Bài viết Periostin, một chỉ điểm mới trong tiên lượng chức năng tim sau nhồi máu cơ tim cấp trình bày cấu trúc và cơ chế bệnh sinh của periostin; Vai trò của periostin trong nhồi máu cơ tim cấp; Một số nghiên cứu về periostin.
TOÅNG QUAN Periostin, điểm tiên lượng chức tim sau nhồi máu tim cấp Nguyễn Trung Tín*, Đồn Chí Thắng**, Huỳnh Văn Minh** Bệnh viện Triều An-Loan Trâm, Kiên Giang* Bệnh Viện Trung ương Huế** Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế*** TÓM TẮT Nhồi máu tim cấp (NMCTC) nguyên nhân gây tử vong hàng đầu nhiều quốc gia tình trạng suy tim sau nhồi máu tim (NMCT) gánh nặng y tế cho gia đình lẫn xã hội Do đó, việc tiên lượng sau NMCT cần thiết ảnh hưởng đến việc lựa chọn điều trị theo dõi sau dấu ấn sinh học đóng vai trị quan trọng dự hậu Phần tổng quan giới thiệu periostin – dấu ấn sinh học tương đối liên quan đến q trình xơ hóa tim, giúp tiên lượng dự hậu sau NMCTC Nồng độ periostin tăng vọt sau NMCT, tác động đến trình tái cấu trúc tim sau gây xơ hóa tim mạn tính Trong giai đoạn sớm NMCTC, periostin làm giảm nguy tử vong biến chứng thủng vách liên thất hay vỡ thành thất trái Tuy nhiên, lâu dài lại gây suy tim làm tăng xơ hóa tim Một số nghiên cứu quy mơ cịn khiêm tốn cho thấy periostin giúp tiên lượng diễn tiến bệnh sau NMCTC Do vậy, cần có thêm nhiều nghiên cứu hiệu periostin dự đốn chức tim sau NMCT trước áp dụng rộng rãi lâm sàng Từ khóa: NMCT: nhồi máu tim, NMCTC: nhồi máu tim cấp ĐẶT VẤN ĐỀ NMCT bệnh lý nguy hiểm thường hay gặp. Tại Mỹ, trung bình 40 giây lại có người bị NMCT [1] Trong năm 2016 có đến 651.000 ca ghi nhận Hoa Kỳ [15] Tại Thụy Điển, năm 2018 có 24.000 trường hợp NMCTC, bình quân 322 ca 100.000 dân [10] NMCTC nguyên nhân gây tử vong hàng đầu số bệnh lý thiếu máu tim cục Số người tử vong NMCT cao Tại Mỹ, năm 2013 có đến 116.793 người tử vong NMCT [6], bên cạnh tình trạng suy tim sau NMCT gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình xã hội Việc đánh giá nguy cơ, tiên lượng diễn tiến bệnh điều quan trọng giúp cho bác sĩ sớm nhận diện bệnh nhân nặng từ điều trị tích cực nhằm hạn chế di chứng sau NMCTC Ngoài số yếu tố dùng để tiên lượng cho NMCTC (chủ yếu dựa vào tiền sử khám lâm sàng) tiền hút thuốc lá, đái tháo đường, tuổi, huyết áp tâm thu lúc nhập viện, độ Killip, tần số tim lúc nhập viện, thang điểm TIMI,… nhà lâm sàng mong muốn nghiên cứu tìm xét nghiệm đơn giản, dễ thực mà có độ nhạy lẫn độ xác cao để áp dụng rộng rãi Trong xu chung đó, periostin gần bắt đầu nghiên cứu, quy mơ cịn khiêm tốn số lượng nghiên cứu chưa nhiều số quốc gia cho thấy có kết tương đối khả quan, hứa hẹn yếu tố hiệu cần thiết việc góp phần tiên lượng xác diễn tiến bệnh CẤU TRÚC VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA PERIOSTIN Periostin Takeshita cộng phát chuột năm 1993 [13], tên đặt theo từ tiếng Pháp vị trí phát TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 TOÅNG QUAN lần đầu màng xương (perioste) Tuy nhiên, sau người ta thấy xuất nhiều quan khác thận, phổi van tim động vật có vú trưởng thành Periostin thuộc loại protein nhỏ, có trọng lượng phân tử 90 kDa nguyên bào sợi tiết Periostin sản xuất nguyên bào xương, nguyên bào sợi Ở động vật có vú trưởng thành van tim nơi tiết Periostin làm tăng phì đại tim, xơ hóa tim rối loạn chức tim Người ta chứng minh Angiotensin II (Ang II) sản xuất periostin Sự tiết periostin có ý nghĩa trình tái cấu trúc tim chuột tim người bị suy