Nguyễn mạnh đức nghiên cứu cải tiến phương pháp tổng hợp 5 ((4 cloro pyrimidin 2 yl)amino) 2 methylbenzensulfonamid làm chất trung gian trong điều chế pazopanib khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN MẠNH ĐỨC NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 5-((4-CLOROPYRIMIDIN-2-YL)AMINO)-2METHYLBENZENSULFONAMID LÀM CHẤT TRUNG GIAN TRONG ĐIỀU CHẾ PAZOPANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN MẠNH ĐỨC MÃ SINH VIÊN: 1801120 NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 5-((4-CLOROPYRIMIDIN-2-YL)AMINO)-2METHYLBENZENSULFONAMID LÀM CHẤT TRUNG GIAN TRONG ĐIỀU CHẾ PAZOPANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang NCS Bùi Thị Thanh Châm Nơi thực hiện: Bộ mơn Kỹ thuật Hố dược Chiết xuất Khoa Cơng nghệ Hố dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Văn Giang NCS Bùi Thị Thanh Châm, người quan tâm, tận tình dẫn, đồng hành tơi suốt q trình thực khố luận Tơi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Luyện, PGS TS Nguyễn Văn Hải TS Đào Nguyệt Sương Huyền giúp đỡ, động viên, khích lệ tạo điều kiện để tơi hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể giảng viên Trường Đại Học Dược Hà Nội, cán khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp hồn thành khố luận Để hồn thành khóa luận này, khơng thể khơng nhắc tới DS Từ Thị Thu Trang, DS Phan Quốc Hùng bạn em thực khóa luận tham gia nghiên cứu khoa học mơn Kỹ thuật Hố dược Chiết xuất (đặc biệt bạn Lưu Huệ Linh, bạn Lương Thu Hằng, em Lê Thị Phương Thanh em Ngơ Th Hằng) ln gắn bó, động viên, hỗ trợ từ ngày đầu thực khóa luận Cuối cùng, lời cảm ơn sâu sắc xin gửi tới người thân gia đình tơi, người ln ln động viên, chia sẻ chỗ dựa tinh thần vững cho tôi, giúp tơi vượt qua khó khăn sống Mặc dù tạo điều kiện tốt nỗ lực thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân hạn chế nên chắn khóa luận khơng thể tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy cô bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Nguyễn Mạnh Đức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan pazopanib hydroclorid 1.1.1 Cấu trúc hố học, danh pháp, tính chất lí hố tiêu chuẩn kiểm nghiệm 1.1.2 Cơ chế tác dụng, định, liều dùng cách dùng 1.2 Các phương pháp tổng hợp pazopanib hydroclorid vai trò 5-((4cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid tổng hợp pazopanib hydroclorid 1.2.1 Các phương pháp tổng hợp pazopanib hydroclorid 1.2.2 Vai trò 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid tổng hợp pazopanib hydroclorid 1.3 Các phương pháp tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2methylbenzen sulfonamid 1.3.1 Phương pháp Reddy B P cộng 1.3.2 Phương pháp Nguyễn Tấn Thành 1.4 Phân tích định hướng cải tiến phương pháp tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid Nguyễn Tấn Thành CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Nguyên liệu thiết bị 11 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.2.1 Tổng hợp hóa học 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Tổng hợp hóa học 14 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 14 2.3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 14 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 3.1 Kết thực nghiệm 16 3.1.1 Tổng hợp 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on 16 3.1.3 Tổng hợp 5-((4-hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid 22 3.1.4 Tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzenesulfonamid 24 3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp phổ 26 3.2.