ĐÁNH GIÁ SINH HỌC ĐỐI VỚI TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 17: THIẾT LẬP GIỚI HẠN CHOPHÉP CỦA CHẤT NGÂM CHIẾT

Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn TCVN 7391-17:2007 ISO 10993-17:2002 ĐÁNH GIÁ SINH HỌC ĐỐI VỚI TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 17: THIẾT LẬP GIỚI HẠN CHO PHÉP CỦA CHẤT NGÂM CHIẾT Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances Lời nói đầu TCVN 7391-17:2007 hồn tồn tương đương với ISO 10993-17:2002 TCVN 7391-17:2007 Tiểu ban Kỹ thuật Tiêu chuẩn TCVN/TC210/SC2 Trang thiết bị y tế hoàn thiện sở dự thảo đề nghị Viện Trang thiết bị Cơng trình y tế - Bộ Y tế, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học Công nghệ công bố Bộ tiêu chuẩn TCVN 7391 (ISO 10993) với tên chung Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế, gồm phần sau: TCVN 7391-1:2004 (ISO 10993-1:2003) Phần 1: Đánh giá thử nghiệm TCVN 7391-2:2005 (ISO 10993-2:1992) Phần 2: Yêu cầu sử dụng động vật TCVN 7391-3:2005 (ISO 10993-3:2003) Phần 3: Phép thử độc tính di truyền, khả gây ung thư độc tính sinh sản TCVN 7391-4:2005 (ISO 10993-4:2002) Phần 4: Chọn phép thử tương tác với máu TCVN 7391-5:2005 (ISO 10993-5:1999) Phần 5: Phép thử độc tính tế bào in vitro TCVN 7391-6:2007 (ISO 10993-6:1994) Phần 6: Phép thử hiệu ứng chỗ sau cấy ghép TCVN 7391-7:2004 (ISO 10993-7:1995) Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng etylen oxit TCVN 7391-10:2007 (ISO 10993-10:2002) Phần 10: Phép thử kích thích mẫn muộn TCVN 7391-11:2007 (ISO 10993-11:2006) Phần 11: Phép thử độc tính tồn thân TCVN 7391-12:2007 (ISO 10993-12:2002) Phần 12: Chuẩn bị mẫu vật liệu chuẩn TCVN 7391-14:2007 (ISO 10993-14:2001) Phần 14: Nhận dạng định lượng sản phẩm phân hủy từ gốm sứ TCVN 7391-15:2007 (ISO 10993-15:2000) Phần 15: Nhận dạng định lượng sản phẩm phân hủy từ kim loại hợp kim TCVN 7391-16:2007 (ISO 10993-16:1997) Phần 16: Thiết kế nghiên cứu độc lực cho sản phẩm phân hủy ngâm chiết TCVN 7391-17:2007 (ISO 10993-17:2002) Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép chất ngâm chiết TCVN 7391-18:2007 (ISO 10993-18:2005) Phần 18: Đặc trưng hóa học vật liệu Bộ tiêu chuẩn ISO 10993 với tên chung Biological evaluation of devices, cịn có phần sau: - Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products - Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices - Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices Lời giới thiệu Xác định tính phù hợp trang thiết bị y tế cho mục đích sử dụng cụ thể liên quan đến việc cân rủi ro xác định với lợi ích lâm sàng cho người bệnh sử dụng trang thiết bị Trong số rủi ro xem xét, có rủi ro xuất phát từ tiếp xúc với chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế Rủi ro liên quan đến tiếp xúc với chất ngâm chiết nguy hiểm quản lý cách xác định chất ngâm chiết, định lượng rủi ro liên quan giới hạn tiếp xúc mức độ chịu Tiêu chuẩn cung cấp phương pháp để tính tốn mức chịu đựng cao từ số liệu sẵn có LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn rủi ro cho sức khỏe Giới hạn cho phép dựa rủi ro sức khỏe hệ thống cục bộ, tức thời trì hỗn dao động độ nghiêm trọng từ tác động có hại cục đến rủi ro đe dọa đến sống Các giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn nhà độc học cá nhân có kinh nghiệm hiểu biết, sử dụng để đưa định dựa số liệu khoa học hiểu biết trang thiết bị y tế Bất kỳ sử dụng giới hạn cho phép Ngoài tiêu chuẩn ISO sử dụng, tổ chức tiêu chuẩn hóa khác, quan Chính phủ, Bộ chuyên ngành người sử dụng khác thiết lập giới hạn cho phép tiêu chuẩn quy chuẩn, nhà sản xuất chế tạo cịn sử dụng giới hạn cho phép để tối ưu hóa trình hỗ trợ việc chọn lựa vật liệu để bảo vệ sức khỏe người bệnh Khi rủi ro liên quan đến tiếp xúc với chất ngâm chiết cụ thể khơng thể chấp nhận sử dụng tiêu chuẩn để xác định vật liệu trình thay ĐÁNH GIÁ SINH HỌC ĐỐI VỚI TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 17: THIẾT LẬP GIỚI HẠN CHO PHÉP ĐỐI VỚI CÁC CHẤT NGÂM CHIẾT Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances Phạm vi áp dụng Tiêu chuẩn quy định phương pháp xác định giới hạn cho phép chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế Tiêu chuẩn quy định giới hạn chuẩn giới hạn ước lượng khơng có tiêu chuẩn Tiêu chuẩn mơ tả q trình hệ thống qua định lượng rủi ro xác định xuất phát từ chất nguy hiểm độc hại có trang thiết bị y tế Tiêu chuẩn không áp dụng cho trang thiết bị không tiếp xúc với người bệnh (ví dụ trang thiết bị chẩn đốn in vitro) Tiếp xúc với hóa chất cụ thể xuất phát từ nguồn khác khơng phải từ trang thiết bị, ví dụ thực phẩm, nước khơng khí Tiêu chuẩn khơng đưa khả tiếp xúc từ nguồn Tài liệu viện dẫn Các tài liệu viện dẫn sau cần thiết cho việc áp dụng tiêu chuẩn Đối với tài liệu viện dẫn ghi năm công bố áp dụng nêu Đối với tài liệu viện dẫn khơng ghi năm cơng bố áp dụng phiên nhất, bao gồm sửa đổi (nếu có) TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 1: Đánh giá thử nghiệm Thuật ngữ định nghĩa Tiêu chuẩn áp dụng định nghĩa TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) định nghĩa sau 3.1 Giới hạn cho phép (allowable limit) AL Lượng lớn chất ngâm chiết chấp nhận sở hàng ngày đưa vào thể qua tiếp xúc với trang thiết bị y tế CHÚ THÍCH Các giới hạn cho phép biểu thị theo liều cho người bệnh giai đoạn tiếp xúc Đơn vị sử dụng khối lượng đơn vị thời gian, ví dụ miligam ngày Các liều đại diện cho rủi ro chịu trang thiết bị y tế sử dụng định 3.2 Hệ số có lợi (benefit factor) BF Hệ số có tính đến lợi ích sức khỏe từ việc sử dụng trang thiết bị y tế chứa chất ngâm chiết nói đến 3.3 Hệ số tiếp xúc đồng phát (concomitant exposure factor) CEF Hệ số để tính toán cho tiếp xúc người bệnh với nhiều trang thiết bị y tế chứa chất ngâm chiết CHÚ THÍCH Hệ số sử dụng để điều chỉnh sản phẩm TI giảm khối lượng thể LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn 3.4 Mặc định (default) Giá trị sử dụng khơng có số liệu không chắn hệ số khác dùng tính tốn giới hạn cho phép 3.5 Có hại cho sức khỏe (harm to health) Tổn thương thể chất và/hoặc phá hủy sức khỏe 3.6 Có lợi cho sức khỏe (health benefit) Khả trì cải thiện sức khỏe 3.7 Nguy hiểm cho sức khỏe (health hazard) Nguồn tiềm tàng có hại cho sức khỏe 3.8 Rủi ro sức khỏe (health risk) Sự kết hợp khả xảy tổn hại cho sức khỏe mức độ nghiêm trọng tổn hại 3.9 Phân tích rủi ro cho sức khỏe (health risk analysis) Sử dụng thơng tin có sẵn để xác định nguy hại cho sức khỏe ước lượng rủi ro cho sức khỏe 3.10 Chất ngâm chiết (leachable substances) Chất từ trang thiết bị y tế tác động nước chất lỏng khác liên quan đến việc sử dụng trang thiết bị VÍ DỤ: Các chất phụ gia, dư lượng chất tiệt trùng, dư lượng trình, sản phẩm phân hủy, dung môi, chất làm dẻo, chất bôi trơn, chất xúc tác, chất ổn định, chất chống ơxi hóa, chất tạo màu, chất hàn monome, số chất khác 3.11 Mức độ tác động có hại thấp quan sát (lowest observed adverse effect level) LOAEL Nồng độ lượng thấp chất tìm thấy thực nghiệm quan sát gây biến đổi có hại phát hình thái, chức năng, tăng trưởng, phát triển tuổi thọ sinh vật đích điều kiện tiếp xúc xác định CHÚ THÍCH Những biến đổi hình thái, chức năng, tăng trưởng, phát triển tuổi thọ sinh vật đích phát mà khơng bị xem có hại 3.12 Mức độ kích thích tối thiểu (minimally irritating level) MIL Lượng chất ngâm chiết gây kích thích thấp cho người bệnh CHÚ THÍCH Mức độ thường biểu thị miligam, đơi miligam mililít, trường hợp giá trị phải nhân với thể tích (mililit) sử dụng để nhận khối lượng (miligam) 3.13 Hệ số biến đổi (modifying factor) MF Tích số tốn học hệ số không chắn UF1, UF2 UF3 3.14 Tiếp xúc nhiều lần (multiple exposure) Nhiều lần tiếp xúc người bệnh với trang thiết bị chứa chất ngâm chiết, đồng thời thời điểm khác 3.15 Mức độ không gây kích thích (non-irritating level) NIL Lượng lớn chất ngâm chiết khơng gây kích thích cho người bệnh CHÚ THÍCH Mức độ thường biểu thị miligam, đơi miligam mililít, trường hợp giá trị phải nhân với thể tích (mililit) sử dụng để nhận khối lượng (miligam) 3.16 Mức độ tác động có hại khơng quan sát (no observed adverse effect level) NOAEL LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Nồng độ lượng lớn chất tìm thấy thực nghiệm quan sát gây biến đổi có hại khơng phát hình thái, chức năng, độ tăng trưởng, phát triển tuổi thọ sinh vật đích điều kiện tiếp xúc xác định CHÚ THÍCH Những biến đổi hình thái, chức năng, tăng trưởng, phát triển tuổi thọ sinh vật đích phát mà khơng xem có hại 3.17 Mơ hình dược động học thuốc sở sinh lý học (physiologically based pharmacokinetic modeling) PBPK modeling Hệ thống mơ hình tác động sinh học giải thích cho khác chuyển hóa dược động học thuốc tới thể số lồi động vật CHÚ THÍCH Số liệu phải ln dùng có sẵn 3.18 Hệ số tiếp xúc tỷ lệ (proportional exposure factor) PEF Hệ số người bệnh tiếp xúc với chất ngâm chiết để khẳng định trang thiết bị y tế khơng điển hình để sử dụng hàng ngày tất cách tiếp xúc CHÚ THÍCH Hệ số sử dụng để điều chỉnh sản phẩm TI khối lượng thể 3.19 Sử dụng lặp lại (repeated use) Sử dụng nhiều lần trang thiết bị cho người bệnh mà không cần xử lý lại 3.20 Độ an tồn (safety) Khơng có rủi ro chấp nhận sức khỏe 3.21 Sử dụng đồng thời (simultaneous use) Sử dụng nhiều trang thiết bị thời điểm cho người bệnh 3.22 Mức độ tiếp xúc chịu (tolerable contact level) TCL Tiếp xúc chịu với chất ngâm chiết gây tiếp xúc với trang thiết bị y tế CHÚ THÍCH Mức độ thường biểu thị miligam centimét vuông bề mặt thể 3.23 Hệ số biến đổi TCL (TCL modifying factor) MFTCL Sản phẩm tốn học hệ số khơng chắn UF 4, UF5 UF6 3.24 Tiếp xúc chịu (tolerable exposure) TE Sản phẩm liều vào chịu sở khối lượng thể hệ số sử dụng CHÚ THÍCH: Giá trị thường biểu thị miligam ngày với người bệnh 3.25 Liều chịu (tolerable intake) TI Chất ước lượng đưa vào thể trung bình hàng ngày thời gian quy định theo khối lượng thể xem khơng có hại đáng kể cho sức khỏe CHÚ THÍCH Giá trị thường biểu thị miligam kilôgam khối lượng thể cho ngày Giá trị bắt nguồn phần tồn q trình thiết lập giới hạn cho phép chất ngâm chiết trang thiết bị y tế 3.26 Rủi ro chịu (tolerable risk) Rủi ro chấp nhận khung cảnh biết dựa vào giá trị hành xã hội 3.27 Hệ số không chắn (uncertainty factor) UF LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Hệ số dự định tính đến điều khơng chắn vốn có ước lượng tác động tiềm tàng hóa chất lên người từ kết nhận quần thể người loài thay 3.28 Hệ số sử dụng (utilization factor) UTF Hệ số số dùng để tính việc sử dụng trang thiết bị mặt tần suất sử dụng sử dụng kết hợp với trang thiết bị y tế khác tiên đốn cách hợp lý để chứa chất ngâm chiết Nguyên tắc chung thiết lập giới hạn cho phép 4.1 Quá trình thiết lập giới hạn cho phép (xem Hình 1) chất xác định ngâm chiết từ trang thiết bị y tế bao gồm: Hình - Thiết lập giới hạn cho phép chất ngâm chiết a) ước lượng rủi ro sinh học liên quan đến chất ngâm chiết (xem điều 5) cách: - thu thập số liệu xác định điểm cuối nguy cấp với sức khỏe, LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn - xác định liều vào chịu (TI) đặc hiệu cho đường vào khoảng thời gian tiếp xúc, - xác định mức độ tiếp xúc chấp nhận (TCL) kích thích điểm cuối thích hợp; b) xác định tiếp xúc chịu (TE) người bệnh với chất ngâm chiết (xem điều 6) cách: - xác định khối lượng thể người bệnh phù hợp (mB), - biến đổi sản phẩm liều vào chịu khối lượng thể dựa hệ số sử dụng trang thiết bị (UTF); c) xác định tính khả thi áp dụng lợi ích phù hợp Nếu ước lượng tính khả thi xác định TE khả thi kỹ thuật kinh tế TE trở thành giới hạn cho phép Trong trường hợp TE không khả thi kỹ thuật kinh tế (xem điều 7) biến đổi thêm TE dựa đánh giá lợi ích tiến hành sở trường hợp để thiết lập giới hạn cho phép (xem điều 8) 4.2 Các cá nhân có kiến thức kinh nghiệm đưa định thông báo dựa số liệu khoa học sẵn có thực đầy đủ yêu cầu tiêu chuẩn thơng qua ứng dụng phán đốn chun mơn Q trình địi hỏi kinh nghiệm giải thích số liệu độc học đánh giá rủi ro độc học trang thiết bị y tế, với hiểu biết sử dụng lợi ích trang thiết bị y tế tính khả thi để đạt giới hạn cho phép xác định 4.3 Độ an toàn trang thiết bị y tế cần phải không gây rủi ro chấp nhận cho sức khỏe Phân tích rủi ro cho sức khỏe chất ngâm chiết cụ thể gây cho phép thiết lập giới hạn tiếp xúc dẫn đến mức độ bảo vệ phù hợp khỏi nguy hại cho sức khỏe trường hợp chất ngâm chiết có nguy giải phóng vào thể sử dụng lâm sàng trang thiết bị Mức độ bảo vệ phù hợp tình phụ thuộc vào số hệ số, chất nguy xác định, tính thực tiễn việc giảm rủi ro tầm quan trọng lợi ích có từ việc sử dụng trang thiết bị y tế Đánh giá khả chấp nhận rủi ro cho sức khỏe cần nghiên cứu cân số nhân tố phức tạp Sự đánh giá rủi ro chức định tính định lượng số liệu ước lượng 4.4 Theo nghĩa rộng chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế đưa vào thể đường khác nhau, từ hấp thụ qua da, tiêu hóa, hơ hấp đến đưa thuốc vào thể trực tiếp Ngồi ra, trang thiết bị xếp vào ba nhóm theo khoảng thời gian sử dụng Lần lượt, nhóm sử dụng có nhiều giới hạn dựa nhiều đường tiếp xúc quy định TCVN 7931-1 (ISO10993-1) Chính vậy, giới hạn cho phép tổng thể chất ngâm chiết có đến ba thành phần, giới hạn ngắn hạn, giới hạn kéo dài giới hạn suốt đời Mỗi giới hạn cần thiết để bảo vệ khỏi đường tiếp xúc Để đạt điều này, giá trị