Bước đầu phân tích thực trạng báo cáo an toàn trong thử nghiệm lâm sàng trong bối cảnh đại dịch covid 19

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ NHẬT LONG BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO AN TOÀN TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG BỐI CẢNH DỊCH COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ NHẬT LONG Mã sinh viên: 1701345 BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG BÁO CÁO AN TỒN TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG BỐI CẢNH DỊCH COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Vĩnh Nam ThS Đặng Bích Việt Nơi thực hiện: Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới ThS Nguyễn Vĩnh Nam – NCS.TS Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford, Giảng viên Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược Thầy người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo, đặt móng giúp em ln hướng tạo điều kiện tốt để em thực đề tài Đối với em, thầy gương nghiêm túc, nỗ lực không ngừng cơng việc, đầy trách nhiệm ln hết lịng sinh viên Tiếp theo, em xin trân trọng cảm ơn ThS Đặng Bích Việt – Chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia ln quan tâm, nhắc nhở, nhiệt tình hỗ trợ dạy công việc cho em từ ngày đầu triển khai tới hồn thành đề tài khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đặc biệt tới PGS.TS Nguyễn Hồng Anh – Giám đốc PGS.TS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia định hướng, góp ý chỉnh sửa cẩn thận tỉ mỉ cho công việc em tham gia làm Trung tâm nói chung đề tài khóa luận tốt nghiệp nói riêng Em xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Hoàng Anh DS Nguyễn Thị Vân Anh - Chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia sẵn sàng dành thời gian để hướng dẫn giúp em hồn thành cơng việc trung tâm đề tài Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đặc biệt tới anh chị em, bạn bè bên, giúp đỡ động viên em suốt năm đại học Con xin gửi lời cảm ơn tới gia đình – nơi nguồn động lực to lớn để cố gắng vững bước đường chọn Hà Nội, ngày 23 tháng năm 2022 Sinh viên Ngơ Nhật Long MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU – CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan giám sát an toàn báo cáo biến cố bất lợi thử nghiệm lâm sàng… 1.1.1 Vai trò tầm quan trọng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng 1.1.2 Quy định báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi TNLS 1.3 Ảnh hưởng đại dịch COVID-19 lên triển khai hoạt động thử nghiệm lâm sàng… 1.4 Khái quát phương pháp phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (Interrupted time series analysis – ITSA) 1.4.1 Khái niệm ứng dụng 1.4.2 Thiết kế đặc điểm nghiên cứu chuỗi thời gian gián đoạn 1.5 Tính cấp thiết đề tài 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .13 2.1 Đối tượng nghiên cứu 13 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 13 2.1.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu .13 2.2 Phương pháp nghiên cứu 13 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .13 2.2.2 Dữ liệu nghiên cứu 14 2.2.3 Phân tích thống kê 14 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 17 3.1 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng .17 3.1.1 Thay đổi xu hướng báo cáo trước đại dịch COVID-19 17 3.1.2 Thay đổi xu hướng báo cáo trước sóng thứ đại dịch COVID-19 .23 3.2 Thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng 29 3.2.1 Thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn trước đại dịch COVID-19 29 3.2.2 Đặc điểm báo cáo an tồn trước sóng thứ 33 CHƯƠNG BÀN LUẬN 39 4.1 Ảnh hưởng COVID-19 lên hoạt động Cảnh giác dược .39 4.1 Bàn luận thay đổi xu hướng báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng 40 4.2 Bàn luận thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng .42 4.4 Ưu điểm hạn chế đề tài 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU – CHỮ VIẾT TẮT ADR AE Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reaction) Biến cố bất lợi (Adverse event) BYT Bộ Y tế CIOMS Hội đồng tổ chức quốc tế Khoa học y học (The Council for International Organizations of Medical COVID Sciences) Dịch bệnh virus Corona (Coronavirus disease) CTDP GCP Công ty dược phẩm Thực hành tốt thử thuốc lâm sàng (Good Clinical Practice) HĐĐĐ ICH Hội đồng đạo đức Hội nghị hòa hợp quốc tế yêu cầu kĩ thuật đăng ITS ITSA NCV RCT ký dược phẩm sử dụng cho người (International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use) Chuỗi thời gian gián đoạn (Interrupted time series) Phân tích chuỗi thời gian gián đoạn (Interrupted time series analysis) Nghiên cứu viên Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng SAE SOP TCNT TNLS Trung tâm DI&ADR Quốc gia (Randomized clinical trial) Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious adverse event) Quy trình thực hành chuẩn Tổ chức nhận thử Thử nghiệm lâm sàng Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn toàn TNLS trước đại dịch 19 Bảng 3.2 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS thuốc hóa dược trước đại dịch 21 Bảng 3.3 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS vaccine trước đại dịch 23 Bảng 3.4 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn tồn TNLS trước sóng thứ 25 Bảng 3.5 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS thuốc hóa dược trước sóng thứ 27 Bảng 3.6 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS vaccine trước sóng thứ 29 Bảng 3.7 Đặc điểm báo cáo an toàn trước đại dịch COVID-19 29 Bảng 3.8 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo nhà tài trợ trước đại dịch 30 Bảng 3.9 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo khu vực địa lý trước đại dịch 31 Bảng 3.10 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo loại sản phẩm thử nghiệm trước đại dịch 31 Bảng 3.11 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo mặt bệnh thử nghiệm trước đại dịch .33 Bảng 3.12 Đặc điểm báo cáo an tồn trước sóng thứ 34 Bảng 3.13 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo nhà tài trợ trước sóng thứ .35 Bảng 3.14 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo khu vực địa lý trước sóng thứ .36 Bảng 3.15 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo loại sản phẩm thử nghiệm trước sóng thứ 37 Bảng 3.16 Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo mặt bệnh thử nghiệm trước sóng thứ .38 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo AE/SAE TNLS Thế giới Hình 2.1 Tóm tắt giai đoạn