)) - f ) -lf-@'S) (1,(- g-uerry orp,(qe4eD) - f -(ourue(1,(ueqdorong '.Walerulp p ltrru rra - z-ln q( oul ruB r(qte ul Ip ) -t-[t,(-g-utlozeurnb.(xo[1,(-g-ueloxo-(5'g)]-4-(ourlrueorong-?-orotc-S)r]-ru-(gr) cEoq ileelerurp pnuuuelnq-7-(ounuel,Qprup)-y- [1,(uqozeupb-9- [,(xo[tdueng -g-orpdqerler$E)ll-f-tourue(1.(ueqdorong-y-oro13-g)l-d-t't-(gd :coq Borpl I'gIt nonHn3/Z tosNclcaz HnzJ :$ ugJ :Euon141uggd ugqd c4q1 Eug3 o HO HO \ Y o (stl o O IYflTYHIIO flINTIIYf,Y 'Z 'v'gcnt ffi;,ffin "[ra yG -A *:Ni*ql4 q!4,plolc" 'urgud *qd 4qI :Eugrr cric ,(unb cgC 'L ggc 0'I EutG 'yo I'ognb conp Sugr[x $rn uglp conq oeql4qJ :lBJIns orl Suonqd '6'6 ctil tiqa - A urBN nglqc Ipp ngu tq ugnqc pp udd 0I ngrrr tqc qcip Eunp '9 pr Buqq 'ugUd gt{c E 0'I SutC 'rudd OZ gnb Eugt11 'g dpqd Suonqd 'B'l'6 ct1 nq4 - A urBN $lut uglp conq oeql 4rrlJ :8ufu 1Il 1to1 urgy 'g 'tugt'Id,gqc E 000'I Eur.tq 6t 'yo )Nf \ €.0I cnl nr{a - urBN A h lirn ugp conq oerlt lqJ g'O gnb 8ugrly :cgnu Budnl urgH , 'Jo SLI u9P Jo S9I +I 'L'9 cnlnqa - A ureNlSrn uglp conq oeqt +r{J :z(uqc ru9IG.€ 'qlupBJY wngc qcip Eunp e{rc gp FI cgs Euo.4 quFlc crd e4c nn1 uef Ierl} Ig^ Eu4 Suonl nnl uerE rqql gc rlulqc crd lgru oqc rgqd +W qcip Er'rnp Br.lc gp 'Z't cnlnqa - A ur?N lftn 4{ cps '3uon1 quig ugrld Euorl oo, su)o oilrt: so97 {tt US dytld Euonqd 'Z'Z ugtp cong oeq1 l.1qJ :@D rio8u Eugtl irtlt dgrl gtld I.Z :qup quiq'Z 'ngu Ep ngc ng,( cgc1epreqd rugqd pr{c 'uenb urec Eupg :lgqc quII 'I oHr dyHd cr{onHd 'yo g'0 gnb Eugtpl :d@ Eugl :uenb ugll lgrtrc grpl dtt'O ulg W urgUd grlc oeql rlr4t ,OtH?OZ'€OsNCl)szHw,J yo O'TOI - yo 0'66 4l B4gc r_eqd urgqd 9UC :Eu.6n1qulq'g 'oflr+ ugp "g'€I+ +J :Eugg crlc funb 'o/o rg1'L l'0 gnb conp Eug{X :lcJlns orl'9 'urdd O1gnb Eugtry t.q?,rel8 t{Nis ffiv} eN0n eNnlJi N yG tlll)l NllA 0v, I 0I r"1p ee^ ugp ngur eqd rgur Sunp cgx tlulqc 1411 :,(tqu gp +W qcip Sunq Eunp Eupq pu 0602 qupql conp nql r' ( :?fi tlu?G 'qlulleJY cld Br"'rc nnl u€F IQql ugl Ier{t Ig^ 4tl} qcip Eunp r$l ,Bs qu?t{ ugl} 'ugrl qcip Eunp Eu418ugtr tuglJ '1ur Supq Supol €qd 'nglrlc I9p qcip Eunp Fu 'ngp cpl 'ngru eqd rgu Eunp Sugq pu 0'09 qupql Brll qcip Sunp Itu 0'I Eupol uqd f9r c €e rgu qcip Ermp 1ur 0'S Eupol ?rld'ngp cg1 'ngru eqd :ng1qc Igp llcip Eung '3uin1 quiq ugqd nqu :+ql gcip Eunp rl \ \ 'fI cqs u$l{ ngl6l :qupll u?!J 't'g cnl nqa - A ureN grn gp FI cES uglp conq oeql r.lgl :uenb ugll lgllc dtt 'O 'ugru{c }Eeleturp qlupeJv Euont ulpq p^ +q} gcip Eunp 'ugnqc qcip Eunp egrc ug4 c.onp nq1 c1d qcll uglp oprr enp leelelulp q1ul1eJv egrc 8trcn1ulpq qull 'gp FI cps cgc