liều vào chịu (TI) tính tốn riêng rẽ đường tiếp xúc nhóm sử dụng áp dụng Có thể có nhiều giá trị liều vào chịu TI, mà giá trị riêng cho đường cho nhóm sử dụng định Trong nhiều trường hợp số liệu độc học có đủ độ quán phép sử dụng giá trị TI thấp cho nhóm sử dụng đường vào cho đại diện tốt tác động độc chất ngâm chiết 4.5 Giai đoạn đầu thiết lập giới hạn cho phép xác định chất gây nguy cho sức khỏe Khi chất có nguy chọn q trình thiết lập giới hạn cho phép bắt đầu thiết lập đầu vào chấp nhận CHÚ THÍCH Các tiêu chuẩn ISO 1497 sơ đồ xác định nguy khác sử dụng để xác định dư lượng nguy tiềm tàng Thiết lập liều vào chịu (TI) chất ngâm chiết cụ thể 5.1 Quy định chung Việc xem xét số liệu độc học cung cấp thông tin cần thiết để thiết lập “mức độ tác động có hại khơng quan sát được” (NOAEL) Sau áp dụng phương pháp biến đổi hệ số cho số liệu điểm cuối không ung thư (xem 5.4) cho thiết lập giá trị liều vào chịu phù hợp Có thể áp dụng phương pháp biến đổi hệ số định lượng để xác định liều vào chịu từ số liệu ung thư (xem 5.5) Biến đổi hệ số để tính tốn cho loại, lượng chất lượng số liệu đánh giá, độ nghiêm trọng nguy xác định, độ không chắn vốn có đánh giá rủi ro mức độ đảm bảo an toàn phù hợp số xem xét khác Bản chất nguy hiểm xác định phải đặc trưng cách ước lượng độ độc loại chất theo tác động độc tính thấy liều lượng mà tác động độc xảy qua đường tiếp xúc khác 5.2 Xem xét tiếp xúc để tính tốn TI LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn 5.2.1 Sử dụng số liệu Số liệu sau sử dụng vừa để tính tốn giá trị TI điều để xác định khối lượng thể phù hợp hệ số sử dụng để tính tốn giới hạn cho phép điều 9: a) khoảng thời gian tiếp xúc người bệnh với chất ngâm chiết (xem 5.2.2); b) đường tiếp xúc thông thường người bệnh với chất ngâm chiết (xem 5.2.3) 5.2.2 Xem xét khoảng thời gian tiếp xúc Khoảng thời gian tiếp xúc trang thiết bị cụ thể phân nhóm theo TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), điều phân tích số liệu phù hợp Đối với chất ngâm chiết theo TCVN 7391 [ISO 10993 (tất phần)] giá trị TI cần thiết tiếp xúc vĩnh viễn, tiếp xúc kéo dài tiếp xúc hạn chế, ví dụ dư lượng tiệt trùng etylen ôxit Nếu giá trị TI thiết lập cho chất ngâm chiết khơng có trang thiết bị cụ thể cho tất trang thiết bị giá trị tiếp xúc vĩnh viễn tính với độ lệch áp lực liên kết tiếp xúc kéo dài hạn chế dựa tác động sinh học dư lượng Nếu giá trị TI thiết lập cho chất ngâm chiết có trang thiết bị nhóm trang thiết bị với nhóm thời gian cụ thể giá trị TI thiết lập cho nhóm với độ lệch thời gian ngắn cần thiết, dựa tác động sinh học chất ngâm chiết Nếu khơng có sẵn số liệu để thiết lập giá trị TI cho nhóm cụ thể, ví dụ khơng có sẵn số liệu trường diễn để thiết lập giá trị TI cho tiếp xúc vĩnh viễn, số liệu từ nghiên cứu ngắn hạn sử dụng với hệ số biến đổi lớn Nếu trang thiết bị đặt vào số nhóm giá trị TI dựa nhóm xác 5.2.3 Xem xét đường tiếp xúc Khi giá trị TI thiết lập cho chất ngâm chiết khơng có đường tiếp xúc cụ thể bao trùm nhiều đường tiếp xúc, giá trị phải tính tốn cho đường tiếp xúc tiềm tàng nhóm khoảng thời gian tiếp xúc mức theo TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) Nếu giá trị TI cho đường tiếp xúc khác nhóm khoảng thời gian tiếp xúc cho nằm hệ số 10, giá trị TI thấp sử dụng giá trị TI cho tất đường tiếp xúc tồn nhóm khoảng thời gian tiếp xúc Tuy nhiên, giá trị TI thay đổi lớn 10 lần, cần có nhiều giá trị TI cho nhóm khoảng thời gian tiếp xúc Khi thiết lập TI cho chất ngâm chiết từ trang thiết bị cụ thể nhóm trang thiết bị, giá trị TI tính tốn cho đường dự định sử dụng trang thiết bị nhóm khoảng thời gian tiếp xúc áp dụng Khi khơng có sẵn số liệu cho đường tiếp xúc cụ thể, giá trị TI từ đường khác với số liệu sử dụng cho đường khơng có số liệu Phép ngoại suy định lượng từ đường sang đường khác khuyến khích, với độ không chắn bổ sung đưa vào tính tốn phần hệ số không chắn (UF3) 5.3 Thu thập đánh giá số liệu Khi chất ngâm chiết chọn để đánh giá phải thu thập số liệu có sẵn liên quan Các số liệu bao gồm: a) đặc điểm hóa lý, b) xuất sử dụng, c) dược lý, d) động lực độc (hấp thụ, phân phối, trao đổi thải loại), e) độc học, f) tác động thể người, Số liệu sử dụng để thiết lập giới hạn phải có chất lượng cao thích hợp Tất số liệu có sẵn phải xem xét kỹ độc tính tổng thể chất Phương pháp dựa giả thuyết số liệu cấp tính (ví dụ số liệu từ nghiên cứu vịng 14 ngày hơn) nên sử dụng để thiết lập tiếp xúc hạn chế giới hạn ngắn hạn; số liệu tác động tiền trường diễn (ví dụ số liệu từ nghiên cứu từ đến tháng) dùng làm sở cho giới hạn tiếp xúc kéo dài số liệu trường diễn kéo dài đời (ví dụ số liệu từ nghiên cứu khoảng thời gian tháng lâu hơn) phù hợp số liệu tiền trường diễn, ngắn hạn để thiết lập giới hạn tiếp xúc LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn vĩnh viễn đời Số liệu dài hạn có ích thiết lập giới hạn ngắn hạn Khi có sẵn số liệu người ưu tiên sử dụng số liệu động vật Số liệu phải đánh giá để xác định tác động có hại tới hạn để thiết lập NOAEL cho tác động Nếu số liệu khơng thích hợp phép xác định NOAEL mức độ tác động có hại thấp (LOAEL) giá trị khác sử dụng cho tính tốn tiếp sau, miễn điều chỉnh phù hợp cho độ không chắn bổ sung đưa vào Khi có thể, phải nghiên cứu quan hệ phản ứng - liều để hỗ trợ cho việc xác định NOAEL cho cường độ tiếp xúc liên quan đến xác suất tác động độc xảy mơ hình thực nghiệm Số liệu từ đường tiếp xúc, ví dụ tiếp xúc da, miệng mơ, ngồi ruột thở phải đánh giá Trong trường hợp tiếp xúc tiềm tàng từ đường vào nhất, số liệu liên quan đến đường thích hợp nhất, phải xem xét số liệu từ đường khác Kể đến đường tiếp xúc dự định người, tác động có hại cho thích đáng sở để đặt giới hạn phải xác định liều lượng cần để tạo tác động có hại Giá trị NOAEL thích đáng nhất, trường hợp ngoại lệ giá trị LOAEL giá trị khác phải chọn lựa để sử dụng tính toán giới hạn cho phép dựa sức khỏe Chọn lựa phản ánh đánh giá tất tác động có hại dựa phán xét chuyên môn Chọn lựa phải dựa giá trị NOAEL cao nhất, mức độ tác động có hại thấp tác động độc thấy, kể đến khả ứng dụng độ tới hạn tác động độc, đường tiếp xúc thực nghiệm, khác biết loài độ mẫn cảm, độ tin cậy số liệu thực nghiệm, đường khoảng thời gian tiếp xúc người mong đợi nhân tố khác xem liên quan Cơ sở chọn mức độ liều phải lập thành văn 5.4 Thiết lập TI cho điểm cuối không ung thư 5.4.1 Quy định chung Đối với đường khoảng thời gian tiếp xúc dự đốn thích hợp giá trị TI phải tính tốn từ giá trị NOAEL, LOAEL giá trị khác xác định Mỗi phép tính TI phải tính đến mức độ nghiêm trọng nguy xác định độ không chắn vốn có phân tích rủi ro Phải sử dụng phương pháp biến đổi hệ số để tính tốn giá trị TI Phương pháp kết hợp sử dụng hệ số không chắn xác định dựa phán đốn chun mơn để cung cấp giới hạn chấp nhận độ an tồn tác động có hại quan tâm Các giá trị TI, tính miligam kilôgam khối lượng thể ngày, sử dụng cách biến đổi hệ số xác định theo công thức (1) sau: TI = (1) hệ số biến đổi UF1.UF2.UF3 (xem 5.4.2 mô tả hệ số không chắn UF1, UF2 UF3) Các giới hạn thiết lập dựa việc ứng dụng phần đông quần thể người sử dụng dự đốn trước Ví dụ, người sử dụng chủ yếu đàn ơng trưởng thành khỏe mạnh ước lượng dựa tiếp xúc với người đàn ông trưởng thành; trang thiết bị dự định cho quần thể cụ thể ví dụ người mang thai trẻ sơ sinh ước lượng phải dựa vào quần thể Giả định tiêu biểu cho suất liều hô hấp, khối lượng thể… sử dụng tính tốn trình bày Phụ lục A 5.4.2 Xác định hệ số không chắn 5.4.2.1 Quy định chung Ước lượng hệ số không chắn kết nhiều nghiên cứu khác Các hệ số tính đến điểm khơng chắn vốn có ước lượng tác động tiềm tàng hóa chất đến người từ kết nhận quần thể người loài đại diện Khơng có nghiên cứu số dễ để định lượng phân tích rủi ro Hệ số không chắn sử dụng với số liệu người nhỏ hệ số sử dụng số liệu động vật Hệ số không chắn nhỏ sử dụng số liệu trường diễn để xác định giá trị TI tiếp xúc vĩnh viễn so với sử dụng số liệu tiền trường diễn Hệ số nhỏ sử dụng NOAEL so với sử dụng LOAEL Giá trị mức độ ảnh hưởng hệ số không chắn phải lập thành văn giải thích rõ việc chọn lựa Một số nghiên cứu chọn lựa hệ số không chắn phù hợp bao gồm biến đổi loài người, ngoại suy lồi điểm khơng chắn khác mô tả 5.4.2.2 Hệ số không chắn (UF1) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn UF1 tính đến biến đổi cá thể lồi người UF1 xét đến nhận giá trị TI Cần có số liệu thực để đánh giá biến đổi người Khi khơng có số liệu thực nghiệm để đặc trưng tính thay đổi cá thể người phản ứng với tác nhân độc, hệ số không chắn mặc định 10 sử dụng trước phép phổ đầy đủ biến đổi người đánh giá độ an toàn dựa tác động thông báo động vật Do vậy, hệ số khơng chắn giảm mạnh, chí thích hợp tác động có hại nghiên cứu nhóm người bệnh tiếp xúc Nếu biến đổi người xét thấp nên lựa chọn hệ số khơng chắn đạt đến Nếu biến đổi người xét có ý nghĩa nên lựa chọn hệ số chắn đạt đến 10 Nếu biến đổi người xét trung gian nên lấy hệ số khơng chắn trung gian Đặc tính nhạy cảm thường khơng đóng vai trị làm sở cho giá trị TI Do vậy, hệ số không chắn biến đổi cá thể người khơng cần tính cho tiểu quần thể đặc biệt mẫn cảm Phương pháp xử lý vật liệu thể xem xét thiết lập tính thích hợp độ lớn hệ số không chắn 5.4.2.3 Hệ số không chắn (UF2) UF2 tính đến phép ngoại suy từ số liệu nhận lồi khơng phải lồi người UF tính đến khác vốn có lồi khác người Nên có số liệu hiểu biết chi tiết quan hệ người lồi thử nghiệm Khi khơng có hiểu biết chi tiết khác độ độc lồi hệ số an tồn gấp 10 lần phù hợp Nếu biết rõ độ độc động lực độc chất tương tự người mơ hình thực nghiệm nên sử dụng hệ số không chắn nhỏ khác Tương tự, khác xét có ý nghĩa mặt độc học nên sử dụng hệ số khơng chắn lớn Phương pháp xử lý vật liệu thể xem xét thiết lập tính thích hợp độ lớn hệ số không chắn 5.4.2.4 Hệ số không chắn (UF3) UF3 hệ số không chắn từ đến 100 tính đến chất lượng phù hợp số liệu thực nghiệm Nếu số liệu có chất lượng tốt phù hợp sử dụng hệ số Hệ số (UF 3) dựa phán đốn chun mơn tính đến chất lượng số liệu thiết kế nghiên cứu Các nghiên cứu tiến hành điều không chắn khơng hạn chế với tình sau đây: a) nghiên cứu ngắn hạn dùng cho phép ngoại suy với tiếp xúc tác động dài hạn hơn; b) có số liệu LOAEL thay số liệu NOAEL; c) khơng có nghiên cứu hỗ trợ; d) sử dụng mơ hình động vật khơng phù hợp với điểm cuối đánh giá; e) đường tiếp xúc không phù hợp; f) suất liều tiếp xúc; g) độ tin cậy liệu Mức độ bảo đảm an toàn cho thấy phù hợp xét độ nghiêm trọng nguy sức khỏe nên xem xét thiết lập giá trị TI Nếu nguy sức khỏe nguy gây chết, tổn hại nghiêm trọng tác động quan đích khơng thuận nghịch kết mong đợi sử dụng điểm cuối, xem xét cho phép bổ sung Tương tự, điểm cuối có ý nghĩa độc học hạn chế cần xem xét đến cho phép giảm thiểu Phương pháp xử lý vật liệu thể xem xét việc thiết lập tính thích hợp độ lớn hệ số không chắn Nếu số lượng chất lượng số liệu thích hợp sẵn có bị hạn chế phải chọn hệ số xấp xỉ 100 Nếu nghiên cứu đóng vai trị làm sở cho giá trị TI xét thấy thiết kế chuẩn cho mục đích định chúng thực phải chọn hệ số xấp xỉ Các tình trung gian nên chọn hệ số trung gian Phổ hệ số mở rộng đến 100 số liệu động vật cấp sở để tính giá trị TI cho tiếp xúc vĩnh viễn 5.4.3 Xác định hệ số biến đổi Hệ số biến đổi MF tính tích số hệ số không chắn (UF 1.UF2.UF3) [xem công thức (2) đây] Hệ số biến đổi làm sở để xác định TI giá trị tiếp xúc chịu TE nhóm sử dụng MF = UF1.UF2.UF3 (2) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Trong hầu hết trường hợp, hệ số biến đổi từ 10 đến 000 đủ để bảo vệ Trong số trường hợp, đặc biệt nơi có số liệu nghèo nàn không phù hợp xác định nguy quan trọng, cần đến hệ số biến đổi cao đến 10 000 Trong số trường hợp, có đủ số liệu phép thử người điểm cuối đủ không đáng kể để lập luận cho hệ số biến đổi nhỏ 10 Nếu có số liệu gây chết cấp cần hệ số biến đổi lớn 10 000 để thiết lập giá trị TI cho tiếp xúc vĩnh viễn Bất mà gây hệ số biến đổi lớn 10 000 biểu thị mức độ khơng xác phân tích trường hợp vậy, cần phải xem xét đến mức độ cần thiết khẩn cấp số liệu bổ sung Để thay cho sử dụng UF s mặc định, sử dụng mơ hình tác dụng hóa lý thuốc với sinh lý thể (PBPK) để giải thích cho biến đổi cá thể loài người (UF 1) để tiến hành ngoại suy loài (UF2) lồi Sử dụng mơ hình PBPK giảm độ không chắn tạo MF khác 5.5 Thiết lập TI điểm cuối ung thư 5.5.1 Quy trình chất ngâm chiết gây ung thư Khi xác định giá trị TI ung thư phải đánh giá số giá trị TI điểm cuối không gây ung thư để xác định giá trị TI tiếp xúc vĩnh viễn thích hợp cho sử dụng tính tốn giá trị TE Đối với chất ngâm chiết xem gây ung thư, phải áp dụng phép thử có chứng rõ ràng để xác định phương pháp thích hợp xác định giá trị TI dựa ung thư Phép thử có chứng rõ ràng liên quan đến việc trả lời câu hỏi sau: - Vật liệu có phải chất độc di truyền gây ung thư hay khơng? - Các loại khối u có liên quan đến người hay không? - Số liệu xếp sinh học có sẵn hỗ trợ cho việc ngoại suy người hay khơng? - Thơng tin dịch tễ có hỗ trợ cho tính thích hợp với người hay khơng? 