Tối ưu chế độ liều carbapenem trong điều trị K. pneumonie trên bệnh nhân hồi sức tích cực dựa trên mô phỏng PK/PD

Tối ưu chế độ liều carbapenem điều trị K pneumonie bệnh nhân hồi sức tích cực dựa mơ PK/PD Vũ Đình Hồ Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội Tối ưu hoá chế độ liều để giảm chọn lọc đề kháng Liều dùng chế độ liều kháng sinh cần tối ưu: • Liều tối ưu: khuẩn • Liều không tối ưu: vi khuẩn phát triển VÀ đề kháng Sanders CC et al JID 1986; 154: 792-800 PK/PD kháng sinh bệnh nhân nặng Thay đổi dược động học KS bệnh nhân nặng AUC, Cmax Cl, Vd… Dược lực học pharmacodynamics • Kháng sinh thân nước chịu ảnh hưởng nhiều: aminosid, betalactam, vancomycin, colistin… • Vd nhỏ: biến đổi nhiều (cân dịch, ứ dịch…) => thường tăng • Cl: Thải qua thận, biến đổi theo chức thận (ARC, suy thận…) Thay đổi dược động học KS bệnh nhân nặng Tăng Vd, nồng độ thuốc giảm Tăng Cl, thuốc thải trừ nhanh Crit Care 2011; 15(5): R206 PK/PD kháng sinh bệnh nhân nặng Thay đổi dược lực học KS bệnh nhân ICU Dược lực học pharmacodynamics • Do áp lực kháng sinh q trình điều trị, vi khuẩn có xu hướng đột biến kháng thuốc chọn lọc • Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) có xu hướng gia tăng Tiêu thụ kháng sinh carbapenem đơn vị ICU Dữ liệu tổ Dược lâm sàng, bệnh viện Bạch mai Độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh giảm Nguyễn Thị Tuyến, Luận văn thạc sĩ dược học Độ nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh giảm Liệu phác đồ carbapenem có bao phủ chủng phân lập được? MIC Meropenem MIC Imipenem 100 N = 50 CLSI "S" breakpoint CLSI "S" breakpoint 40 80 70 % tích lũy 60 50 40 10 EUCAST "S" breakpoint 90 80 Tỷ lệ 70 % tích lũy 60 30 50 40 20 30 30 20 20 10 10 10 MIC50 = µg/mL MIC90 = 32 µg/mL 32 > 32 16 MIC (g/mL) 12 32 32 > 24 16 12 1, 0, 0, 06 0, 12 0, 19 0, 25 0, 38 MIC (g/mL) 0 0, 01 0, 01 0, 02 0, 03 0, 04 0, 06 0, 12 0, 25 0 % tích l ũy Tỷ lệ 100 N = 51 90 EUCAST "S" breakpoint % tích l ũy Tỷ lệ (%) 20 50 Tỷ lệ (%) 30 MIC50 = 32 µg/mL MIC90 > 32 µg/mL Phân bố MIC kháng sinh imipenem, meropenem với K.pneumoniae Trần Nhật Minh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019 Tối ưu hoá liều kháng sinh bệnh nhân ICU Bệnh nhân thử nghiệm lâm sàng Bệnh nhân ICU Liều KS nhà sản xuất - Bệnh nhân thường - Vi khuẩn nhạy cảm Tối ưu hoá liều theo nghiên cứu PK/PD Chỉ số PK/PD carbapenem tối ưu hoá chế độ liều Các yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích T>MIC Chế độ liều Truyền tĩnh mạch kéo dài Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC Dandekar PK et al Pharmacotherapy 2003; 23: 988-991 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích T>MIC Chế độ liều Truyền tĩnh mạch kéo dài Nguy tử vong: giảm gần nửa Khả khỏi lâm sàng: tăng 13% Tối ưu hoá chế độ liều carbapenem bệnh nhân hồi sức tích cực Tối ưu hố chế độ liều imipenem meropenem Thu liệu dược động học Nồng độ C1 C2 T1 -3h /-2h 3h 3.5h 0h T2 5h/6h Thời gian Nước tiểu 8h Thiết kế quy trình lấy mẫu Trương Anh Qn, Khố luận tốt nghiệp dược sĩ 2019 Nồng độ thuốc vs thời gian: Biến thiên bệnh nhân lớn Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Dược động học imipenem bệnh nhân nặng Trung bình (±SD) Trung vị IMIPENEM CL = θ1 × (CL8h/106) θ2 θ1 (L/h) 12,39 (±7,25) 12,72 θ2 0,26 0,25 (±0,98) Vd = θ1 × (wt/59) θ2 θ1 (L) θ2 34,07(±24,20) 22,43 0,92 (±2,94) 0,57 • CL8h (độ thải creatintin) yếu tố liên quan đến khả thải trừ vancomycin • Cân nặng bệnh nhân yếu tố ảnh hưởng lên Vd vancomycin • Biến thiên cá thể lớn => Cần tối ưu hoá chế độ liều Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Mô chế độ liều Tăng thải thận (ARC) Không tăng thải thận (Non ARC) Khả đạt 40% ƒT>MIC (Bệnh nhân khơng ICU) Khơng có khác biệt rõ rệt chế độ liều (trừ chế độ 500mg q6h có PTA thấp hơn) → Truyền liên tục/rút ngắn khoảng cách đưa thuốc 0.4 0.2 0.5 16 0.6 0.4 0.2 32 0.125 0.25 0.5 MIC (mg/L) 16 32 MIC (mg/L) Tăng thải thận (ARC) Không tăng thải thận (Non ARC) 1.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 tăng liều cho khả đạt PTA cao 0.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.125 0.25 Trương Anh Quân, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019 0.8 0.0 0.125 0.25 Khả đạt 100%T>MIC nhóm 0.6 0.0 Khả đạt 100% ƒT>MIC (Bệnh nhân ICU) Truyền liên tục (500mg q3h) cho PTA tốt 0.8 Khả đạt 40%T>MIC PTANon ARC > ARC 1.0 Khả đạt 100% T>MIC IMIPENEM Khả đạt 40%T>MIC 1.0 0.5 16 32 0.125 0.25 MIC (mg/L) 0.5 MIC (mg/L) 1000 mg q6h 500 mg q6h 1000 mg q8h 500 mg q3h 16 32 Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Imipenem: khả đạt đích T>4MIC với chế độ truyền khác Chế độ liều 1g truyền kéo dài tiếng Khả đạt đích T>4MIC với chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm MIC = Kết tương ứng với khả đạt đích 100%T>MIC với chủng có MIC=8 Sutep., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 560– 563 29 Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Xây dựng mô hình dược động học Trung bình (±SD) Trung vị Shrink % MEROPENEM CL = θ1 × (Cl8h/115) θ2 θ1 (L/h) 9,38 (±4,91) 8,35 5,45 θ2 0,23 (±1,32) 0,49 4,79 30,72 (±27,53) 16,46 12,07 1,23 (±3,52) 0,24 2,65 Vd = θ1 × e (θ2 × dẫn lưu) θ1 (L) θ2 • Cl8h yếu tố ảnh hưởng lên Cl • Bệnh nhân có đặt dẫn lưu yếu tố ảnh hưởng lên Vd • Biến thiên cá thể quần thể lớn Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Mô chế độ liều MEROPENEM PTA Non ARC > ARC Khả đạt 40% ƒT>MIC (Bệnh nhân khơng ICU) Khơng có khác biệt rõ rệt chế độ liều Khả đạt 100% ƒT>MIC (Bệnh nhân ICU): Truyền liên tục liều cao (1500mg q3h) cho PTA tốt → Truyền liên tục/chia nhỏ liều/tăng liều cho khả đạt PTA tốt [1], [3] [1] Guilhaumou R., (2019), Crit Care, 23(1), pp 104 [3] Mattioli F., et al (2016), Eur J Clin Pharmacol, 72(7), pp 839-48 31 Tối ưu hoá chế độ liều imipenem meropenem Mô chế độ liều PTA Không đặt dẫn lưu > đặt dẫn lưu 1.0 0.8 Khả đạt 40%T>MIC 40% ƒT>MIC > 100% ƒT>MIC; Khả đạt 40%T>MIC MEROPENEM KHÔNG ĐẶT DẪN LƯU ĐẶT DẪN LƯU 1.0 0.6 0.4 0.2 0.