nghiên cứu 13 Hình 3.1 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn toàn TNLS trước đại dịch 18 Hình 3.2 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS thuốc hóa dược trước đại dịch 20 Hình 3.3 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS vaccine trước đại dịch 22 Hình 3.4 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn toàn TNLS trước sóng thứ 24 Hình 3.5 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS thuốc hóa dược trước sóng thứ 26 Hình 3.6 Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn TNLS vaccine trước sóng thứ 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong vòng 10 năm trở lại đây, Việt Nam tham gia nhiều vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS), việc tuân thủ nguyên tắc đạo đức nghiên cứu thực hành tốt thử thuốc lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) cần đặc biệt trọng [6], [8] Trong hợp phần GCP, việc giám sát an toàn, bao gồm theo dõi, phát hiện, ghi nhận, xử trí báo cáo đầy đủ, kịp thời tất biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event – SAE) nguyên tắc quan trọng hàng đầu, giúp bảo vệ quyền lợi, an toàn, sức khỏe đối tượng tham gia nghiên cứu chất lượng nghiên cứu [32] Từ đầu năm 2020, đại dịch COVID-19 gây ảnh hưởng tới mặt đời sống xã hội Việt Nam Thế giới Dưới tác động dịch COVID-19, triển khai nghiên cứu TNLS gặp khó khăn khâu tuyển bệnh, thực thăm khám định kỳ để theo dõi giám sát đối tượng nghiên cứu, phải thay đổi đề cương nghiên cứu tạm dừng triển khai nhiều thử nghiệm diễn Bên cạnh đó, với tính chất bệnh lý truyền nhiễm nổi, khẩn cấp, hàng loạt TNLS nhắm mục tiêu vào giải pháp dự phòng, điều trị hỗ trợ điều trị COVID-19 tập trung triển khai [12], [38], [53], [56] Cho tới nay, Việt Nam trải qua sóng đại dịch COVID-19, kèm theo yêu cầu giãn cách xã hội, tránh tụ tập nơi đông người, sở y tế tiến hành TNLS, dẫn tới việc triển khai giám sát an toàn TNLS gặp khó khăn [49] Bên cạnh đó, đơn vị nghiên cứu Việt Nam tích cực triển khai số TNLS giải pháp nhắm mục tiêu vào COVID-19 Tuy nhiên, đến nay, chưa có nghiên cứu thực để đánh giá tác động đại dịch lên hoạt động nghiên cứu TNLS Việt Nam nói chung, hoạt động báo cáo an tồn TNLS nói riêng Để tìm hiểu tác động đại dịch COVID-19 tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) TNLS Việt Nam, từ đưa đề xuất nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh tham gia nghiên cứu, đề tài “Bước đầu phân tích thực trạng báo cáo an tồn thử nghiệm lâm sàng bối cảnh đại dịch COVID-19” triển khai với hai mục tiêu: Phân tích thay đổi xu hướng báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng Việt Nam trước diễn đại dịch COVID-19 (từ tháng 01/2019 đến 05/2022) Phân tích thay đổi đặc điểm báo cáo an toàn thử nghiệm lâm sàng Việt Nam trước đại dịch COVID-19 (từ tháng 01/2019 đến 05/2022) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan giám sát an toàn báo cáo biến cố bất lợi thử nghiệm lâm sàng Là thiết kế nghiên cứu y sinh nghiêm ngặt triển khai đối tượng nghiên cứu người, TNLS bắt buộc phải tuân thủ chặt chẽ nguyên tắc thực hành tốt thử thuốc lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) Đây nguyên tắc xây dựng dựa tun ngơn Helsinki, nhấn mạnh “việc đảm bảo an