TIỂU LUẬN: Vaccine phòng bệnh cúm gia cầm ppt

Virut H5N1 tiếp tục đột biến, có nghĩa là vaccine dựa trên mẫu hiện tại của dịch cúm gia cầm H5N1 có thể không được phụ thuộc khi làm việc trong các trường hợp tương lai của một đại dịch

TIỂU LUẬN Vaccine phòng bệnh cúm gia cầm

I Lời mở đầu

Dịch cúm gia cầm gây ra bởi virut cúm A và những ảnh hưởng của dịch này đến đời sống kinh tế xã hội là một trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu của nhiều quốc gia trên thế giới đặc biệt là những nước nằm trong vùng dịch Chỉ trong năm 2003 và

2004, chủng virut cúm A/H5N1 lây lan nhanh trong trong đàn gia cầm ở nhiều nước châu Á và qua đó lây truyền sang người

Từ tháng 2 năm 2003, hàng triệu gia cầm và khoảng 360 người nhiễm bệnh với khoảng

230 người chết ở 12 nước Châu Phi, Châu Á và cả Châu Âu Điều đáng chú ý là virut H5N1 vẫn tiếp tục tiến hóa và sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng nếu chúng có khả năng lây truyền trực tiếp từ người sang người và gây ra đại dịch

Vì những lý do đó, việc tạo ra một loại vaccine hiệu quả bảo vệ người và gia cầm chống lại virut cúm là một trong những mối quan tâm hàng đầu trong công tác phòng chống cúm, nhất là khi chúng ta đang đứng trước nguy cơ bùng phát đại dịch

II Tổng quan

Tiêm phòng cúm là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm vi rút cúm gia cầm và các biến chứng của nó có khả năng nghiêm trọng Mỗi năm có hai mùa cúm xuất hiện vào các thời điểm khác nhau ở Bắc và Nam bán cầu Toàn cầu, mùa cúm ước tính giết chết khoảng 250.000 đến 500.000 người mỗi năm Vì thế việc nghiên cứu và sản xuất vaccine chống cúm gia cầm là mục tiêu hàng đầu của thế giới trong những năm gần đây

1 Tình hình sản xuất vaccine cúm gia cầm hiện nay

Hiện nay, vaccine cúm hàng năm, bệnh cúm theo mùa đến từ bốn nhà sản xuất Tuy nhiên, chỉ có duy nhất một nhà sản xuất sản xuất vaccine hàng năm hoàn toàn ở nước Mỹ.Vì vậy, nếu một đại dịch xảy ra và hiện tại Mỹ dựa trên năng lực sản xuất vaccine cúm gia cầm đã hoàn toàn chuyển hướng để sản xuất một chủng đại dịch, nguồn cung

sẽ bị hạn chế nghiêm Hơn nữa, vì quá trình sản xuất vaccine cúm hàng năm diễn ra trong thời gian nhất trong năm, thời gian và năng lực để sản xuất vắc xin chống lại virus tiềm năng cho dự trữ một đại dịch, trong khi tiếp tục sản xuất vắc xin cúm hàng năm, bị hạn chế

Vaccine đã được xây dựng với nhiều giống cúm gia cầm H5N1 Tiêm phòng gia cầm chống lại dịch cúm H5N1 đang diễn ra là phổ biến rộng rãi tại các quốc gia nhất định Một số vaccine còn tồn tại để sử dụng trong con người, và những người khác đang

Virut H5N1 tiếp tục đột biến, có nghĩa là vaccine dựa trên mẫu hiện tại của dịch cúm gia cầm H5N1 có thể không được phụ thuộc khi làm việc trong các trường hợp tương lai của một đại dịch cúm H5N1 Trong khi có thể được một số bảo vệ chéo chống lại chủng cúm liên quan, bảo vệ tốt nhất là từ một vaccine đặc biệt sản xuất cho bất kỳ đại dịch virút cúm trong tương lai Tiến sĩ Daniel Lucey, đồng giám đốc của các mối đe dọa Biohazardous và Bệnh chương trình mới nổi sau đại học tại Đại học Georgetown,