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 26 3.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 27 3.2.4 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 CHƯƠNG BÀN LUẬN 30 4.1 Bàn luận phản ứng tổng hợp hoá học 30 4.1.1 Tổng hợp 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on (12) 30 4.1.2 Tổng hợp 5-((4-hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid (14) 31 4.1.3 Tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzenesulfonamid (11) 32 4.2 Bàn luận kết phân tích phổ 34 4.2.1 Kết phân tích phổ 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on (12) 34 4.2.2 Kết phân tích phổ 5-((4-hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-2-methyl 35 benzensulfonamid (14) 35 4.2.3 Kết phân tích phổ 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzen 35 sulfonamid (11) 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ h J IR KLPT m/z MeOH MS NMP Rf SKLM STT Tmax Độ chuyển dịch hóa học Carbon 13 nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13) Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân proton) Acid acetic Diện tích đường cong n-Butanol Nồng độ thuốc tối đa huyết tương Công thức phân tử 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en Dicloromethan Dimethyl carbonat N,N-Dimethylformamid Dimethyl sulfat Dimethyl sulfoxid Đơn vị carbon Ethyl acetat Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) Giờ Hằng số tương tác Bức xạ hồng ngoại (Infrared) Khối lượng phân tử Tỷ số khối lượng điện tích ion Methanol Phổ khối lượng (Mass spectrometry) N-Methylpyrrolidon Hệ số lưu giữ (Retention factor) Sắc ký lớp mỏng Số thứ tự Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương to Nhiệt độ tonc Nhiệt độ nóng chảy tos Nhiệt độ sơi 13 C-NMR H-NMR AcOH AUC n-BuOH Cmax CTPT DBU DCM DMC DMF DMS DMSO đvC EA FDA DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phần trăm khối lượng nguyên tố phân tử pazopanib hydroclorid Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 11 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị .12 Bảng 3.1 Ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tạo chất 12 sử dụng tác nhân DMC 17 Bảng 3.2 Ảnh hưởng tỉ lệ mol DMC 2-thiouracil lên phản ứng tạo chất 12 .17 Bảng 3.3 Ảnh hưởng loại xúc tác lên phản ứng tạo chất 12 với tác nhân DMC 18 Bảng 3.4 Ảnh hưởng nhiệt độ lên phản ứng tạo chất 12 sử dụng tác nhân DMS 19 Bảng 3.5 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng đến phản ứng tổng hợp chất 12 20 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tổng hợp chất 12 20 Bảng 3.7 Kết nâng quy mô phản ứng methyl hoá 21 Bảng 3.8 Ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tạo chất 14 22 Bảng 3.9 Ảnh hưởng tỉ lệ mol chất tham gia đến phản ứng tạo chất 14 23 Bảng 3.10 Ảnh hưởng dung môi đến phản ứng tổng hợp chất 14 23 Bảng 3.11 Kết nâng quy mô phản ứng ngưng tụ 24 Bảng 3.12 Ảnh hưởng nhiệt độ đến phản ứng tạo chất 11 25 Bảng 3.13 Ảnh hưởng tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tạo chất 11 .25 Bảng 3.14 Ảnh hưởng tác nhân đến phản ứng tổng hợp chất 11 .26 Bảng 3.15 Tóm tắt hiệu suất phản ứng, nhiệt độ nóng chảy Rf chất tổng hợp khoá luận .26 Bảng 3.16 Kết phân tích phổ hồng ngoại .27 Bảng 3.17 Kết phân tích phổ khối lượng 27 Bảng 3.18 Kết phân tích