5.5.2 Chọn chất đạt yêu cầu phép thử có chứng rõ ràng Nếu phép thử có chứng rõ ràng vật liệu chất gây ung thư gây độc di truyền loại khối u quan sát khảo sát sinh học ung thư thích hợp với người xếp sinh học và/hoặc thông tin dịch tễ hỗ trợ cho tính thích hợp với người, sử dụng hai cách sau đây: a) Xác định giá trị TI gây ung thư dựa quy trình đánh giá rủi ro định lượng sử dụng mơ hình thống kê với mức rủi ro đáng kể 10-4 CHÚ THÍCH Nếu sử dụng mơ hình nhiều giai đoạn tuyến tính cần xem xét đến độ khơng tuyến tính liều thấp chí ngưỡng sinh học có chế sửa chữa ADN trình cân nội khác b) Không xác định giá trị TI gây ung thư Giảm tiếp xúc với người bệnh thấp cách ứng dụng thích hợp quản lý tích cực rủi ro ung thư sử dụng quy trình quản lý rủi ro CHÚ THÍCH Xem ISO 14971 để biết thêm thơng tin 5.5.3 Quy trình phép thử có chứng rõ ràng khơng đạt đáng nghi ngờ Nếu phép thử có chứng rõ ràng khơng đạt sử dụng phương pháp hệ số biến đổi Nếu phép thử có chứng rõ ràng đáng nghi ngờ hệ số biến đổi kỹ thuật đánh giá rủi ro định lượng dùng để xác định giá trị TI gây ung thư Khi sử dụng phương pháp hệ số biến đổi phải tuân theo phương pháp mô tả 5.3 phản ứng hình thành u bướu Bất kỳ có thể, việc sử dụng mơ hình hóa tác dụng hóa lý thuốc thể dựa sinh lý để ước lượng liều chuyển vào quan đích quan tâm liều áp dụng Sau liều chuyển dùng để tính tốn rủi ro liều áp dụng 5.6 Thiết lập mức độ tiếp xúc chịu (TCLs) 5.6.1 Quy định chung Việc xem xét số liệu kích thích cung cấp thông tin cần thiết để định cần thiết xem xét kích thích, để thiết lập mức độ khơng gây kích thích (NIL), cần Khi định lấy giá trị NIL, sử dụng phương pháp hệ số biến đổi cho xây dựng mức độ tiếp xúc chịu Dự đốn TCLs cần thiết số chất ngâm chiết cần cho số trang thiết bị dùng ứng dụng định TCL dùng trở thành kiềm chế liên kết kép với giới hạn cho phép tình Hơn nữa, có tình việc ngăn ngừa kích thích đủ hạn chế giới hạn cho phép dựa độ độc hệ thống không cần thiết LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Phương pháp không dự định để thu giá trị TCL dựa viêm da tiếp xúc dị ứng hiệu ứng chỗ kích thích quan tách biệt mặt giải phẫu tác dụng hóa lý thuốc thể (ví dụ não, mắt) 5.6.2 Nghiên cứu tiếp xúc để tính tốn giá trị TCL Các mức độ tiếp xúc chịu (TCLs) yêu cầu chất ngâm chiết tạo nên phản ứng kích thích tiếp xúc trực tiếp mơ thể ví dụ da, mắt, niêm mạc bề mặt bị chọc thủng từ dạng sử dụng trang thiết bị cụ thể Phải xem xét đến quần thể người bệnh Mức độ tiếp xúc chịu (TCLs) yêu cầu nhiều ứng dụng tiếp xúc mô Ví dụ, vật liệu khơng gây kích thích nồng độ nêu sau ứng dụng lần, gây kích thích sau ứng dụng lặp lại 5.6.3 Thiết lập TCL điểm cuối kích thích 5.6.3.1 Quy định chung Đối với mơ tiếp xúc thích hợp, giá trị TCL tính từ mức độ khơng kích thích (NIL), mức độ kích thích tối thiểu (MIL) mức độ tương tự khác Mỗi phép tính giá trị TCL tính đến mức độ kích thích từ nhiều lần tiếp xúc với nồng độ khơng kích thích có sẵn số liệu Sử dụng phương pháp hệ số biến đổi để tính giá trị TCL Phương pháp kết hợp việc sử dụng hệ số không chắn xác định sở phán đốn chun mơn để cung cấp giới hạn chấp nhận độ an tồn kích thích Cơng thức tính TCL theo miligam centimet vuông sử dụng phương pháp hệ số biến đổi là: TCL = (3) đó: MFTCL hệ số biến đổi (UF4.UF5.UF6); NIL mức độ khơng kích thích, tính miligam; MIL mức độ kích thích tối thiểu, tính miligam; A diện tích tiếp xúc bề mặt thể, tính centimet vng Các giới hạn kích thích thiết lập dựa phần rộng quần thể người sử dụng cụ thể Nếu dự định cho sử dụng khác với sử dụng chung sử dụng tiểu quần thể cho trang thiết bị định 5.6.3.2 Xác định hệ số không chắn Các phương pháp sử dụng để xác định rủi ro sinh học kích thích khác với phương pháp dùng cho độ độc hệ thống Khác mức độ khơng chắn Thơng thường, kích thích khơng tạo mơ hình phép thử phù hợp kích thích khơng tạo sử dụng cho người Do vậy, có cách sử dụng hạn chế nhiều hệ số không chắn giới hạn lớn độ an toàn Hơn nữa, chọn hệ số không chắn bao gồm số nghiên cứu - Hệ số không chắn (UF4) UF4 tính đến biến đổi cá thể người UF4 tính đến nhận giá trị TCL Ln ln ưu tiên có số liệu thực để đánh giá biến đổi người Khi số liệu thực nghiệm để đặc trưng độ biến đổi cá thể người, phản ứng với chất ngâm chiết kích thích phải sử dụng hệ số không chắn từ đến 10 - Hệ số khơng chắn (UF5) UF5 tính đến phép ngoại suy từ số liệu nhận loài khơng phải lồi người UF tính đến khác vốn có lồi khác lồi người Ln ln ưu tiên có số liệu hiểu biết chi tiết quan hệ người loài thử Khi khơng có hiểu biết chi tiết, phải dùng hệ số không chắn biến đổi lồi (UF5) - Hệ số khơng chắn (UF6) UF6 tính đến chất lượng độ phù hợp số liệu thực nghiệm Sử dụng giá trị MIL giá trị NIL yêu cầu hệ số không chắn (UF6) cao Tương tự, áp dụng hệ số UF6 đến kết luận rút dựa nghiên cứu thiết kế nghèo nàn thi hành lượng số liệu thích hợp bị giới hạn Chính vậy, UF cao tính thích hợp chất lượng số liệu nghèo 5.6.3.3 Xác định hệ số biến đổi TCL LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Hệ số biến đổi TCL (MFTCL) tính tốn tích số hệ số khơng chắn (UF 4.UF5.UF6) nêu công thức (3) Hệ số biến đổi đóng vai trị làm sở cho TCL Trong hầu hết trường hợp hệ số biến đổi tổng thể 30 thấp đủ, lớn nồng độ khơng gây kích thích khơng thiết lập có sẵn số liệu nghèo khơng thích hợp 5.7 Đánh giá rủi ro hỗn hợp Tiêu chuẩn sử dụng để nhận giới hạn cho phép chất ngâm chiết riêng biệt giải phóng từ trang thiết bị y tế Tuy nhiên, người bệnh tiếp xúc với dư lượng thời điểm Một viễn cảnh tiếp xúc xảy với nhiều hợp chất giải phóng từ trang thiết bị thời gian Đồng tiếp xúc với nhiều hợp chất khả làm tăng giảm độ độc chất quan tâm cho Tuy nhiên, suất liều có hợp chất giải phóng từ trang thiết bị y tế giá trị TI tương ứng cho hợp chất này, sau xuất tác động hỗ trợ xảy số thành phần hỗn hợp nhỏ Các phương pháp đánh giá rủi ro hỗn hợp nêu Phụ lục B Tính tốn tiếp xúc chịu (TE) 6.1 Quy định chung Tiếp xúc với chất ngâm chiết cho xuất từ việc sử dụng số trang thiết bị y tế Khi giá trị TI phát triển cho chất ngâm chiết, cần điều chỉnh giá trị TI thích hợp để xác định lượng tiếp xúc xảy mà chịu được, tính đến cách sử dụng trang thiết bị khả tiếp xúc với nguồn trang thiết bị khác chất ngâm chiết Phải đánh giá hệ số sau để xác định khối lượng thể thích hợp sử dụng hệ số sử dụng (UTF) để xác định tiếp xúc chịu (TE): a) quần thể riêng tiếp xúc với trang thiết bị; b) khối lượng thể ưu quần thể tiếp xúc; c) dạng sử dụng định trang thiết bị; d) khả người bệnh tiếp xúc với chất ngâm chiết từ nhiều trang thiết bị Một giá trị TCL khơng điều chỉnh để sử dụng, hiệu ứng chỗ không tăng giảm thường lệ dựa việc sử dụng trang thiết bị Hơn nữa, áp dụng giá trị TCL tiếp xúc chịu cho kết hợp dư lượng/trang thiết bị kích thích nhân tố để thiết lập lên giới hạn cho phép Khi áp dụng, giá trị TCL thường coi giá trị TE liên kết tương hỗ Trong trường hợp kích thích đại diện