tim Nếu periostin sản xuất mức tim chuột dẫn đến rối loạn chức tim, làm tăng xơ hóa đáng kể Q trình Angiotensin II gây xơ hóa tim thơng qua periostin tóm tắt sau: Ang II hoạt hóa TGF-β1 Ras, gây phosphoryl hóa ERK1/2 p38MAPK ERK1/2 kích thích Smad2/3 (bị ức chế Dusp8 p38 MAPK) làm hoạt hóa protein liên kết với AMP vịng (CREB) sau periostin tạo nguyên bào sợi tim gây xơ hóa tim (Hình 1) Hình Ang-II gây xơ hóa tim qua trung gian periostin [5] Hiện có người tập trung tìm hiểu vào thay đổi xảy có suy tim Ban đầu, phì đại thất trái xem có lợi giảm nguy thủng vách liên thất hay vỡ thành thất trái, sau bệnh trở nên đáp ứng với điều trị cuối suy tim Trong tình trạng tải áp lực, nồng độ periostin tăng cao có liên quan đến nhiều bệnh lý tim mạch Có tăng lắng đọng collagen xơ hóa tim mơ xung 10 quanh mạch máu, điều cho làm giảm hoạt động đồng thất dẫn đến rối loạn chức tâm trương, làm giảm khả co bóp tim Ngồi ra, gia tăng periostin collagen cho làm giảm cung cấp oxy chất dinh dưỡng đến tim Sau tuần tải áp lực, kích thước buồng tim tăng phân suất tống máu thất trái giảm, góp phần gây suy tim TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 TOÅNG QUAN Tế bào tiền thân nguyên bào sợi Tổng hợp periostin Tổ hợp liên kết collagen fibrin Van lúc sơ sinh Các tính chất sinh hóa tế bào trưởng thành Periostin từ van trưởng thành Hình Điều hịa periostin tế bào tiền thân nguyên bào sợi [8] Có nhiều chất vùng ngoại bào chi phối q trình này, bật periostin có tác dụng làm phì đại thất suy tim Nghiên cứu chuột loại bỏ periostin chứng minh chuột sống sót sau nhồi máu tim vắng mặt periostin có liên quan đến cải thiện chức tim sau, cho thấy periostin làm giảm phục hồi sau thiếu máu cục tim cách đáng kể Những protein vùng gian bào điều hòa hoạt động hành vi tế bào thường trú, bao gồm nguyên bào sợi tim Periostin đóng vai trị quan trọng tiến trình phát triển tự nhiên van tim Ở tim người trưởng thành, thông thường không thấy xuất periostin có tổn thương Norris cộng mơ tả mạng lưới điều hịa periostin tế bào tiền thân nguyên bào sợi [8] cho thấy periostin tiết điều chỉnh trình tạo sợi collagen thông qua việc thúc đẩy liên kết collagen (IV) Với chức này, periostin điều chỉnh biệt hóa, trưởng thành tính chất học mô liên kết, bao gồm da, cân van tim (Hình 2) VAI TRỊ CỦA PERIOSTIN TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Trong điều kiện tim bình thường, periostin tiết nồng độ thấp (36,1-89,8 ng/mL) [14] Tuy nhiên, NMCT, nguyên bào sợi hoạt hóa để trở nên mẫn với nguyên bào sợi tim tế bào đáp ứng với tăng TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 11 TOÅNG QUAN tổng hợp giải phóng periostin Dixon cộng cho thân periostin chất kích thích nguyên bào sợi tim tim bị tổn hại nhồi máu [3] suy tim Sự tương tác tế bào nguyên bào sợi gian bào chứng minh có vai trị quan trọng tất giai đoạn tái tạo tim suy tim sau Khi xuất tổn thương tim cấp, nguyên bào sợi thường trú kích hoạt vào nguyên bào sợi tim Trong suốt giai đoạn muộn trình hồi phục tổn thương sau NMCT tải áp lực mạn tính co thắt cung động mạch chủ tải áp lực thất trái, tổng hợp phóng thích periostin vào gian bào gia tăng từ từ Các nguyên bào sợi tim làm tăng nồng độ chất đánh dấu periostin, α-SMA, EDAFN chịu trách nhiệm tái phân phối chất gian bào tim trình xơ hóa tim mạn tính Sau NMCT, việc tái tạo thất thiếu máu cục thiếu oxy kéo dài dẫn đến phát triển Sự kích hoạt nguyên bào sợi tim gây tiết