phổ 1H-NMR 28 Bảng 3.19 Kết phân tích phổ 13C-NMR 29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Công thức cấu tạo pazopanib hydroclorid Hình 1.2 Các hợp phần pazopanib Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp pazopanib hydroclorid theo phương pháp Boloor A., Mei Y C., Chava S Liu H Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp pazopanib hydroclorid theo phương pháp Reddy B P .6 Hình 1.5 Tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylsulfonamid theo Reddy B P cộng .7 Hình 1.6 Sản phẩm phụ tạo thành phương pháp Reddy B P cộng .8 Hình 1.7 Tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid theo dược sĩ Nguyễn Tấn Thành .8 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on .13 Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp 5-((4-hydroxypyrimidin-2-yl)amino)-2methylbenzensulfonamid .13 Hình 2.3 Sơ đồ tổng hợp 5-((4-cloropyrimidin-2-yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid .13 Hình 4.1 Các dạng hỗ biến 2-thiouracil 30 Hình 4.2 Cơ chế phản ứng tạo chất 14 31 Hình 4.3 Cơ chế phản ứng clo hóa chất 14 với POCl3 33 Hình 4.4 Cơ chế phản ứng Vilsmeier-Haack 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) loại ung thư phổ biến đứng thứ ung thư hệ tiết niệu Theo Globocan 2020, giới có 432.288 ca mắc bệnh 179.368 ca tử vong năm [24] Tại Việt Nam, số ca ghi nhận năm 2020 2.435 ca số tử vong 1.130 [25] Có nhiều phương pháp điều trị bệnh này, hướng điều trị nhắm tới phân tử đích (đặc biệt nhóm enzym tyrosin kinase) đường triển vọng Pazopanib hydroclorid (biệt dược: VOTRIENT – hãng GlaxoSmithKline) thuốc ức chế tyrosin-kinase sử dụng rộng rãi điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển sarcoma mô mềm tiến triển FDA phê duyệt năm 2009 Tại Việt Nam, pazopanib hydroclorid định điều trị bước bệnh nhân ung thư thận tiến triển/di có nguy thấp, trung bình cao Liều điều trị thơng thường 800 mg/ngày giá lọ thuốc Votrient loại 200 mg khoảng triệu đồng/lọ 30 viên Mức giá tương đối cao so với thu nhập người dân nước phát triển Việt Nam Để tổng hợp pazopanib hydroclorid, nhà nghiên cứu thường gắn kết hợp phần indazol, pyrimidin sulfonamid với Tuy nhiên, đa số phương pháp sử dụng hợp phần pyrimidin 2,4-dicloropyrimidin có nhóm clo Điều dẫn tới khả khơng chọn lọc vào vị trí nhân pyrimidin, hình thành nhiều tạp chất Ở Việt Nam, có nghiên cứu tổng hợp pazopanib hydroclorid sử dụng hợp phần pyrimidin 2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on quy mơ phịng thí nghiệm khắc phục nhược điểm nhiên hiệu suất cịn thấp Để góp phần cải tiến quy trình tổng hợp pazopanib hydroclorid hướng tới tự chủ nguyên liệu thuốc phục vụ cho nghiên cứu tiến xa sản xuất dạng bào chế Việt Nam thuốc hết hạn độc quyền, thực đề tài “Nghiên cứu cải tiến phương pháp tổng hợp 5-((4-cloro-pyrimidin-2-yl)amino-2methylbenzensulfonamid làm chất trung gian điều chế pazopanib” với mục tiêu: Cải tiến phương pháp Nguyễn Tấn Thành: • • Khảo sát yếu tố ảnh hưởng (loại tác nhân, xúc tác, dung môi, nhiệt độ,…) Lựa chọn tác nhân điều kiện phản ứng thích hợp • Nâng cấp quy mơ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan pazopanib hydroclorid Pazopanib hydroclorid (Biệt dược: VOTRIENT) dược chất phát triển tập đồn GlaxoSmithKline (Anh), thuộc nhóm thuốc chống ung thư tác dụng đích theo chế ức chế tyrosin kinase, ngăn chặn hình thành mạch máu làm chậm trình phát triển tế bào ung thư Từ tài