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.125 0.25 0.5 16 32 0.125 0.25 0.5 MIC (mg/L) ĐẶT DẪN LƯU MIC = 32 mg/L với chế độ liều cao, khoảng đưa liều ngắn truyền liên tục 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 16 32 16 32 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.125 0.25 0.5 16 32 0.125 0.25 MIC (mg/L) 3000 mg q6h Trương Anh Quân, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019 1.0 Khả đạt 100%T>MIC Không đặt dẫn lưu: Bao phủ VK có Khả đạt 100%T>MIC thu ngắn khoảng cách đưa liều KHÔNG ĐẶT DẪN LƯU 1.0 Đặt dẫn lưu: Khó đạt đích với chế độ liều cao MIC (mg/L) 1500 mg q3h 2000 mg q8h 1000 mg q4h 0.5 MIC (mg/L) 1000 mg q8h 500 mg q4h 32 Với quần thể K pneumoniae thực tế khoa ICU Bạch Mai MIC Meropenem 50 100 N = 51 CLSI "S" breakpoint 40 EUCAST "S" breakpoint 90 80 Tỷ lệ 70 % tích lũy Tỷ lệ (%) 50 40 20 % tích lũy 60 30 30 20 10 10 MIC (g/mL) 32 > 32 16 12 0, 0, 01 0, 02 0, 03 0, 04 0, 06 0, 12 0, 25 MIC50 = 32 µg/mL MIC90 > 32 µg/mL Phân bố MIC kháng sinh imipenem, meropenem với K.pneumoniae Trần Nhật Minh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019 Tìm hiểu chế độ liều phù hợp thông qua mô PK/PD Dược động học bệnh nhân Ngưỡng dộc Khuyến cáo liều Dữ liệu nhạy cảm vi khuẩn Đích PK/PD Tối ưu hố chế độ liều imipenem meropenem Mô chế độ liều MEROPENEM • Vi khuẩn nhạy cảm (MIC=32)– màu đen: Các chế độ liều khơng đạt đích PK/PD Việc tăng liều làm gia đăng nguy gặp độc tính (màu đỏ) Truyền liên lục Truyền kéo dài 6h Truyền kéo dài 8h 35 Kết luận ▪ PK/PD hướng tiếp cận phù hợp việc tối ưu hoá chế độ liều kháng sinh, điều kiện bệnh nhân nặng vi khuẩn giảm nhạy cảm ▪Imipenem, meropenem cần áp dụng chế độ truyền kéo dài, cân nhắc truyền liên tục chia nhỏ liều (nhất trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm, có ARC có đặt dẫn lưu) ▪Với vi khuẩn có MIC 32 trở lên, áp dụng phác đồ kháng sinh dự trữ cuối XIN CẢM ƠN Bệnh viện Bạch Mai GS TS Nguyễn Gia Bình PGS.TS Đặng Quốc Tuấn PGS TS Đào Xuân Cơ TS Phạm Hồng Nhung BS Bùi Văn Cường BS Trịnh Thế Anh ThS Đỗ Thị Hồng Gấm Trường Đại Học Dược Hà Nội DS Trương Anh Quân DS Trần Nhật Minh DS Nguyễn Thị Tuyến PGS TS Nguyễn Hoàng Anh PGS TS Lê Đình Chi ThS Vũ Ngân Bình ... khỏi lâm sàng: tăng 13% Tối ưu hoá chế độ liều carbapenem bệnh nhân hồi sức tích cực Tối ưu hố chế độ liều imipenem meropenem Thu liệu dược động học Nồng độ C1 C2 T1 -3 h /-2 h 3h 3.5h 0h T2 5h/6h... nghiệp dược sĩ 2019 Tối ưu hoá liều kháng sinh bệnh nhân ICU Bệnh nhân thử nghiệm lâm sàng Bệnh nhân ICU Liều KS nhà sản xuất - Bệnh nhân thường - Vi khuẩn nhạy cảm Tối ưu hoá liều theo nghiên cứu.. .Tối ưu hoá chế độ liều để giảm chọn lọc đề kháng Liều dùng chế độ liều kháng sinh cần tối ưu: • Liều tối ưu: khuẩn • Liều không tối ưu: vi khuẩn phát triển VÀ đề