protein gian bào khác nhau, có periostin Những protein tiến hành tín hiệu phân tử, động học tế bào cuối làm thay đổi cấu trúc chất gian bào, hình thành vết sẹo xơ hóa có độ bền đáng kể để thay vùng tế bào tim bị (xơ hóa thay thế) Điều cần thiết để ngăn ngừa vỡ tim sau NMCT, việc tái tạo tim mức phì đại tim vùng ranh giới nhồi máu ảnh hưởng bất lợi đến cấu trúc, chức tim Ở vùng xa tim bị nhồi máu, phản ứng xơ hóa kẽ xảy sau (Hình 3) Tổn thương cấp Xơ hóa Nhồi máu tim Tim bình thường bào sợi Tổn thương mạn Tổn thương tim mạn/ stress Nguyên bào sợi tim Tim sau nhồi máu Nguyên bào sợi tim Nguyên bào sợi Co thắt cung động mạch chủ Tim bình thường bào sợi Quá tải áp lực thất trái cấp tính Xơ hóa Q tải áp lực thất trái Quá tải áp lực thất trái mạn tính Sau co thắt cung động mạch chủ Hình Mối liên hệ periostin tổn thương phổ biến phì đại xơ hóa tim sau nhồi máu tim [3] 12 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 TOÅNG QUAN Sự tái tạo tim tìm hiểu sau xem xảy tổn thương tim NMCT Gần đây, người ta chứng minh gian bào sản xuất tế bào tim cá ngựa vằn đóng vai trị quan trọng tái tạo tim [12] Việc tái tạo tim động vật có vú cho thấy đóng góp to lớn chất gian bào tim Tương tự, chuột sơ sinh có tái tạo tim sau phẫu thuật cắt bỏ đỉnh thất trái ngày [9] Notari cộng nhận thấy khả tái tạo tim chuột sau sinh ngày giảm nhanh chóng Do vậy, sau 48 việc cắt bỏ tim dẫn đến xơ hóa tái tạo tim [9] So sánh tim ngày tuổi vật thử nghiệm, người ta khám phá thành phần protein tế bào gian bào khác nhau, tương phản với protein thường thấy tế bào Những thay đổi môi trường gian bào yếu tố định đến việc tái tạo tim Hiệu tượng giảm dần theo thời gian sau sinh Việc sử dụng periostin tăng cường tái cấu trúc tim sau NMCT Trong tổn thương tim kích thích ngun bào sợi tim sản xuất periostin nội sinh thúc đẩy q trình chữa lành cách kích hoạt tổ hợp αvβ1, αvβ3 αvβ5 tế bào tim tế bào nội mô mạch máu Periostin tái tổ hợp phóng thích dài hạn từ biểu mơ, gây kích thích đường tương tự để tái tạo tế bào tim tăng sinh mạch, nhờ tối thiểu hóa việc tái cấu trúc MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PERIOSTIN Tại Việt Nam nay, chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò periostin việc tiên lượng chức tim sau NMCTC Năm 2019, Imoto cộng công bố nghiên cứu chuột chứng minh periostin gây tăng sản xuất nitric oxit (NO) nguyên bào sợi thất phải điều gây rối loạn chức tâm thu thông qua việc ức chế hoạt động kênh Calci tế bào tim suy thất phải tăng áp động mạch phổi gây [4] Phát cho thấy periostin mục tiêu theo dõi điều trị trường hợp suy thất phải tăng áp động mạch phổi Năm 2018, Sanada cộng thử nghiệm chuột NMCTC cách tiêm kháng thể trung hòa periostin tuần lần suốt q trình thí nghiệm [11] Kết cho thấy, nồng độ periostin có tương quan đáng kể với mức độ nặng NMCTC Năm 2014, Lin Ling cộng sau nghiên cứu 50 người bệnh nhồi máu tim ST chênh lên cho thấy nồng độ periostin huyết có mối tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái đường kính nhĩ trái, đồng thời có mối tương quan thuận với phân độ Killip Theo dõi tháng cho thấy bệnh nhân có nồng độ periostin máu cao tiên lượng bệnh xấu [7] Năm 2012, Cheng cộng nghiên cứu 123 bệnh nhân, chia làm nhóm: nhóm 45 người bị NMCTC, nhóm 45 bệnh nhân có bệnh mạch vành mạn nhóm 33 người khỏe mạnh làm nhóm chứng, tiến hành tháng Kết cho thấy NMCTC liên quan đến giảm periostin máu nồng độ periostin dùng để