cho kiềm chế liên kết TCL trở thành TE, biểu thị miligam trang thiết bị, kích thích khơng thể chấp nhận khơng thể chịu chí ngày Các hệ số sử dụng phản ánh đường thông thường dư lượng tiếp xúc với người bệnh từ trang thiết bị nhóm trang thiết bị Nếu giá trị TI đơn lẻ chọn để đại diện cho tất giá trị TI cho nhóm tiếp xúc, số vĩ độ nên cho phép tính tốn hệ số sử dụng cho trang thiết bị có đường vào riêng Nếu sử dụng giá trị TI cho tất đường vào nhóm khoảng thời gian cho giá trị TI tách biệt tính cho đường vào trang thiết bị riêng sử dụng sở cho hệ số sử dụng trang thiết bị nhóm trang thiết bị 6.2 Quần thể tiếp xúc 6.2.1 Khối lượng thể Số lượng lớn trang thiết bị y tế sử dụng cho người trưởng thành Chính vậy, khối lượng 70 kg sử dụng để tính tốn giá trị TE trừ trang thiết bị dự định dùng cho quần thể khác Trong trường hợp đó, giá trị TE dựa khối lượng thể thu từ dạng sử dụng có ưu với nghiên cứu đặc biệt cho trang thiết bị chuyên dùng với nhóm nhạy cảm độc nhất, ví dụ trẻ sơ sinh Xem Phụ lục A cho khối lượng thể sử dụng 6.2.2 Trang thiết bị dùng riêng cho trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Đối với trẻ sơ sinh phải xem xét đến khả chưa trưởng thành tuyến để tiết chất khả tích lũy cao Số liệu nhận từ nghiên cứu trẻ sơ sinh bị tiếp xúc với chất nguy hiểm thích hợp tính giá trị TI trang thiết bị y tế dự định sử dụng cho trẻ sơ sinh Khi khơng có sẵn số liệu để tính tốn giá trị TI, giá trị TI tính từ số liệu cá thể trưởng thành dùng để tính TE Tính tốn TE tiến hành sử dụng khối lượng thể 3,5 kg trẻ sơ sinh 10 kg trẻ nhỏ khối lượng thể người cho trang thiết bị LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn 6.3 Tính tốn hệ số sử dụng từ dạng sử dụng định 6.3.1 Quy định chung Tích số liều vào chịu TI khối lượng thể điều chỉnh cách nhân với hệ số sử dụng (UTF) Dạng sử dụng thông thường trang thiết bị y tế, bao gồm việc sử dụng trang thiết bị phần hệ thống trị liệu, phải xác định cho quần thể quan tâm Nhận hệ số sử dụng nơi có thể, phải tính đến dạng sử dụng định trước trang thiết bị y tế Điều cho phép tính tốn hệ số tiếp xúc đồng thời (CEF) hệ số tiếp xúc tỷ lệ (PEF) Các hệ số nhân với để nhận hệ số sử dụng (UTF) công thức (4): UTF = CEF.PEF (4) 6.3.2 Hệ số tiếp xúc đồng thời (CEF) Đánh giá phạm vi tiếp xúc với chất ngâm chiết xuất phát từ việc sử dụng nhiều trang thiết bị Xác định hệ số tiếp xúc đồng thời (CEF) từ 0,2 đến 1,0 sở đánh giá với nguyên tắc sau a) Sử dụng giá trị CEF 0,2 hệ số sử dụng b) Nếu nhiều trang thiết bị y tế (ví dụ % trang thiết bị bán năm dương lịch nhiều năm trang thiết bị quy trình y tế nào) giải phóng chất ngâm chiết giá trị CEF tính sau: 1) tích số TI khối lượng thể (mB) chia cho tổng khối lượng chất trang thiết bị y tế giải phóng quy trình nêu cơng thức (5): CEF = (5) TI liều vào chịu được, tính miligam kilôgam khối lượng thể ngày; mB khối lượng thể, tính kilơgam; mproc tổng khối lượng chất ngâm chiết giải phóng quy trình, tính miligam ngày 2) tích số TI mB chia cho tiếp xúc hàng ngày trung bình mong muốn người trung bình với chất ngâm chiết từ tất trang thiết bị suốt đời công thức (6) (6) TI liều vào chịu được, tính miliggam kilơgam khối lượng thể ngày; mB khối lượng thể, tính kilơgam; mlife khối lượng chất ngâm chiết giải phóng suốt đời biểu thị tiếp xúc trung bình hàng ngày, tính miligam 3) giá trị mặc định 0,2 c) Nếu sử dụng trang thiết bị mà giải phóng chất ngâm chiết (ví dụ % trang thiết bị bán năm dương lịch năm trang thiết bị quy trình y tế nào) sử dụng giá trị CEF 1,0 6.3.3 Hệ số tiếp xúc tỷ lệ (PEF) Hệ số sử dụng (UTF) điều chỉnh tăng lên để tính đến tình trang thiết bị khơng sử dụng cho tồn thời gian nhóm tiếp xúc Để thúc đẩy trình này, hệ số tiếp xúc tỷ lệ PEF tính tỷ lệ nhóm tiếp xúc tiếp xúc thực với thiết bị dự định xảy Chính vậy, công thức (7) giá trị PEF số ngày nhóm tiếp xúc chia cho số lượng ngày trang thiết bị sử dụng trước bỏ PEF = (7) LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn nexp số ngày nhóm tiếp xúc; nuse số ngày sử dụng trang thiết bị Nếu số ngày sử dụng trang thiết bị thay đổi sử dụng giới hạn thích hợp Nếu giới hạn phù hợp khơng xác định sử dụng giá trị PEF mặc định 6.4 Tiếp xúc chịu Giá trị liều vào chịu TI điều chỉnh để tính đến cách sử dụng trang thiết bị Giá trị tiếp xúc chịu TE tích số giá trị liều vào chịu được, khối lượng thể hệ số sử dụng TE = TI.mB.UTF (8) đó: TE tiếp xúc chịu sau nghiên cứu thể người bệnh phân tích thành thừa số sử dụng trang thiết bị Giá trị thường biểu thị miligam ngày; TI liều vào chịu sau biến đổi dựa việc đánh giá trang thiết bị Giá trị thường biểu thị miligam khối lượng thể kilôgam ngày; mB khối lượng thể đặc trưng cho quần thể người bệnh định Khi khơng có thơng tin cụ thể sử dụng mB = 70 kg; UTF hệ số sử dụng dùng để tính đến tần suất sử dụng trang thiết bị sử dụng với trang thiết bị y tế khác tiên đốn thích hợp để chứa đựng chất ngâm chiết Đánh giá tính khả thi 7.1 Tính khả thi đề cập đến khả nhà sản xuất nhà chế tạo đạt giá trị tiếp xúc chịu Tính khả thi có hai thành phần: a) khả thi kỹ thuật; b) khả thi kinh tế Tính khả thi kỹ thuật đề cập đến khả đạt giá trị tiếp xúc chịu trang thiết bị nhóm trang thiết bị khơng kể đến chi phí Tính khả thi kinh tế đề cập đến khả đáp ứng tiếp xúc chịu không làm cho dự liệu trang thiết bị thành điều phi kinh tế Quan hệ mật thiết chi phí tính kỹ thuật phải xem xét chọn lựa giới hạn cho phép tới mức mà giới hạn tác động đến việc bảo tồn, tăng cường cải thiện sức khỏe người 7.2 Nếu đạt tiếp xúc chịu khả thi, tiến hành việc đánh giá lợi ích, hệ số lợi ích mặc định đến giới hạn cho phép tương tự tiếp xúc chịu Nếu giá trị khơng khả thi kinh tế kỹ thuật để đáp ứng tiếp xúc chịu phải tiến hành đánh giá lợi ích Cơ sở để xem xét lợi ích phải lập thành văn Đánh giá lợi ích 8.1 Mức độ bảo đảm an tồn cho thích hợp trang thiết bị y tế thừa nhận thực tế sử dụng tất trang thiết bị y tế mang lại lợi ích sức khỏe Lợi ích sức khỏe dự đoán từ việc sử dụng trang thiết bị y tế lớn rủi ro sức khỏe chấp nhận lớn Tuy nhiên, mục đích tiêu chuẩn này, lợi ích xem xét sở trường hợp, giá trị tiếp xúc chịu bị vượt Chỉ trường hợp đưa vào hệ số tính đến lợi ích sức khỏe để biến đổi giá trị tiếp xúc chịu (TE) độ độc xuất phát từ chất ngâm chiết có dụng cụ cho thấy chấp nhận làm cân với lợi ích sức khỏe dự đốn từ trình trị liệu, miễn chất ngâm chiết giảm thiểu đến mức thấp phù hợp với trình bảo tồn, thúc đẩy cải thiện sức khỏe người nói chung 8.2 Khi áp dụng đánh giá rủi ro trang thiết bị y tế, mức cho phép mong đợi quy trình y tế khơng có rủi ro sức khỏe rủi ro liên quan đến sử dụng trang thiết bị y tế