BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HSTC, BV BẠCH MAI GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU (TDM) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

BỘ Y TẾ ĐỖ KHÁNH LINH BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU (TDM) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ KHÁNH LINH BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI THƠNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU (TDM) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Đình Hòa Ths.DS Đỗ Thị Hồng Gấm Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2021 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC Mã sinh viên: 1601430 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hồng Anh TS Vũ Đình Hịa, hai người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình động viên tơi suốt q trình thực hồn thành đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, nguyên Trưởng khoa sức tích cực, tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Nguyễn Cơng Tấn, ThS Phạm Thế Thạch bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh tạo điều kiện hỗ trợ để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai người chị quan tâm, hướng dẫn từ ngày thực đề tài đồng hành suốt q trình nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, nguyên Trưởng Khoa Dược, PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược, ThS Nguyễn Thu Minh dược sĩ làm việc đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai hỗ trợ để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia người anh tận tình giúp đỡ, đồng hành tơi thực hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn hai bạn Nguyễn Đức Long Nguyễn Trần Nam Tiến hỗ trợ giúp đỡ trình thực nghiên cứu khoa Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, thầy trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể cán làm việc trung tâm DI & ADR Quốc gia Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ gia đình, người bạn thân thiết giúp đỡ động viên sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đỗ Khánh Linh Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Trưởng khoa Hồi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 1.1 Tổng quan nhóm kháng sinh aminoglycosid amikacin 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.1.3 Liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD) .7 1.2 Thách thức amikacin điều trị nhiễm khuẩn K pneumoniae kháng carbapenem (CR – KP) bệnh nhân nặng 1.2.1 Ảnh hưởng vi khuẩn giảm nhạy cảm 1.2.2 Các thay đổi bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học amikacin 1.3 Chế độ liều chiến lược giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) amikacin điều trị nhiễm khuẩn vi khuấn Gram âm đa kháng bệnh nhân nặng 11 1.3.1 Lựa chọn đích điều trị 11 1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo amikacin bệnh nhân nặng 12 1.3.3 Chiến lược giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) amikacin bệnh nhân nặng Bệnh viện Bạch Mai .16 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19 2.2.2 Quy trình theo dõi nồng độ thuốc máu amikacin sử dụng nghiên cứu 19 2.2.3 Phương pháp lấy mẫu, xử lý định lượng mẫu 21 2.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 22 2.2.5 Một số quy ước tiêu đánh giá nghiên cứu 24 2.3 Phương pháp xử lý số liệu .25 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC CHƯƠNG TỔNG QUAN CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng amikacin bệnh 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 27 3.1.2 Đặc điểm vi sinh bệnh nhân mẫu nghiên cứu 30 3.1.3 Đặc điểm sử dụng amikacin bệnh nhân mẫu nghiên cứu 33 3.2 Kết quy trình định lượng nồng độ thuốc máu, phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak mơ tả khả đạt đích PK/PD .34 3.2.1 Kết định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 35 3.2.2 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak mơ tả khả đạt đích PK/PD 36 3.2.3 Kết nồng độ đáy (Ctrough) đặc điểm khoảng đưa liều 40 CHƯƠNG BÀN LUẬN 42 4.1 Về chế độ liều quy trình định lượng nồng độ amikacin bệnh nhân nặng Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .42 4.2 Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh đặc điểm sử dụng amikacin bệnh nhân có định amikacin khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .43 4.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 44 4.2.2 Đặc điểm vi sinh bệnh nhân mẫu nghiên cứu 45 4.2.3 Đặc điểm sử dụng bệnh nhân mẫu nghiên cứu 46 4.3 Kết quy trình định lượng nồng độ thuốc máu, số yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak khả đạt đích PK/PD .47 4.3.1 Kết định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) 47 4.