tiên lượng chức tim sau nhồi máu tim tháng [2] Ý NGHĨA VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG Sự phát triển lĩnh vực sinh học nghiên cứu periostin thời gian gần mang lại khám phá làm gia tăng hiểu biết cách thức protein ngoại bào hoạt động bệnh tim Periostin diện giai đoạn đầu trình tạo phôi không phát tim trưởng thành bình thường Tuy nhiên, sau chấn thương tim nhồi máu tim, suy tim tải áp lực, nồng độ periostin gia tăng nhiều Có mối quan hệ chặt chẽ periostin với tải áp lực gây chứng phì đại thất trái, có liên quan mật thiết với suy tim giai đoạn cuối TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 13 TOÅNG QUAN Nghiên cứu dân số Trung Quốc cho thấy có kết hợp periostin với suy tim, nồng độ periostin huyết tương quan với mức độ nặng suy tim Cụ thể, bệnh nhân NMCTC, nồng độ periostin có tương quan nghịch với chức tim sau nhồi máu tim tháng [2] Các nghiên cứu chứng minh periostin đóng vai trị yếu tố quan trọng trình tái cấu trúc điều kiện bất lợi tim tổn thương tải áp suất Năm 2019, Dixon, Landry Rattan đúc kết hoạt hóa nguyên bào sợi tim bước chìa khóa sinh bệnh học suy tim periostin có khả góp phần vào việc gia tăng sức bền tế bào suy tim, đặc biệt làm tăng độ bền nguyên bào trình liền sẹo sau nhồi máu [3] Đây chất điểm sinh học q trình xơ hóa tim Tóm lại, giai đoạn sớm NMCTC, periostin làm giảm nguy tử vong biến chứng thủng vách liên thất hay vỡ thành thất trái Tuy nhiên, lâu dài lại gây suy tim làm tăng xơ hóa tim KẾT LUẬN Vấn đề tiên lượng sau NMCTC cần thiết đóng vai trò quan trọng việc định lựa chọn cách thức xử trí, theo dõi dự hậu Hiện giới sử dụng số yếu tố nhằm tiên đoán chức tim sau NMCTC thang điểm TIMI, PAMI, GRACE… Periostin điểm sinh học mẻ nên cần nghiên cứu hiệu nồng độ periostin việc dự đoán chức tim sau NMCT nhằm tăng mức độ kiểm chứng hiệu tiên lượng để phổ biến rộng rãi ABSTRACT Periostin, a new biomarker for cardiac function after acute myocardial infaction MI is the leading cause of death in many countries, and heart failure after MI is a medical burden for families and society Therefore, the prognosis after MI is essential because it affects the choice of treatment, as well as subsequent follow-up and biomarkers play a very important role in the outcome This review will introduce periostin - a relatively new biomarker implicated in myocardial fibrosis, which helps in prognosis after MI Periostin levels spike after MI, impact on cardiac remodeling and then cause chronic myocardial fibrosis In the early stages of MI, periostin reduces the risk of death from perforation of the interventricular septum or rupture of the left ventricular wall However, in the long term, it causes heart failure by increasing heart fibrosis Some small-scale studies have shown that periostin helps to predict disease progression after MI Therefore, more studies are needed on the efficacy of periostin in predicting cardiac function after MI before it can be widely applied in clinical practice Keywords: MI: myocardial infarction, AMI: acute myocardial infarction TÀI LIỆU THAM KHẢO Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A et al (2019) “Heart Disease and Stroke Statistics - 2017 Update: A Report from the American Heart Association” Circulation, 139(10), e56-e528 Cheng CW, Wang CH, Lee JF et al (2012) “Levels of blood periostin decrease after acute myocardial infarction and are negatively associated with ventricular function after months”, vol (4), e008407 J Investig Med, 60(2), pp.502-508 14 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 TOÅNG QUAN Dixon IMC, Landry NM, Rattan SG (2019) “Periostin Reexpression in Heart Disease Contributes to Cardiac Interstitial Remodeling by Supporting the Cardiac Myofibroblast Phenotype”, Adv Exp Med Biol, 41, pp.1132-1135 Imoto K, Okada M, Yamawaki H (2019) “Periostin Mediates Right Ventricular Failure through Induction of Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Right Ventricular Fibroblasts from Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertensive Rats”, Int J Mol Sci, 20(1), pii: E62 Koga I, Tsurumaki H, Aoki-Saito H et al (2019) “Roles of Cyclic AMP Response Element Binding Activation in the ERK1/2 and p38 MAPK Signalling Pathway in Central Nervous System, Cardiovascular System, Osteoclast Differentiation and Mucin and Cytokine Production”, Int J Mol Sci, 20(6), pii: E1346 Kolodgie FD, Burke AP, Farb A et al (2001) “The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes”. Curr Opin Cardiol, 16(5), pp.285-292 Ling L, Cheng Y, Ding L et al (2014) “Association of Serum Periostin with Cardiac Function and Short-Term Prognosis in Acute Myocardial Infarction Patients” Plos One, 9(2), e88755 Norris RA, Moreno-Rodriguez R, Hoffman S et al (2009) “The many facets of the matricelluar protein periostinduring cardiac development, remodeling, and pathophysiology”, J Cell Commun Signal, 3, pp.275-286 Notari M, Ventura-Rubio A, Bedford-Guaus SJ et al (2018) “The local microenvironment limits the regenerative potential of the mouse neonatal heart”, Sci Adv, 4(5): eaao5553 10 Official Statistics of Sweden (2019) “Statistics on Myocardial Infartions 2018”, Heath and Medical Care pp.1-5 11 Sanada, Fumihiro, Taniyama et al (2018) “A6251 Periostin splicing variant regulates cardiac fibrosis after myocardial infarction”, Journal of Hypertension, 36, pe45 12 Sánchez-Iranzo H, Galardi-Castilla M, Sanz-Morejón A et al (2018) “Transient fibrosis resolves via fibroblast inactivation in the regenerating zebrafish heart”, Proc Natl Acad Sci USA, 115(16), pp.4188-4193 13 Takeshita S, Kikuno R, Tezuka K et al (1993) “Osteoblast-specific factor 2: cloning of a putative bone adhesion protein with homology with the insect protein fasciclin I” Biochem J, 294, pp.271-278 14 Tan E, Varughese R, Semprini R et al (2018) “Serum periostin levels in adults of Chinese descent: an observational study”, Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 14 (1), doi: 10.1186/s13223018-0312-3 15 Virani SS, Alonso A, Arapacio HJ et al (2021) “Heart Diseases and Stroke Statistics – 2021 Update”, Circulation, 143(8), e254-e743 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 98.2021 15 ... xơ hóa kẽ xảy sau (Hình 3) Tổn thương cấp Xơ hóa Nhồi máu tim Tim bình thường bào sợi Tổn thương mạn Tổn thương tim mạn/ stress Nguyên bào sợi tim Tim sau nhồi máu Nguyên bào sợi tim Nguyên bào... tim bị (xơ hóa thay thế) Điều cần thiết để ngăn ngừa vỡ tim sau NMCT, việc tái tạo tim mức phì đại tim vùng ranh giới nhồi máu ảnh hưởng bất lợi đến cấu trúc, chức tim Ở vùng xa tim bị nhồi máu, ... (IV) Với chức này, periostin điều chỉnh biệt hóa, trưởng thành tính chất học mơ liên kết, bao gồm da, cân van tim (Hình 2) VAI TRỊ CỦA PERIOSTIN TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP Trong điều kiện tim bình