đã có những điểm, "không có đại dịch cúm H5N1 do đó có thể không có thuốc chủng đại dịch." Tuy nhiên, " vắc xin trước đại dịch " đã được tạo ra; đang được tinh chế và thử nghiệm Công ty sản xuất vắc xin đang được khuyến khích để tăng năng lực để nếu một vaccine đại dịch là cần thiết, các cơ sở sẽ có sẵn cho sản xuất nhanh chóng của một

số lượng lớn vaccine đặc trưng cho một đại dịch mới

Ba vaccine H5N1 cho con người đã được cấp phép tháng 6 năm 2008:

• Sanofi Pasteur’s vaccine chấp thuận của Hoa Kỳ trong tháng 4 năm 2007

• GlaxoSmithKline’ vaccine Pandemrix chấp thuận của Liên minh châu Âu tháng năm 2008

• CSL Limited’s vaccine chấp thuận của Úc vào tháng Sáu 2008

Tất cả đều được sản xuất trong trứng và sẽ cần nhiều tháng để được thay đổi cho một phiên bản đại dịch

Vấn đề với sản xuất vaccine H5N1 bao gồm:

• Thiếu năng lực sản xuất chung

• Thiếu năng lực sản xuất tăng (đó là không thực tế để phát triển một hệ thống mà phụ thuộc vào hàng trăm triệu của trứng 11 ngày tuổi trên một cơ sở chế độ chờ)

• Các đại dịch cúm H5N1 có thể bị nguy hiểm đến gà

2 Mục tiêu của một vaccine cúm gia cầm

Số lượng ngày càng tăng của các báo cáo trực tiếp của virut cúm gia cầm đối với con người trong vài năm qua và sự bùng phát liên tục của các bệnh nhiễm virut cúm H5N1 trong các loài gia cầm và con người ở một số nước đã nêu bật những mối đe dọa lớn đặt ra do virut cúm gia cầm và đến sức khỏe con người Bởi vì không thể dự đoán các dòng của virut cúm gia cầm sẽ gây ra đại dịch kế tiếp cho con người, một loại vắc xin

lý tưởng sẽ gây ra một phản ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể từ sự tiêm nhiễm với một số lượng lớn các loại vi-rút cúm từ những dòng cùng hoặc khác nhau

Hình 1:virus cúm A

HA và NA glycoprotein của virut cúm trải qua các biến thể di truyền và kháng

nguyên để thoát phản ứng miễn dịch Sự hiện diện của kháng thể trung hòa đặc trưng đối với các glycoprotein HA ở các cơ thể nói chung và các vị trí niêm mạc bị nhiễm trùng đáp ứng bảo vệ kịp thời chống lại sự xâm nhiễm với virut cúm gia cầm, trong khi khoảng hở của virut cúm người chủ yếu dựa vào tế bào miễn dịch trung gian (Hình 2) Mặc dù kháng thể đặc trưng cho các glycoprotein NA không trung hòa sự xâm nhiễm, chúng hạn chế việc sao chép virut bằng cách ngăn cản sự phóng thích của các hạt virut mới, một quá trình đòi hỏi NA protein của virut Do đó, kháng thể đặc trưng cho NA có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh Độc lực tế bào T lymphocytes (CTLs) được nhận biết thông qua các epitope hiện diện trên NP, PB2 và PA protein của vi rút cúm gia cầm trên con người

Do đó, nếu một virut với một HA mới và / hoặc glycoprotein NA xuất hiện trong cộng đồng người, tế bào miễn dịch trung gian trực tiếp chống lại sự bảo tồn cao trong các protein nội bộ có thể giữ một vai trò trong việc bảo vệ tại một thời đại dịch Nguyên tắc nằm bên dưới các vắc xin hiện đang được cấp phép chống lại virut cúm gia cầm trên con người là cảm ứng của kháng thể bảo vệ đặc trưng đối với các glycoprotein HA của chủng bệnh dịch dự đoán Nồng độ của HA glycoprotein trong cấp phép, vaccine virut không hoạt động đối với bệnh cúm theo mùa được chuẩn hóa, nhưng nồng độ của NA glycoprotein không được chuẩn hóa

Hộp 1:Đại dịch cúm của thế kỷ XX

Lưu hành virut cúm người trải qua đột biến nhanh chóng nhờ vào độ tin cậy thấp của RNA virut phụ thuộc RNA polymerase Kháng nguyên trôi dạt xuất hiện khi các gen

mã hóa HA và / hoặc NA glyco protein trải qua các đột biến, dẫn đến virut biến thể với những thay đổi amino acid tại một hoặc nhiều kháng thể-các vị trí nối của HA và / NA37 hoặc cho phép các virut để tránh trung hòa bởi kháng thể được tạo ra như là kết quả của nhiễm trùng tự nhiên trước hoặc tiêm phòng Các gen protein của virut cúm gia cầm không thuộc miễn dịch tích cực trong chim nước và chim sống ven bờ Tuy nhiên, việc sử dụng vắc xin thú y để bảo vệ gia cầm khỏi bị nhiễm vi rút cúm gia cầm có thể dẫn đến tiến hóa của HA glycoprotein nếu như vaccine không gây miễn dịch khử khuẩn Điều này đặc biệt hiển nhiên khi một chương trình tiêm chủng rộng rãi đã được đưa ra vào năm1995 tại Mexico để kiểm soát các ổ dịch cúm nhiễm virut H5N2 mà bắt đầu vào năm 1993 Phát sinh loài và phân tích huyết thanh học của virut được phân lập một vài năm sau khi có thuốc chủng chỉ ra sự hiện diện của nhiều sublineages của

Các đại dịch cúm Tây Ban Nha 1918

Trong ba đại dịch cúm gia cầm xảy ra trong thế kỷ XX, các bệnh cúm Tây Ban Nha (H1N1 virus) của đại dịch 1918-1919 là đáng chú ý nhất Hơn 40 triệu

người trên thế giới chết vì cúm Một tính năng quan trọng của đại dịch này là tỷ

lệ tử vong cao bất thường ở nhóm tuổi từ 20-40 tuổi Các nghiên cứu trong một

mô hình chuột bằng cách sử dụng virut có chứa gen từ một virut tái tạo năm1918 được tạo ra bởi di truyền ngược chỉ ra rằng haemagglutinin (HA) glycoprotein có một vai trò quan trọng trong việc gây bệnh của virut này Việc giới thiệu các glycoprotein HA của virut 1918 từ một virut cúm gia cầm không độc lực làm cho

nó có độc lực cao ở chuột Tuy nhiên, dựng lại một cách đầy đủ virut năm 1918 được nhiều virut độc tính cao hơn Phân tích cấu trúc cho thấy rằng các

glycoprotein HA của virut 1918 có thể bám vào α-2 ,6-được liên kết với phần còn lại sialic-axit, mặc dù sự hiện diện của phần còn lại axit amin trong các thụ thể-các vị trí gắn thì đặc trưng cho các glycoprotein HA của một virut cúm gia cầm Những nghiên cứu xa hơn của cơ thể chủ, cũng như virus, yếu tố góp phần vào tính độc hại của virut H1N1 đại dịch năm 1918 có thể giúp đỡ trong việc phát triển các chiến lược để chống đại dịch trong tương lai