liệu tham khảo, tổng hợp số đặc điểm liên quan đến dược chất pazopanib hydroclorid sau: 1.1.1 Cấu trúc hố học, danh pháp, tính chất lí hố tiêu chuẩn kiểm nghiệm Cấu trúc hố học, danh pháp: • Cơng thức cấu tạo (Hình 1.1): Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo pazopanib hydroclorid • Cơng thức phân tử: C21H24N7O2SCl • Tên khoa học: 5-((4-((2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino)pyrimidin-2yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid hydroclorid • Phân tử khối: 473,99 đvC • Thành phần khối lượng nguyên tố (Bảng 1.1): Bảng 1.1 Phần trăm khối lượng nguyên tố phân tử pazopanib hydroclorid Nguyên tố C H N O S Cl % (m) 53,17 5,06 20,68 6,75 6,75 7,59 • Biệt dược: VOTRIENT (GlaxoSmithKline): Viên nén bao phim 200 mg, 400 mg Tính chất lí hóa: • Cảm quan: Tinh thể rắn màu trắng đến vàng • Nhiệt độ nóng chảy: 300-304 ℃ • Độ tan: Rất tan nước pH 1,1 (0,65 mg/ml) không tan pH • Tính acid, base: Pazopanib hydroclorid có trung tâm base trung tâm acid yếu có giá trị pKa 2,1 (indazol), 6,4 (pyrimidin) 10,2 (sulfonamid) • Hệ số phân bố octanol nước: logP = 3,6 [11] Phụ lục Phổ MS [M-H]- hợp chất 12 Phụ lục Phổ MS [M+H]+ hợp chất 14 Phụ lục Phổ MS [M-H]- hợp chất 14 Phụ lục Phổ MS [M+H]+ hợp chất 11 Phụ lục Phổ MS [M-H]- hợp chất 11 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR hợp chất 12 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR hợp chất 14 6/5/2023 9:47:13 AM Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) 0.40 3.2768 Comment Cham-CH21 Date 11 May 2023 01:50:56 11 May 2023 01:50:56 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\Tram\Cham-CH21_010001r 500.13 Nucleus 1H Number of Transients 16 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 10000.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 9999.85 Temperature (degree C) 23.533 Cham-CH21_010001r 1H.esp VerticalScaleFactor spect zg30 3084.0410 =1 7.37 M01(d) 0.35 0.30 8.11 7.75 7.77 0.15 7.30 7.29 0.20 0.05 9.10 5.86 0.10 10.86 Normalized Intensity 0.25 0.83 12.0 11.5 11.0 0.92 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 Chemical Shift (ppm) 1.01 8.0 2.00 1.02 7.5 Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR hợp chất 14 giãn rộng 1.06 7.0 6.5 6.0 5.5 6/7/2023 7:55:58 PM 3.2768 Comment CH19 Date 07 Jun 2023 03:56:48 07 Jun 2023 03:56:48 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\CH19 clor hoa\CH19_010001r 500.13 Nucleus 1H Number of Transients 16 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 10000.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 9999.85 Temperature (degree C) 23.787 CH19_010001R 1H.ESP spect zg30 3084.4370 3.35 Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) VerticalScaleFactor = 0.45 M01(s) 2.53 2.50 0.40 0.30 0.25 0.20 M02(d) M05(s) M08(br s.) M07(br s.) 0.05 M03(d) M04(dd) 7.80 7.79 7.78 0.10 7.34 8.45 8.44 8.31 M06(d) 7.31 7.29 7.00 6.99 0.15 10.22 Normalized Intensity 0.35 0.95 11.5 11.0 10.5 10.0 1.02 9.5 9.0 8.5 1.05 8.0 2.95 1.03 7.5 7.0 3.33 6.5 6.0 5.5 Chemical Shift (ppm) 5.0 4.5 4.0 Phụ lục 13 Phổ 1H-NMR hợp chất 11 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 6/7/2023 7:55:19 PM Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) 3.2768 Comment CH19 Date 07 Jun 2023 03:56:48 07 Jun 2023 03:56:48 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\CH19 clor hoa\CH19_010001r 500.13 Nucleus 1H Number of Transients 16 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 10000.