cân với lợi ích sức khỏe xuất phát từ việc sử dụng trang thiết bị y tế 8.3 Trong trường hợp chất ngâm chiết hợp chất độc xuất phát từ vật liệu q trình khơng tránh sử dụng vật liệu thay phương pháp chế biến phải xem xét ý nghĩa lợi ích xuất phát từ việc sử dụng thiết bị Giải thích rõ cần thiết độ lớn hệ số lợi ích sử dụng tính tốn giá trị giới hạn cho phép phải lập thành văn Trong trường hợp vậy, giới hạn cho phép tích số giá trị TE hệ số lợi ích (BF) Các giới hạn cho phép LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Cơng ty luật Minh Kh www.luatminhkhue.vn 9.1 Sau tính toán giá trị TE biến đổi giá trị dựa tính khả thi lợi ích giới hạn cho phép tính tốn giá trị TE Phải đáp ứng tất giới hạn cho phép 9.2 Mỗi giới hạn cho phép AL tính theo cơng thức chung sau AL = TE.BF (9) đó: AL lượng chất ngâm chiết lớn cho chấp nhận sở hàng ngày đưa vào thể qua tiếp xúc với trang thiết bị y tế (xem 3.1) biểu thị miligam ngày; CHÚ THÍCH Nếu dựa TCL, TE TCL giới hạn cho phép biểu thị miligam centimet vng TE tiếp xúc chịu tính miligam ngày; CHÚ THÍCH Nếu dựa TCL giá trị biểu thị miligam centimet vng BF hệ số lợi ích 9.3 Các giới hạn cho phép biểu thị miligam trang thiết bị Các phương pháp biến đổi tìm thấy Phụ lục C giới hạn cho phép mặt khối lượng dụng cụ (mdev) dựa giới hạn hệ thống tính miligam ngày giới hạn tiếp xúc bề mặt thể với chất kích thích 10 Yêu cầu báo cáo Số liệu xem xét sở chọn hệ số phải ghi lại Xem Phụ lục D Phụ lục A (tham khảo) Một số giả định điển hình tham số sinh học A.1 Quy định chung Phụ lục đưa tham số mặc định để sử dụng đánh giá rủi ro Phụ lục quy định thời gian sống, lượng nước nhận vào hàng ngày, lượng khí nhận vào hàng ngày, khối lượng thể, thời kỳ thai nghén người, chuột, chuột nhắt, chuột đồng, chuột lang, chó thỏ Đây lồi phổ biến có sẵn số liệu Các số liệu mặc định đóng vai trị làm sở cho so sánh lồi trừ số liệu khác cho thấy phù hợp Số liệu loài thực biến đổi chút giới thực A.2 Các giả định A.2.1 Người Các tham số mặc định người: - thời gian sống 70 năm; - nước uống nhận vào lít/ngày; - khơng khí nhận vào 20 m3/24 ngày; 10 m3/ngày, ngày làm việc tiếng; - khối lượng thể 70 kg đàn ông trưởng thành; 58 kg phụ nữ trưởng thành; 10 kg trẻ em; 3,5 kg trẻ sơ sinh (nhỏ tuổi); - giai đoạn thai nghén tháng A.2.2 Chuột lớn Các tham số giả định chuột lớn: - thời gian sống năm; - nước uống nhận vào 0,025 lít/ngày đực; 0,020 lít/ngày cái; - khơng khí nhận vào 0,29 m3/24 ngày; - khối lượng thể 0,5 kg đực trưởng thành; 0,35 kg trưởng thành; - giai đoạn thai nghén 22 ngày A.2.3 Chuột nhắt LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Các tham số giả định chuột nhắt: - thời gian sống năm; - nước uống nhận vào 0,005 lít/ngày; - khơng khí nhận vào 0,43 m3/24 ngày; - khối lượng thể 0,03 kg đực trưởng thành; 0,025 kg trưởng thành; - giai đoạn thai nghén 20 ngày A.2.4 Chuột đồng Các tham số giả định chuột đồng: - thời gian sống năm; - nước uống nhận vào 0,015 lít/ngày; - khơng khí nhận vào 0,086 m3/24 ngày; - khối lượng thể 0,125 kg đực trưởng thành; 0,110 kg trưởng thành; - giai đoạn thai nghén 15 ngày A.2.5 Chuột lang Các tham số giả định chuột lang: - thời gian sống năm; - nước uống nhận vào 0,085 lít/ngày; - khơng khí nhận vào 0,43 m3/24 ngày; - khối lượng thể 0,5 kg; - giai đoạn thai nghén 68 ngày A.2.6 Chó Các tham số giả định chó: - thời gian sống 11 năm; - nước uống 0,5 lít/ngày; - khơng khí nhận vào 7,5 m3/24 ngày; - khối lượng thể 16 kg; - giai đoạn thai nghén 63 ngày A.2.7 Thỏ Các tham số giả định thỏ: - thời gian sống năm; - nhận vào nước uống 0,33 lít/ngày; - khơng khí nhận vào 1,44 m3/24 ngày; - khối lượng thể kg; - giai đoạn thai nghén 31 ngày Phụ lục B (tham khảo) Đánh giá rủi ro hỗn hợp chất ngâm chiết Nếu hợp chất ngâm chiết từ trang thiết bị đưa sử dụng tác động chúng thông qua chế hoạt động độc phổ biến tương tự cấu trúc (ví dụ ête phtalat, acrylat, metacrylat) liều hợp chất nhận người bệnh trình bày giá trị TI tương ứng hợp chất, giả định tác động xảy mô hình bổ sung; tác động kết hợp hai nhiều nhân tố với tổng tác động nhân tố đưa riêng rẽ Do số nguy (HI) dùng để ước tính khả LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn tác động có hại xảy sau tiếp xúc với hỗn hợp Một giá trị HI tính sau: (B.1) đó: n số lượng hợp chất hỗn hợp; dosei liều hợp chất nhận người bệnh, tính miligam ngày; TIi liều vào chịu được, tính miligam ngày hợp chất Phụ lục C (tham khảo) Chuyển đổi giới hạn cho phép tiếp xúc hệ thống tiếp xúc bề mặt thể với liều cao cho người bệnh từ trang thiết bị y tế C.1 Giới thiệu Phụ lục mơ tả phương pháp tính lượng tối đa, ví dụ liều tối đa cho người bệnh chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế, biểu thị lượng, dựa giới hạn cho phép ISO chất ngâm chiết Một chất ngâm chiết có nhiều giới hạn cho phép Có giới hạn cho phép tiếp xúc hệ thống bao gồm giới hạn cho phép số tất ba nhóm tiếp xúc TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) có tên tiếp xúc hạn chế, tiếp xúc kéo dài tiếp xúc vĩnh viễn Trong nhóm tiếp xúc này, có nhiều giới hạn cho phép quần thể tiếp xúc riêng biệt, cịn có giới hạn cho phép cá thể trưởng thành Cũng có giới hạn khác với đường vào cụ thể Cuối có giới hạn cho phép chất ngâm chiết kích thích mơ thể Các giới hạn cho phép tiếp xúc hệ thống biểu thị đơn vị khối lượng/ngày (miligam ngày) Các giới hạn cho phép tiếp xúc bề mặt thể biểu thị khối lượng/diện tích bề mặt (miligam centimet vng) C.2 Tính liều tối đa chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế người bệnh tiếp xúc hệ thống C.2.1 Trang thiết bị tiếp xúc vĩnh viễn Trang thiết bị y tế nhóm tiếp xúc vĩnh viễn sử dụng từ 31 ngày đến 25 000 ngày Cơng thức tính lượng tối đa chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế nhóm tiếp xúc vĩnh viễn sau: mdev perm = ALperm x 25 000 (C.1) đó: mdev perm khối lượng trang thiết bị, ví dụ liều tối đa với người bệnh, tính miligam; ALperm giới hạn cho phép nhóm tiếp xúc vĩnh viễn, tính miligam ngày C.2.2 Trang thiết bị tiếp xúc kéo dài Trang thiết bị y tế nhóm tiếp xúc kéo dài sử dụng từ ngày đến 30 ngày Cơng thức tính liều tối đa chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế với người bệnh nhóm tiếp xúc kéo dài sau: mdev prol = ALprol x 30 (C.2) đó: mdev prol khối lượng trang thiết bị, ví dụ liều tối đa cho người bệnh, tính miligam; ALprol giới hạn cho phép nhóm tiếp xúc kéo dài, tính miligam ngày C.2.3 Trang thiết bị tiếp xúc giới hạn LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Đối với trang thiết bị y tế nhóm tiếp xúc giới hạn, ví dụ sử dụng lên đến 24 (một ngày) giới hạn cho phép chất ngâm chiết tính