Những năm 1957 và đại dịch cúm châu Á 1968

Các bệnh cúm châu Á 1957 (virut H2N2) và đại dịch cúm 1968 Hồng Kông

(virut H3N2) thì nhẹ hơn so với đại dịch năm 1918, nhưng cả hai vẫn còn gây ra bệnh tật đáng kể và tỷ lệ tử vong trên toàn thế giới Các đại dịch 1957 được gây

ra bởi một virus reassortant được bắt nguồn từ HA (H2), neuraminidase (N2) và PB1 (polymerase basic protein 1) gen từ một vi-rút cúm gia cầm lây nhiễm cho con vịt và các đoạn gen còn lại từ virus H1N1 người lưu thông trước đây.Virut H3N2 gây ra đại dịch năm 1968 bao gồm HA (H3) gia cầm và gene PB1 của gen protein khác của các virut H2N2 người đã được lưu hành tại một thời gian nào đó trong quá khứ Sự hiện diện của một glycoprotein cúm gia cầm H3 HA làm cho kháng nguyên các virut reassortant mới lạ đối với con người và nó lan truyền trong người nhạy cảm

glycoprotein HA với kháng nguyên đánh dấu sự khác biệt từ các glycoprotein HA được

sử dụng trong vaccine Một số nước ở châu Á đang sử dụng vaccine thú y để kiểm soát bệnh nhiễm virut cúm H5N1 ở gia cầm Nếu virut cúm gia cầm trải qua trôi dạt kháng nguyên ở gia cầm như một hệ quả của việc sử dụng vaccine, sau đó là vaccine cúm đại dịch được dự trữ để sử dụng cho con người có thể cần phải được cập nhật.Tuy nhiên, một chương trình tiêm phòng ở động vật có hiệu quả sẽ làm giảm gánh nặng đáng kể của bệnh ở gia cầm, nhờ đó giảm nguy cơ một đại dịch của con người

Vai trò của các tế bào miễn dịch trung gian trong sự kiểm soát của bệnh nhiễm virut cúm gia cầm là không biết đến Một lợi thế tiềm tàng của một vaccine cái mà gây ra một tế bào- phản ứng miễn dịch trung gian, hơn một khám phá một phản ứng bảo vệ của kháng thể, là các protein nội của virut là các mục tiêu của tế bào phản ứng miễn dịch trung gian có xu hướng bảo tồn và ít bị trôi dạt di truyền (xem sau) hơn là các kháng thể-các vị trí gắn trên HA và NA glycoprotein

Có ít nhất hai kịch bản, trong đó có một vaccine-gây ra một tế bào phản ứng miễn dịch trung gian có thể có ích trong trường hợp có đại dịch Đầu tiên, mặc dù một tế bào trung gian phản ứng miễn dịch có thể không ngăn ngừa lây nhiễm virut, nó có thể ngăn ngừa bệnh tật nặng và tử vong do cúm Mặc dù điều này có thể không cho một kết quả chấp nhận được đối với một chủng ngừa cúm theo mùa, nó có thể là hợp lý cho một chủng ngừa cúm đại dịch Thứ hai, nếu thời gian ủ bệnh và quá trình nhiễm với virut cúm gia cầm thì lâu hơn những virut cúm người, vaccine gây ra sự bảo vệ thông qua một tế bào-trung gian phản ứng miễn dịch có thể có hiệu quả

3 Đa dạng của các loại virut cúm gia cầm và thiết kế vaccine

Hình 2 : Những phản ứng miễn dịch trong thời gian thích nghi nhiễm với virut cúm Virut cúm đính kèm với bề mặt tế bào biểu mô của các tế bào chủ thông qua các vị trí gắn của haemagglutinin virus (HA) glycoprotein đến tế bào-bề mặt phần còn lại của sialic-axit Virion được hấp thu thông qua ẩm thực bào và hợp nhất giữa tế bào chủ và màng virut xảy ra trong không bào acid Mở các kênh ion hình thành bởi các thể protein mẹ 2 (M2) gây nên sự hợp nhất này và phóng thích các gen của virut vào trong tế bào chất, qua đó chúng đi đến nhân mRNA của virut được vận chuyển từ hạt nhân đến tế bào chất, nơi mà các protein virut được dịch và virions con cháu lắp ráp và thoát ra từ màng tế bào Việc phóng thích virions con cháu đòi hỏi hoạt động của neuraminidase (NA) glycoprotein, mà nó dính chặt với những thụ thể của sialic-acid từ màng tế bào chủ