t0t uB 'r.up qcip Sunp P^ ugnqc qcip Sunp pnl upl AI cgs queq ugll 'y, o)tuorr ugr conp Bugq4 qlultuJv crd qc;1ugrp €+c Ipp Euonf ugru{c qcgl gp p^ 0'Z uoq ugl conp E rgtt{ qppeJv crd eqrc 3u4x Ipp Os 0q '0002 u.og gtlu conp Eugtg qlulteJv crd ug4 tIult tg,tuqt 4t ep gs 'ugnqc qcip Sunp ugl urgll :{t1 cps Sugott 0q nfc doq qclqt Bupu pqy Dq wgtX 'JT6H ruglJ 'rud S?'0 co1 Eupur enb ngur eqd rgru Sunp Euorl tugrld ,gtlc co1 'tgtu Eunp Eupc ryl Eur 97 Eugoql cgx rlulqc Fu 0'0S quAW Eupol wl eqdpl eQH :4try qcio &mq - 'CTdH urgll'rurl Sr'0 co1 Supur enb co1 'rgur Sunp Eur.rc rg,r Fu 0'0E l{upq; Erryol uqd p,r ngru eqd rgru Ermp ?vt gZ Eugopl cgx l{u}qc u€} eQH :ugnqc qclp Sunq Euo.rl ugnqc teeleurrp q1ull€Jy :qu?q u?!J (t : I) cgnu - Ilrlluolece ddq ugH ngtu ur{d Igur Eunq - urglt qcll grlJ c,gl ,;s w]Lldlltu tuu (OS : s'I - EuQp 0p ctvc rolcelec v;z 0D llrlluolecv - I\[ I0'0 Wlr,ce ruoruu qcip Eunq :EugB - srld - lgc (urr{ g iurul 9'V x turu 0SI) SIO :pt cps - u?14 n?tCI 'E'g cAI tqa - A ru?N 15rn uglp cdnq oeIlt BIU :Eu.6n1 quiq '8 'lowqleur Euo.n eqd'll? S'0 Eu-BoWI gp Eugu gc +ql qcip Etmq 9NCN 9NNt! ( 'creleru prce crd er"tc nnl uef 1qq1Eu4 Euonl Enonl nnl ep QP Ft cBs ugrl uQyq lgnx crd cgc enb gg uer8 rqql gc crd p,r Euprl ngur qcip Sunp '(oloS'd nglrlc I9p rlcip Eunp up cBS ug4 c0np nql qu}qc crd qcp uQlp uog ugl Qp 4{ conp Eugrg nqd crd cgc gc lgl ?1"1c qcll ug1p 3u$'+qt qcip 8mp BRc gp 1$1 cgs ugrl 0r< (.VS) ugu Suqnp nglqu4glq r41 9s & 19/'8try -p crd oqc rgqd ,tuqu gp +ID qcip '1'Zuolclugl cdnp Eugrg qlulleJv cldep Et4x ftmq l,gp 9s )g'yrp'S uoq ugl conp Eugtg 1e1 dq rugp WI 41 cld gcp u?lp rgcry I9P ftmnl ugnqc ep Qp 4I cBS u9r1 :Eugq10q erlc doq nqd qu;l B.q urgl) qcgl gp 'nglqc Igp rlcip Sunp BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỊA BÌNH NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP AFATINIB DIMALEAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2022 ... dựng luận án: ? ?Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat? ??– môn Công Nghiệp Dược – Trường đại học Dược Hà Nội tác giả Nguyễn Thị Ngọc) 25 Sơ đồ 2.1 Các phản ứng cải tiến quy trình tổng hợp afatinib. .. lại quy trình tổng hợp afatinib base quy mô g/mẻ 53 Bảng 3.17 Độ lặp lại quy trình tổng hợp afatinib sesquimaleat quy mô g/mẻ 54 Bảng 3.18 Độ lặp lại quy trình tổng hợp afatinib dimaleat quy. .. nhiều nghiên cứu công nghiệp dược phẩm đại Vì hướng tới cải tiến số nhược điểm nói trên, luận văn ? ?Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp afatinib dimaleat? ?? thực với hai mục tiêu sau: Xây dựng quy