đơn vị miligam ngày trở thành liều tối đa với người bệnh chất ngâm chiết tính đơn vị miligam trang thiết bị mdev lmt = ALlmt x (C.3) đó: mdev lmt khối lượng trang thiết bị, ví dụ liều tối đa người bệnh, tính miligam; ALlmt giới hạn cho phép nhóm tiếp xúc giới hạn, tính miligam ngày C.3 Tính tốn liều tối đa chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế cho người bệnh tiếp xúc bề mặt thể Cơng thức tính sau đây: mdev, BSC = mA x A (C.4) đó: mdev, BSC khối lượng trang thiết bị, ví dụ liều tối đa người bệnh, tính miligam; mA mức độ tiếp xúc chịu được, tính miligam centimet vng; A diện tích bề mặt trang thiết bị y tế tiếp xúc với thể, tính centimet vuông Phụ lục D (tham khảo) Báo cáo phân tích rủi ro D.1 Quy định chung Bất kỳ tài liệu cụ thể thông tin sở sử dụng để thiết lập giới hạn cho phép chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế đủ Tiếp theo báo cáo Một báo cáo cho trang thiết bị, báo cáo cho chất, báo cáo hợp lý dựa trường hợp riêng biệt Mong muốn giảm thiểu cơng việc giấy tờ đến mức độ D.2 Nội dung Báo cáo bao gồm thông tin sau: a) xác định chất ngâm chiết; b) mô tả ngắn gọn trang thiết bị quan tâm; c) giá trị NOAEL, LOAEL, NIL và/hoặc MIL điểm cuối khác cho chất ngâm chiết Mỗi mục phải tham khảo; hệ số biến đổi lựa chọn giải thích rõ ràng (ví dụ giải thích cho UF 1, UF2, UF3,…); d) giá trị TI không ung thư; e) giá trị TI ung thư, phù hợp; f) TCL, phù hợp; g) UTF giải thích giá trị (ví dụ giải thích cho CEF PEF); h) TE giải thích giá trị này; i) tóm tắt đánh giá tính khả thi với tham khảo cho tất số liệu sử dụng; j) áp dụng, giá trị BF lựa chọn giải thích giá trị với tham khảo cho tất số liệu sử dụng; k) giới hạn cho phép dư lượng; l) công bố tác động mà giới hạn cho phép tính sử dụng phương pháp mơ tả tiêu chuẩn Thư mục tài liệu tham khảo [1] TCVN 7391-7 (ISO 10993-7), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng etylen ôxit LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn [2] ISO 14971, Medical devices - Application of risk management to medical devices (Trang thiết bị y tế - ứng dụng quản lý rủi ro thiết bị y tế) [3] Lehman, A.J and Fitzhugh, R.G (1954) 100-Fold margin of safety Association of Food and Drug Officials U.S.Q Bull 18, pp 33-35 [4] Mumtaz, M.M and Hertzberg, R.C (1993) The status of interactions data in risk assessment of chemical mixtures In J Saxena, ed Hazard Assessment of Chemical, Vol 8, pp 47-79 Hemisphere, Wasington, D.C [5] Mumtaz, M.M., Sipes, I.G., Clewell, H.J., anh Yang, R.S.H (1993) Risk assessment of chemical mixtures: Biologic and toxicologic issues (sumposium overview) Fund Appl Toxicol 21, pp 258-269 [6] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1989) Procedures for setting limits for volatile organic solvents with methylene chloride as examples of the process Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances PMA, Wasington, D.C Pharmacopeial Forum 15(6), pp 5748-5759 [7] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1990) Procedures for setting limits for volatile organic solvents with chloroform, 1,4-dioxane, ethylene oxide and trichloroethylene as examples of the process Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances PMA, Wasington, D.C Pharmacopeial Forum 15(3), pp 541-582 [8] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1991) Procedures for setting limits for volatile organic solvents with benzene as an example of the process Commettee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances PMA, Wasington, D.C Pharmacopeial Forum 17(1), pp 14411458 [9] United States Pharmacopeial convention (USP) (2000) Vol.24,PP 1877-1878 Organic volatile impurities USP, Rockville, Maryland [10] Basketter, D.A (1996) Individual ethnic and seasonal variability in irritant susceptibility of skin: The implications for a predictive human patch test Contact Dermatitis 35, pp 208-213 [11] Conine,D., Naumann,B And Hecker,L (1992) Setting Health-Based Residue Limits For Contaminants in Pharmaceuticals and Medical Devices Quality Assurance: Good Practice, Regulation, and the Law 1(3), pp 171-180 [12] Committee on Carcinogenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, Guidelines for the evaluation of chemicals for carcinogennicity, Department of Health Report on Health and Social Subjects No, 42, HMSO, London, 1991 [13] Dourson, M and Stara, J (1983) Regulatory history and experimental support for uncertainty (safety) factors Reg Toxicol Pharmaol pp 224-238 [14] Crump, K (1984) A new method for determining allowable daily intakes Fund Appl Tixiclo pp 854-871 [15] Judge, M.R (1986) Variation in response of human skin to irritant challenge Contact Dermatitis 34, pp.115-117 [16] Lewis, S., Lynch, J and Nikiorov, A (1990) A new approach to deriving community exposure guidelines from no-observed-effect level Reg Toxicol Pharmacol 11, pp 314-330 [17] Kadry, A., Skowronski, G and Abel-Rahman, M (1995) Evaluation of the Use of Uncertainty Factors in Deriving RfDs for Some Chlorinated Compounds J Toxicol Environ Health 45, pp 83-95 [18] Seed, J., Brown, R.P Olin, R.P and Foran, J.A (1995) Chemical mixtures: Curent rist assessment methodologies and future directions Reg Toxicol Pharmacol 22 pp 76-94 [19] World Health Organization (WHO) (1994) Environmental Health Criteria 170 Assessuing Human Health Risks of Chemicals: Derivation of Guidance Values For Health-Based Exposure Limits World Health Organization Geneva, Switzerland MỤC LỤC Lời nói đầu Lời giới thiệu Phạm vi áp dụng LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162 Công ty luật Minh Khuê www.luatminhkhue.vn Tài liệu viện dẫn Thuật ngữ định nghĩa Nguyên tắc chung thiết lập giới hạn cho phép Thiết lập liều vào chịu (TI) chất ngâm chiết cụ thể 5.1 Quy định chung 5.2 Xem xét tiếp xúc để tính tốn TI 5.3 Thu thập đánh giá số liệu 5.4 Thiết lập TI cho điểm cuối không ung thư 5.5 Thiết lập TI điểm cuối ung thư 5.6 Thiết lập mức độ tiếp xúc chịu (TCLs) 5.7 Đánh giá rủi ro hỗn hợp Tính tốn tiếp xúc chịu (TE) 6.1 Quy định chung 6.2 Quần thể tiếp xúc 6.3 Tính tốn hệ số sử dụng từ dạng sử dụng định 6.4 Tiếp xúc chịu Đánh giá tính khả thi Đánh giá lợi ích Các giới hạn cho phép 10 Yêu cầu báo cáo Phụ lục A (tham khảo) Một số giả định điển hình tham số sinh học Phụ lục B (tham khảo) Đánh giá rủi ro hỗn hợp chất ngâm chiết Phụ lục C (tham khảo) Chuyển đổi giới hạn cho phép tiếp xúc hệ thống tiếp xúc bề mặt thể với liều cao cho người bệnh từ trang thiết bị y tế Phụ lục D (tham khảo) Báo cáo phân tích rủi ro Thư mục tài liệu tham khảo LUẬT SƯ TƯ VẤN PHÁP LUẬT 24/7 GỌI 1900 6162