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 9999.85 Temperature (degree C) 23.787 spect zg30 3084.4370 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ) d ppm 2.53 (s, H) 6.99 (d, J=5.19 Hz, H) 7.30 (d, J=8.39 Hz, H) 7.33 (br s., H) 7.79 (dd, J=8.16, 1.75 Hz, H) 8.31 (s, H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, H) 10.22 (br s., H) CH19_010001R 1H.ESP VerticalScaleFactor = 0.13 0.12 0.11 0.10 M05(s) M02(d) 7.00 6.99 M03(d) 7.29 7.31 8.45 8.44 0.07 0.06 M04(dd) 7.80 7.80 7.79 7.78 0.05 0.04 7.34 Normalized Intensity M06(d) 0.08 M08(br s.) 8.31 0.09 0.03 0.02 0.01 1.01 8.9 8.8 8.7 8.6 8.5 1.02 8.4 8.3 1.05 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 Chemical Shift (ppm) 2.95 7.6 7.5 7.4 Phụ lục 14 Phổ 1H-NMR hợp chất 11 giãn rộng 1.03 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 Phụ lục 15 Phổ 13C-NMR hợp chất 12 Phụ lục 16 Phổ 13C-NMR hợp chất 14 6/5/2023 10:03:13 AM 1.0486 Comment Cham-CH21 Date 11 May 2023 04:45:52 11 May 2023 04:45:52 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\Tram\Cham-CH21_011001r 125.76 Nucleus 13C Number of Transients 1670 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 31250.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 31249.52 Temperature (degree C) 24.478 =1 142.66 Cham-CH21_011001r 13C.esp VerticalScaleFactor spect zgpg30 12575.1904 132.96 Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) 0.035 0.025 123.11 118.90 0.020 0.015 129.89 137.32 104.82 0.005 156.25 0.010 161.79 Normalized Intensity 0.030 160 155 150 145 140 135 130 Chemical Shift (ppm) 125 120 Phụ lục 17 Phổ 13C-NMR hợp chất 14 giãn rộng 115 110 105 6/7/2023 7:59:41 PM 1.0486 Comment CH19 Date 07 Jun 2023 04:05:20 07 Jun 2023 04:05:20 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\CH19 clor hoa\CH19_012001r 125.76 Nucleus 13C Number of Transients 1360 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 31250.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 31249.52 Temperature (degree C) 24.309 CH19_010001r 13C.esp spect zgpg30 12575.1904 40.32 40.15 39.99 39.82 39.65 Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) VerticalScaleFactor = 0.25 39.49 40.49 0.15 19.64 112.37 118.68 122.76 132.82 129.60 142.63 0.05 138.01 0.10 160.52 160.44 160.13 Normalized Intensity 0.20 208 200 192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 Chemical Shift (ppm) 88 80 72 Phụ lục 18 Phổ 13C-NMR hợp chất 11 64 56 48 40 32 24 16 6/7/2023 8:00:19 PM Acquisition Time (sec) Date Stamp File Name Frequency (MHz) Original Points Count Receiver Gain Sweep Width (Hz) 1.0486 Comment CH19 Date 07 Jun 2023 04:05:20 07 Jun 2023 04:05:20 I:\OneDrive - Hanoi University Of Pharmacy\Syn\THHD - CND\KLTN K73 (2023)\Ducnm\CH19 clor hoa\CH19_012001r 125.76 Nucleus 13C Number of Transients 1360 Origin 32768 Owner nmr Points Count 65536 Pulse Sequence 191.38 SW(cyclical) (Hz) 31250.00 Solvent DMSO-d6 Spectrum Offset (Hz) 31249.52 Temperature (degree C) 24.309 CH19_010001r 13C.esp spect zgpg30 12575.1904 VerticalScaleFactor = 0.20 112.37 118.68 122.76 129.60 142.63 132.82 0.05 138.01 0.10 160.52 160.44 160.13 Normalized Intensity 0.15 162 160 158 156 154 152 150 148 146 144 142 140 138 136 134 Chemical Shift (ppm) 132 130 128 126 Phụ lục 19 Phổ 13C-NMR hợp chất 11 giãn rộng 124 122 120 118 116 114 112