a Những kháng thể đặc trưng cho HA của virus, do đó ngăn ngừa lây nhiễm của các tế bào, hoặc

họ có thể ngăn ngừa sự hợp nhất Kháng thể đặc trưng đối với NA nối virus với tế bào, do đó ngăn ngừa việc phóng thích virions Kháng thể đặc trưng cho M2 vi rút bám vào tế bào và ngăn ngừa sự

phóng thích các phần của virus vào các chất dịch ngoại bào

b Tế bào trung gian miễn dịch góp phần vào đề kháng khi các tế bào T CD8 + đặc trưng cho các

protein virut như nucleoprotein (NP) hoặc RNA polymerase polymerase basic protein 2 (PB2) và polymerase acidic protein (PA) nhận ra peptide virut hiện diện bởi các phân tử MHC class I , dẫn đến việc phóng thích các cytokin hoạt động kháng virut như interferon-γ (IFNγ) và tác nhân gây hoại tử khối u (TNF) - và các perforin gây nên sự thoái hóa tế bào trung gian của các tế bào nhiễm bệnh Sự giảm của các tế bào bi nhiễm làm giảm số lượng virut phóng thích bởi tế bào Ba cơ chế sau cùng, NA-kháng thể đặc trưng, M2-kháng thể đặc trưng và CD8 + tế bào T, hoạt động sau khi tế bào bị nhiễm bệnh Chỉ những kháng thể đặc trưng cho HA có thể ngăn ngừa sự tiêm nhiễm; điều này có lẽ là do chúng là miễn dịch trung gian hiệu quả nhất trong cơ thể sống

Mặc dù vaccine cúm gia cầm được thiết kế để gây phản ứng HA-kháng thể đặc trưng

để bảo vệ các tế bào chủ từ sự tiêm nhiễm, các virut cúm gia cầm gây ra một số thách thức đáng chú ý, so với virut cúm gia cầm của con người Những thách thức này bao gồm sự hiện diện của dòng khác nhau của HA và NA glycoprotein và tính đa dạng của

di truyền và kháng nguyên trong mỗi dòng Sự đa dạng của kháng nguyên làm cho vaccine đại dịch phải được xem xét trong thiết kế của một vaccine bảo vệ

Phương pháp di truyền ngược "cổ điển" Ngày nay người ta chỉ cần 1 plasmid và không sử dụng helper virus

Một trong những câu hỏi đầu tiên mà phải được xem xét là liệu vaccine nên được phát triển chống lại tất cả các dòng của HA và NA glycoprotein HA 16 và 9 NA những dòng của virut cúm gia cầm không có khả năng gây ra đại dịch tương tự (box 2) Mặc

dù virut cúm gia cầm H5N1 là tâm điểm chính của sự chú ý của toàn cầu, virut cúm gia cầm H9N2 cũng được phổ biến rộng rãi ở gia cầm trong Asia và virut cúm gia cầm H7 gây ra dịch lớn ở gia cầm trong Europe, Bắc America và Nam America Mặc dù virut gây cúm gia cầm gây ra bệnh và tử vong ở gia cầm, virut cúm gia cầm có thể thực chất không có nhiều khả năng gây ra một đại dịch cho con người hơn là virut cúm người; thú vị, không biết đến các ví dụ về một đại dịch gây ra bởi một H5 hoặc H7 virut cúm gia cầm, mặc dù dữ liệu virut được giới hạn những từ ba đại dịch cúm xảy ra trong thế

kỷ qua

Điều này không chắc chắn, nó sẽ được thận trọng để phát triển vaccine chống lại mỗi dòng của virut cúm gia cầm, mặc dù thứ tự của sự phát triển có thể được ưu tiên trên cơ

sở dữ liệu dịch tễ Nó có thể xảy ra dịch cúm gia cầm ở những dòng virut được phổ biến rộng rãi trong tự nhiên và lây nhiễm sang con người sẽ được quan tâm lớn hơn dòng không được lưu hành rộng rãi trong tự nhiên Một sự so sánh các cấu trúc protein được dự đoán là của những dòng HA glycoprotein 1-15 đã dẫn đến việc phân loại các dòng thành bốn nhánh khác nhau - cụ thể, nhánh 1 (H1, H2, H5, H6, H11 và H13), nhánh 2 (H8, H9 và H12), nhánh 3 (H3, H4 và H14) và nhánh 4 (H7, H10 và H15) 34 Những tác động đối với phát triển vaccine của các mối quan hệ phát sinh loài giữa các glycoprotein HA của các dòng khác chưa được biết.Phân tích phát sinh loài của các gen

mã hóa những dòng nhất định của HA glycoprotein có sự khác biệt trong các dòng dõi tương ứng với sự chia tách địa lý của các loài chim mà chúng lây nhiễm Những dòng dõi di truyền được gọi là dòng dõi Á-Âu và Bắc Mỹ và chúng thường tương ứng với các đường bay của di cư của những loài chim Virut từ hai dòng dõi cũng có thể phân biệt về mặt kháng nguyên, nhưng những hậu quả của những sự khác biệt di truyền và kháng nguyên để phát triển vaccine thì không được biết Có sự khác biệt kháng nguyên

đã được xác định giữa các loại virut cúm gia cầm có tầm quan trọng đối với sự tiêm nhiễm cho con người?

Ngoài ra, sự thay đổi của virut được thúc đẩy bởi sự lựa chọn miễn dịch tích cực trong gia cầm có thể sẽ không đáng kể trong con người Đó sẽ là quan trọng để đánh giá tiềm năng lợi thế và bất lợi của động vật và tiêm phòng để xác định ý nghĩa của trôi dạt kháng nguyên trong virut cúm gia cầm cho con người

Yếu tố quyết định khả năng gây bệnh của virut cúm gia cầm ở người là đa gen

Nghiên cứu sâu hơn thì yêu cầu phải hiểu như thế nào mà khà năng gây bệnh của virut cúm gia cầm ảnh hưởng đến sự xâm nhiễm và truyền được của các loại virut này trên người và thiết lập những yếu tố tác động đến việc thiết kế vaccine

4 Các loại vaccine

Lịch sử sản xuất vaccine cúm cho thấy đã có nhiều nỗ lực để tìm ra loại vaccine đặc hiệu Các vaccine đã từng được nghiên cứu và thử nghiệm gồm vaccine bất hoạt và vaccine sống Các nghiên cứu từ trước tới nay cho thấy vaccine bất hoạt không hiệu quả bằng vaccine sống Vaccine sống thường không chỉ mang lại khả năng miễn nhiễm

mà còn giúp bảo vệ cơ thể tốt hơn khi bị virus tấn công và thường chỉ cần vaccine một lần Trong các loại vaccine sống từng được thử nghiệm có một số loại như vaccine khoảng cách tiến hóa (host range vaccine) trong đó các RNA mã hóa cho HA và NA ở người được tái tổ hợp với sáu đoạn RNA còn lại của chim để tạo ra loại virut nhược độc không có khả năng nhân lên hiệu quả ở người

Vaccine virut bất hoạt và vaccine virut sống làm yếu đi đang được phát triển cho đại dịch cúm Vaccine dựa trên nền tảng khác nhau, chẳng hạn như virut vectơ sống thể hiện qua protein virut cúm gia cầm và vaccine ADN, cũng đang được phát triển và đã cho thấy hứa hẹn trong các nghiên cứu (Table 2) Các vaccine hiện đang được cấp phép