toàn sức khoẻ cho đối tượng nghiên cứu nguyên tắc quan trọng hàng đầu, đặt mối quan tâm giá trị khoa học ứng dụng nghiên cứu” [73] Mặc dù quốc gia xây dựng tài liệu GCP riêng để hướng dẫn triển khai TNLS nước mình, tài liệu GCP Hội nghị quốc tế hài hịa hóa thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho người (ICH-GCP E6) thường lựa chọn làm chuẩn tham chiếu để xây dựng đề cương nghiên cứu TNLS ICH-GCP nhấn mạnh vai trò giám sát, bao gồm việc theo dõi tiến độ, hạn chế vi phạm sai lệch đề cương, tuân thủ quy trình chuẩn TNLS yêu cầu pháp lý khác [33] Trong đó, giám sát an tồn TNLS, bao gồm ghi nhận, xử trí báo cáo SAE yêu cầu quan trọng Tại Việt Nam, văn hướng dẫn GCP cụ thể hóa thơng tư 29/2018/TT-BYT “Quy định thử thuốc lâm sàng” ban hành ngày 29/10/2018 Trong thông tư này, giám sát nghiên cứu trình kiểm tra, theo dõi tiến độ nghiên cứu, tuân thủ nghiên cứu viên theo đề cương phê duyệt quy định pháp luật nghiên cứu [7] Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc lâm sàng kèm theo thông tư nhấn mạnh vai trị giám sát, xử trí báo cáo biến cố bất lợi (adverse event – AE) biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event – SAE) TNLS, nhằm đảm bảo thủ tục tiến hành quán an tồn cho người tham gia suốt q trình thử nghiệm Như vậy, có khác biệt địa điểm tiến hành, nguồn lực khác nghiên cứu hay quốc gia triển khai nghiên cứu, tầm quan trọng hoạt động giám sát an toàn TNLS khơng thay đổi [25] 1.1.1 Vai trị tầm quan trọng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng • Một số khái niệm Biến cố bất lợi (adverse event – AE): việc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật kết xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy trình TNLS ảnh hưởng đến đối tượng tham gia TNLS, có khơng có liên quan đến sản phẩm thử lâm sàng [6] PHỤ LỤC PHÂN TÍCH THAY ĐỔI XU HƯỚNG BÁO CÁO AN TỒN TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THEO MƠ HÌNH ARIMA • Thay đổi xu hướng báo cáo an toàn trước đại dịch - Đối với toàn TNLS TNLS Covid-19 β1 β2 β3 β1 + β3 Bao gồm 0,17 (-7,21 ; 7,56) -47,69 (-105,58 ; 10,19) 0,45 (-7,31 ; 8,21) 0,62 (-1,42 ; 2,67) Loại trừ 0,30 (-3,32 ; 3,92) -9,38 (-38,13 ; 19,36) -4,33 (-8,08 ; -0,58) -4,03 (-4,99 ; -3,06) SL TNLS gửi báo cáo Bao gồm -0,05 (-0,38 ; 0,27) -6,22 (-8,65 ; -3,78) -0,01 (-0,33 ; 0,31) -0,06 (-0,13 ; 0,27) Loại trừ -0,10 (-0,52 ; 0,32) -3,75 (-7,02 ; -0,49) -0,23 (-0,65 ; 0,20) -0,32 (-0,43 ; 0,32) SL báo cáo trung bình TNLS Bao gồm 0,01 (-0,27 ; 0,29) -0,56 (-2,69 ; 1,57) 0,02 (-0,28 ; 0,32) 0,03 (-0,05 ; 0,11) Loại trừ 0,03 (-0,08 ; 0,14) 0,55 (-0,33 ; 1,43) -0,15 (-0,26 ; -0,04) -0,12 (-0,05 ; -0,09) Chỉ số SL báo cáo - Đối với TNLS thuốc hóa dược Chỉ số SL báo cáo SL TNLS gửi báo cáo SL báo cáo trung bình TNLS TNLS Covid-19 β1 β2 β3 β1 + β3 Bao gồm -0,18 (-3,05 ; 2,68) -14,80 (-37,53 ; 7,94) -2,15 (-5,11 ; 0,82) -2,33 (-3,09 ; -1,57) Loại trừ -0,18 (-2,97 ; 2,61) -12,12 (-34,27 ; 10,04) -2,52 (-5,41 ; 0,37) -2,70 (-3,44 ; -1,96) Bao gồm 0,05 (-0,36 ; 0,45) -5,30 (-8,47 ; -2,14) -0,21 (-0,62 ; 0,20) -0,17 (-0,27 ; -0,07) Loại trừ 0,04 (-0,30 ; 0,37) -4,73 (-7,35 ; -2,11) -0,27 (-0,61 ; 0,07) -0,23 (-0,31 ; -0,15) Bao gồm -0,02 (-0,10 ; 0,07) 0,36 (-0,35 ; 1,07) -0,07 (-0,16 ; 0,03) -0,08 (-0,10 ; -0,06) Loại trừ -0,02 (-0,11 ; 0,08) 0,44 (-0,28 ; 1,16) -0,08 (-0,17 ; 0,02) -0,09 (-0,12 ; -0,07) - Đối với TNLS vaccine Chỉ số TNLS Covid19 β1 β2 β3 β1 + β3 4.11 (0.60 ; 7.62) -44.02 (-95.45 ; 7.41) -1.22 (-5.46 ; 3.02) 1.89 (1.27 ; 1.51) Loại trừ 0.73 (-1.81 ; 3.28) -0.10 (-20.43 ; 20.22) -2.06 (-4.70 ; 0.58) -1.33 (-2.04 ; -0.61) Bao gồm 0.003 (-0.14 ; 0.15) -2.143 (-3.28 ; -1.01) 0.107 (-0.04 ; 0.26) 0.13 (0.11 ; 0.14) Loại trừ 0.003 (-0.11 ; 0.12) -0.745 (-1.64 ; 0.15) -0.086 (-0.20 ; 0.03) -0.08 (-0.11 ; -0.05) Bao gồm 1.10 (0.24 ; 1.95) -4.30 (-17.09 ; 8.50) -0.81 (-1.82 ; 0.20) 0.47 (0.32 ; 0.61) Loại trừ 0.26 (-0.67 ; 1.19) 4.38 (-3.05 ; 11.80) -0.73 (-1.70 ; 0.23) -0.48 (-0.74 ; -0.22) Bao SL báo cáo SL TNLS gửi báo cáo SL báo cáo trung bình TNLS gồm • Thay đổi xu hướng báo cáo an tồn trước sóng thứ đại dịch - Đối với toàn TNLS Chỉ số SL báo cáo SL TNLS gửi báo cáo SL báo cáo trung bình TNLS - TNLS Covid-19 β1 β2 β3 β1 + β3 Bao gồm -0,84 (-4,92 ; 3,25) -52,46 (-109,55 ; 4,62) 9,21 (2,29 ; 16,13) 5,39 (4,39 ; 6,22) Loại trừ -0,83 (-1,79 ; 0,13) -49,66 (-63,82 ; 35,49) -1,61 (-3,16 ; -0,05) -2,44 (-3,80 ; -1,07) Bao gồm 0,03 (-0,24 ; 0,30) -4,38 (-8,26 ; -0,49) 0,29 (-0,16 ; 0,75) 0,33 (-0,05 ; 0,70) Loại trừ 0,03 (-0,35 ; 0,41) -5,67 (-11,01 ; -0,32) -0,15 (-0,80 ; 0,50) -0,12 (-0,64 ; 0,40) Bao gồm -0,06 (-0,27 ; 0,15) -0,53 (-3,31 ; 2,24) 0,27 (-0,09 ; 0,64) 0,21 (0,16 ; 0,26) Loại trừ -0,04 (-0,12 ; 0,03) -0,70 (-1,74 ; 0,35) -0,10 (-0,23 ; 0,02) -0,14 (-0,25 ; -0,04) - Đối với TNLS thuốc hóa dược TNLS Covid-19 β1 β2 β3 β1 + β3 Bao gồm -2,29 (-3,07 ; 1,50) -15,75 (-27,16 ; -4,35) 1,70 ( 0,39 ; 3,01) -0,59 (-1,70 ; 0,53) Loại trừ -2,23 (-3,04 ; 1,41) -19,39 (-31,27 ; -7,50) 1,10 (-0,26 ; 2,46) -1,13 (-2,28 ; 0,03) SL TNLS gửi báo cáo Bao gồm -0,13 (-0,29 ; 0,02) -4,02 (-6,33 ; -1,71) 0,44 (0,18 ; 0,69) 0,30 (0,08 ; 0,53) Loại trừ -0,11 (-0,44 ; 0,22) -4,59 (-9,22 ; 0,04) 0,24 (-0,32 ; 0,80) 0,13 (-0,32 ; 0,59) SL báo cáo trung Bao gồm -0,06 (-0,08 ; 0,04) -0,23 (-0,54 ; 0,081) -0,03 (-0,06 ; 0,007) -0,09 (-0,12 ; -0,06) bình TNLS Loại trừ -0,07 (-0,13 ; 0,01) 0,05 (-0,80 ; 0,90) -0,05 (-0,16 ; 0,05) -0,12 (-0,21 ;-0,04) Chỉ số SL báo cáo - Đối với TNLS vaccine Chỉ số SL báo cáo SL TNLS gửi báo cáo SL báo cáo trung bình TNLS TNLS Covid-19 β1 β2 β3 β1 + β3 Bao gồm 3.22 (0.74 ; 5.71) -54.36 (-116.13 ; 7.41) 6.70 ( -0.77 ; 14.18) 10.07 (3.43 ; 16.72) Loại trừ 1.04 (-0.40 ; 2.49) -29.90 (-50.66 ; -9.14) -1.90 (-4.56 ; 0.76) 0.15 (-0.19 ; 0.49) Bao gồm 0.04 (-0.05 ; 0.13) -0.60 (-1.85 ; 0.65) 0.22 (0.07 ; 0.37) 0.19 (0.17 ; 0.21) Loại trừ 7/10^15 (-0.07 ; 0.07) -1.00 (-1.95 ; -0.06) -0.07 (-0.19 ; 0.05) -0.07 (-0.17 ; 0.03) Bao gồm 1.10 ( 0.45 ; 1.75) -14.43 (-31.08 ; 2.23) 0.51 (-1.44 ; 2.46) 0.65 (0.36 ; 0.93) Loại trừ 0.26 (-0.31 ; 0.83) -9.22 (-17.43 ; -1.01) -0.61 (-1.66 ; 0.44) 0.11 (-0.02 ; 0.25) PHỤ LỤC TỶ LỆ PHẦN TRĂM BÁO CÁO THEO MỐI QUAN HỆ NHÂN QUẢ - Trước đại dịch Bảng Tỷ lệ phần trăm báo cáo theo mức độ quy kết nhân trước đại dịch Mối quan hệ nhân Có thể liên quan Khơng liên quan Chưa đánh giá Tổng số - TNLS Covid-19 Trước đại dịch p-value 01/2019 – 12/2019 01/2020 – 05/2022 Bao gồm 212 (11,3) 194 (5,6)