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak mơ tả khả đạt đích PK/PD 48 4.3.3 Kết nồng độ đáy (Ctrough) đặc điểm khoảng đưa liều 51 4.4 Một số ưu điểm hạn chế nghiên cứu 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .53 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC nhân có định amikacin khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .27 ABW Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted Body Weight) AG Aminoglycosid APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ARC Tăng thải thận (Augmented Renal Clearance) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) AUC0-24/MIC Tỷ số diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu BMI Chỉ số khối lượng thể (Body Mass Index) CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Cl Độ thải (Clearance) Clcr Độ thải creatinin (Clearance Creatinin) ClEC Độ thải thể (Extracoporeal Clearance) CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute) CR-KP Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (Carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae) CRRT Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy) CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous Venovenous Hemofiltration) CVVHDF Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous Venovemous Hemodiafiltration) ECMO Oxy hóa ngồi màng thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation) EUCAST Ủy ban Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility and Prevention) IBW Cân nặng lý tưởng (Ideal Body Weight) ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units) IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ODD Chế độ liều lần/ngày (Once Daily Dosing) PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PK/PD Dược động học/Dược lực học rLM Revised Lund-Malmo RRT Phương pháp thay thận (Renal Replacement Therapy) SOFA Sequential Organ Failure Assessment TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug Monitoring) Vd Thể tích phân bố (Volume of Distribution) VIF Variance inflation factor Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tổng hợp nghiên cứu PK/PD chế độ liều cao amikacin bệnh nhân nặng .14 Bảng 2.1 Cách xác định cân nặng dùng để tính liều 20 Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh bệnh nhân mẫu nghiên cứu .30 Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng amikacin bệnh nhân mẫu nghiên cứu .33 Bảng 3.4 Kết định lượng nồng độ đỉnh (Cpeak) quần thể nghiên cứu 35 Bảng 3.5 Kết phân tích đơn biến đa biến yếu tổ ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak 38 Bảng 3.6 Kết Ctrough đặc điểm khoảng đưa liều 41 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 28 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 27 Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh chủng K pneumoniae phân lập .31 K pneumoniae .32 Hình 3.4 Số lượng mẫu định lượng quần thể nghiên cứu 34 Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ thuốc nhóm khơng lọc máu lọc máu .35 Hình 3.6 Kết định lượng Cpeak nhóm bệnh nhân có khơng có can thiệp lọc máu 39 Hình 3.7 Khả đạt đích PK/PD quần thể phân nhóm BMI mức lọc cầu thận 40 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC Hình 3.3 Phân bố giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh amikacin ĐẶT VẤN ĐỀ Sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng tạo thành mối đe dọa nghiêm trọng sức khỏe cộng đồng Carbapenem từ lâu coi nhóm kháng sinh trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân [45] Tuy nhiên, xuất chủng carbapenem năm gần đưa aminoglycosid trở thành kháng sinh quan trọng điều trị nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn [85] Tổng kết lâm sàng cho thấy amikacin kháng sinh trì hiệu tốt điều trị kinh nghiệm điều trị đích nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn Gram âm đường ruột đa kháng [56] Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai nơi tập trung bệnh nhân có đặc điểm bệnh lý phức tạp tình trạng nhiễm khuẩn nặng Nghiên cứu tình hình vi sinh khoa gần cho thấy tình trạng K pneumoniae đề kháng kháng sinh gia tăng cách đáng báo động, vi khuẩn cịn trì tỷ lệ nhạy cảm tương đối cao với amikacin colistin [3], [4], [5] Công bố y văn gần cho thấy sử dụng chế độ liều thông thường (15-20 mg/kg) không đảm bảo đạt đích PK/PD amikacin đề xuất chế độ liều cao (30 mg/kg) đối tượng bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn họ Enterobacteriaceae đề kháng kháng sinh [8], [22], [30], [65], [76] Ngoài ra, phức tạp tình trạng bệnh lý thay đổi bệnh nhân hồi sức nguyên nhân dẫn đến biến thiên lớn cá thể nồng độ thuốc máu [63] Trong bối cảnh đó, TDM cơng cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế độc tính amikacin [59], [67], [76] Vào ngày 04/01/2019, Bệnh viện Bạch Mai ban hành “Quy trình giám sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều dùng amikacin bệnh nhân người lớn” Tuy nhiên, quy trình chưa áp dụng phổ biến thực hành lâm sàng Bên cạnh đó, chiến lược lấy mẫu quy trình cịn tồn số nhược điểm Do đó, khn khổ nhóm đa ngành Hồi sức tích cực, Vi sinh Dược lâm sàng, thực đề tài: “Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin điều trị nhiễm khuẩn nặng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc máu (TDM)” với mục tiêu sau: Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC vi khuẩn nhóm Enterobacteriaceae (đặc biệt Klebsiella pneumoniae) kháng Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh đặc điểm sử dụng amikacin bệnh nhân có định phác đồ liều cao kháng sinh khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến khả đạt đích Cpeak khả đạt Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC đích PK/PD sử dụng chế độ liều cao amikacin ... thiết giúp đỡ động viên sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đỗ Khánh Linh Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC... Gấm Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2021 Trung tâm DI&ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ CANHGIACDUOC.ORG.VN facebook CANHGIACDUOC Mã sinh...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ KHÁNH LINH BƯỚC ĐẦU TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU AMIKACIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH