NĂM 2021, TẬP 12, SỐ 2

Tập 12 – Tr 1-59 www.hup.edu.vn Số 2/2021 NGHIÊN CỨU DƯỢC & THÔNG TIN THUỐC 2021, TẬP 12, SỐ Journal of Pharmaceutical Research and Drug information 2021, Vol 12 No2 MỤC LỤC CONTENTS No2, 2021 Số 2, 2021 BÀI NGHIÊN CỨU RESEARCH Nghiên cứu kéo dài thời gian tiềm tàng in vitro Study of lag-time prolonging in berberin in vivo cho viên nén berberin giải phóng tablets specific to colon đại tràng Nguyễn Văn Lâm, Nguyễn Thạch Tùng, Nguyen Van Lam, Nguyen Thach Tung, Phạm Thị Minh Huệ Pham Thi Minh Hue Bước đầu nghiên cứu bào chế miếng dán Preparation of mucoadhesive buccal patches verapamil hydroclorid kết dính niêm mạc miệng of verapamil ydrochloride Nguyễn Thị Thanh Duyên, Phạm Văn Hùng, Chu Nguyen Thi Thanh Duyen, Pham Van Hung, Phương Hồng, Trần Thị Hải Yến, Chu Phuong Hong, Tran Thi Hai Yen, Lê Ngọc Khánh, Đàm Thanh Xuân Le Ngoc Khanh, Dam Thanh Xuan 17 Xây dựng phương pháp HPTLC xác định số Develop HPTLC method for determination of thuốc kháng histamin H1 trộn trái phép illegal addition of H1 antihistamine drugs in chế phẩm đông dược herbal products Nguyễn Thị Kiều Anh,Trần Thị Lan, Nguyen Thi Kieu Anh, Tran Thi Lan, Đặng Thị Ngọc Lan, Ngô Minh Thúy Dang Thi Ngoc Lan, Ngo Minh Thuy 25 Định lượng đồng thời 5-hydroxymethylfurfural Simultaneous Quantification of 5và acid 4-hydroxybenzoic dược liệu bẹ Hydroxymethylfurfural and 4móc sắc ký lỏng hiệu cao Hydroxybenzoic acid in the Collar of Caryota mitis by HPLC Đào Thị Vui, Trần Hồng Linh, Nguyễn Thị Dao Thi Vui, Tran Hong Linh, Nguyen Thi Phương, Nguyễn Thị Hà Ly, Phuong, Nguyen Thi Ha Ly, Phương Thiện Thương Phuong Thien Thuong Phân tích đặc điểm sử dụng giám sát nồng độ Therapeutic drug monitoring of vancomycin vancomycin máu bệnh nhân nhiễm in septic patients: an evaluation at Tropical khuẩn huyết Trung tâm Bệnh Nhiệt đới, Disease Center, Bach Mai hospital Bệnh viện Bạch Mai Nguyễn Hoàng Anh, Lưu Thị Thu Trang, Nguyen Hoang Anh, Luu Thi Thu Trang, Tran Trần Thu Hương, Nguyễn Thu Minh, Thu Huong, Nguyen Thu Minh, Đoàn Thu Trà, Đỗ Duy Cường, Doan Thu Tra, Do Duy Cuong, Vũ Đình Hịa, Nguyễn Hồng Anh Vu Dinh Hoa, Nguyen Hoang Anh Một số hợp chất phân lập từ loài Sum liên Isolated compounds from the leaves of (Adinandra lienii Hien & Yakovlev) Adinandra lienii Hien & Yakovlev Đỗ Văn Hiệu, Vũ Thị Kim Oanh, Do Van Hieu, Vu Thi Kim Oanh, Nguyễn Hữu Quân, Văn Thị Mỹ Huệ, Nguyen Huu Quan, Van Thi My Hue, Phạm Hà Thanh Tùng, Lê Nguyễn Thành, Hoàng Pham Ha Thanh Tung, Le Nguyen Thanh, Thị Minh Hiền, Đỗ Hải Hà Hoang Minh Hien, Do Hai Ha Tập huấn cho dược sĩ cấp phát thuốc - giải pháp Training for pharmacists - a potential giúp tăng mức độ hài lòng người bệnh ngoại solution for improving patient satisfaction at trú bệnh viện Nội tiết Trung ương the National Hospital of Endocrinology Nguyễn Thị Song Hà, Lê Thị Uyển, Nguyen Thi Song Ha, Le Thi Uyen, Lê Thu Thủy, Nguyễn Phương Chi Le Thu Thuy, Nguyen Phuong Chi ĐIỂM TIN THÔNG TIN THUỐC – CẢNH DRUG INFORMATION & GIÁC DƯỢC PHARMACOVIGILANCE HIGHLIGHTS 33 40 47 54 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 Nghiên cứu kéo dài thời gian tiềm tàng in vitro in vivo cho viên nén berberin giải phóng đại tràng Nguyễn Văn Lâm*, Nguyễn Thạch Tùng, Phạm Thị Minh Huệ Trường Đại học Dược Hà Nội *Tác giả liên hệ: lamnv@hup.edu.vn (Ngày gửi đăng: 26/10/2020 – Ngày duyệt đăng: 07/4/2021) SUMMARY Rheology study was used for characterizing viscoelastic propertises of pectin – water dispersion and the effect of calcium hydrophosphate portion on it’s sol – gel tranformation Calcium hydrophosphate (DCP) was mixed with pectin and coated on berberin tablets using dry powder coating technique as described in previous study There was a significant correlation between DCP portion and and Tlag The in vitro Tlag was about – 8h but in vivo Tlag was 1,5 – higher (about 8-15h) X-ray imaging study in healthy volunteers showed most of tablets located at colon before disintegrating Từ khóa: Bao khơ, giải phóng đại tràng, pectin, lưu biến học, chuyển dạng rắn – lỏng Đặt vấn đề Viên nén berberin giải phóng đại tràng bào chế nhằm tập trung nồng độ thuốc cao đại tràng để tăng hiệu điều trị thuốc Các nghiên cứu trước sử dụng pectin làm tá dược bao để kiểm sốt q trình giải phóng theo mơ hình phân hủy sinh học nhờ vi sinh vật đại tràng Tuy nhiên, thời gian tiềm tàng (Tlag) viên bao thấp chưa đảm bảo đưa dược chất tới đại tràng Nguyên nhân vỏ bao pectin dễ bị hịa tan mơi trường hịa tan nên hạn chế khả kiểm sốt giải phóng dược chất [1], [2] Mục đích nghiên cứu tăng độ ổn định vỏ bao cách kết hợp pectin ion calci dạng calci hydrophosphat (DCP) nhằm kéo dài Tlag với mục tiêu chính: Chứng minh thay đổi đặc tính lưu biến pectin có ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất đánh giá khả rã in vivo viên berberin bao pectin kết hợp DCP Phương pháp phân tích lưu biến học áp dụng để xác định chế kéo dài Tlag lựa chọn tỉ lệ kết hợp DCP pectin Khả đưa thuốc tới đại tràng khả rã in vivo viên đánh giá phương pháp chụp X-quang người tình nguyện có dùng thuốc Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu: Berberin clorid (DĐVN V), Pectin LM102 AS (GENIUS Pectin), sorbitol (DĐVN V), glycerin (DĐVN V), natri croscamelose (DĐVN V), celulose vi tinh thể (DĐVN V), Erapac (TCCS), ethanol (DĐVN V), calci hydrophosphat (DĐVN V), Xenetic® 300 (Guerbet – Pháp), bari sulfat (DĐVN V), magnesi stearat (DĐVN V), talc (TCCS), magnesi stearat (TCCS), Aerosil (TCCS) Thiết bị: Thiết bị bao bột khô (cải tiến từ thiết bị bao truyền thống ERWEKA) Thiết bị phân tích lưu biến Anton Par MCR 302 Phương pháp bào chế viên berberin 100 mg: Thành phần viên: Berberin hydroclorid (100 mg), Avicel (33 mg), Erapac (33 mg), natri croscarmelose (10 mg) Nhào ẩm với dung dịch PVP 10 % ethanol Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 xát hạt qua rây 1000 Sấy 60 oC tới hàm ẩm %, sửa hạt qua rây 350 800 trộn với tá dược trơn (cứ 100 mg berberin trộn với mg talc, mg Aerosil, mg magnesi stearat) dập viên có đường kính 10 mm, độ cứng – 10 kp Phương pháp bào chế viên berberin 100 mg chứa chất cản quang: Trộn bột kép theo tỉ lệ: 100 mg berberin, 50 mg barisulfat, 33 mg Avicel, 33 mg Erapac, 10 mg natri croscarmelose Nhào ẩm với dung dịch chứa 10% PVP 10 % Xenetic® 300 ethanol xát hạt qua rây 1000 Sấy 60 oC tới hàm ẩm %, sửa hạt qua rây 350 800 trộn với tá dược trơn (cứ 100 mg berberin trộn với mg talc, mg Aerosil, mg magnesi stearat) dập viên có đường kính 10 mm, độ cứng – 10 kp Phương pháp bao viên: Chuẩn bị bột bao (Pectin : talc tỉ lệ khối lượng 95 : pectin : DCP tỉ lệ khác nhau) dịch bao (Sorbitol : glycerin : nước tỉ lệ 20: 60 : 20) Cho khoảng 50 g viên nhân (khoảng 250 viên) vào nồi bao Điều chỉnh tốc độ nồi bao phù hợp Quá trình bao trải qua bước: Phun dịch (15 giây) – ngừng phun dịch – phun bột (15 giây) – ngừng phun bột Quá trình lặp lặp lại viên đạt khối lượng vỏ bao 200% so với khối lượng viên nhân Viên sau bao ủ nhiệt độ 60 oC 12 bảo quản nhiệt độ phòng lọ nhựa, nắp kín Phương pháp phân tích lưu biến học: Phân tán pectin hỗn hợp pectin – calci hydrophosphat vào dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tỉ lệ 10% Tiến hành phân tích đặc tính lưu biến thiết bị Anton Par, kiểu thiết bị plate – plate (đường kính đĩa 40mm, khoảng cách đĩa từ – mm), chọn chức đo biến thiên tần số từ 0,1 – 100 rad/s Đặc tính lưu biến mẫu đánh giá qua thay đổi giá trị modul lưu trữ (storage modulus) – đặc trưng cho khả bền vững cấu trúc mẫu modul hao tổn (loss modulus) – đặc trưng cho khả biến dạng cấu trúc mẫu Phương pháp đánh giá giải phóng in vitro: Đánh giá liên tiếp qua mơi trường: 900ml acid hydrocloric 0,1M giờ, 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 nhiệt độ thử 37 oC , tốc độ khuấy 100 vịng/phút Định lượng dược chất giải phóng phương pháp đo quang bước sóng 345 nm Phương pháp đánh giá giải phóng in vivo: Được tiến hành dựa phương pháp tác giả Nguyễn Thạch Tùng [3] Cho người tình nguyện uống viên nén bao chứa berberin 100 mg + chất cản quang Thời điểm uống tiếng trước ăn Sau tiến hành chụp X-quang để theo dõi đường thuốc đường tiêu hóa đánh giá thời điểm + vị trí rã viên Khoảng cách lần chụp Kết nghiên cứu Phân tích lưu biến học Tất mẫu pectin : nước, pectin : calci hydrophosphat : nước khảo sát khoảng tuyến tính nhớt để xác định thơng số đo lưu biến phù hợp Kết khảo sát cho thấy khoảng tuyến tính nhớt mẫu đo nằm khoảng 0,1 – 10 % biên độ dao động tần số 10 rad/s Do đó, phép đo biến thiên tần số dao động thực biên độ dao động % để đảm bảo ổn định mẫu đo Kết phân tích cho thấy: Pectin phân tán tỉ lệ 10% nước có tính chất dung dịch kể trạng thái nghỉ (modul hao tổn có giá trị cao modul lưu trữ tất giá trị tần số biến dạng), phối hợp DCP với pectin, khoảng cách modul lưu trữ modul hao tổn hẹp dần giá trị modul hao tổn modul lưu trữ tăng dần cho thấy hệ Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 có xu hướng chuyển từ trạng thái dung dịch “loãng” sang trạng thái “đậm đặc” hơn, tức hệ có xu hướng nhớt Hình Kết phân tích lưu biến học đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ DCP kết hợp đến đặc tính chuyển dạng rắn – lỏng hệ pectin – nước Ở tỉ lệ phối hợp 0,04 % DCP, hệ có đặc tính chất rắn trạng thái nghỉ (tần số biến dạng thấp rad/s Khi tăng tỉ lệ DCP phối hợp lên 0,5 %, hệ có tính chất chất rắn nhiều nên phải tần số biến dạng > 10% chuyển sang trạng thái dung dịch nhớt Ở tỉ lệ % DCP, modul lưu trữ cao modul hao tổn tất tần số biến dạng chứng tỏ hệ trạng thái rắn hoàn toàn Như vậy, phối hợp pectin với DCP, thay đổi đặc tính hệ petin – nước từ thuộc tính chất lỏng sang thuộc tính chất rắn làm tăng độ ổn định vật lý hệ Cơ chế chuyển dạng có lẽ DCP gặp nước điện ly phần tạo Ca2+ kết hợp với nhóm -COO- mạch pectin tạo calci pectinat chất khơng tan thay đổi đặc tính lưu biến hệ Kết thử giải phóng in vitro Kết thử giải phóng hình cho thấy kết hợp DCP pectin, kéo dài thời gian tiềm tàng (Tlag) cho viên bao so với sử dụng pectin làm vỏ bao Ở tỉ lệ DCP %, 1,5 %, % cho Tlag đảm bảo đưa thuốc đến đại tràng (> giờ) Tỉ lệ DCP cao Tlag kéo dài, nhiên lượng DCP vượt q 1,8 % Tlag có xu hướng giảm Không vậy, tỉ lệ 2,2 % viên lại giải phóng dược chất nhanh so với không dùng DCP vỏ bao (Tlag = giờ) Các tỉ lệ DCP từ – % giúp tạo Tlag từ 5-8 thích hợp cho viên giải phóng đại tràng Như vậy, việc phối hợp DCP vào vỏ bao để kéo dài Tlag có hiệu tỉ lệ thấp DCP (1-2 %) Kết kéo dài Tlag nhờ kết hợp DCP với pectin công thức vỏ bao phù hợp với dự đốn nghiên cứu tính chất lưu biến hệ pectin – nước Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 Hình Khả giải phóng viên BBR bao với bột bao hỗn hợp pectin : DCP Hình Đồ thị giải phóng viên nhân BBR mơi trường pH 6,8 Hình Mơ hình lớp trạng thái tồn khác hệ pectin – nước tạo trình viên berberin bao tiếp xúc với mơi trường hịa tan Hình Ảnh hưởng calci đến độ bền hệ gel pectin – nước [4] Kết hợp kết phân tích lưu biến thử hịa tan in vitro, đưa giả thiết: Viên nén bao berberin có vỏ bao pectin trạng thái rắn (100 % pectin), tiếp xúc mơi trường hịa tan, nước liên tục thấm vào khiến nồng độ pectin lớp giảm dần từ 100 % (vỏ bao nguyên vẹn) đến % vỏ bao bị hòa tan hồn tồn (Hình 4) Tốc độ hịa tan vỏ bao bị ảnh hưởng độ bền hệ pectin nước tạo ra, hệ pectin – nước có tính chất chất lỏng đặc trưng khả dễ dịch chuyển, biến dạng, hệ nhanh chóng bị bào mịn Ngược lại, hệ pectin – nước mang đặc tính chất rắn, với khả trì trạng thái ổn định lâu, khó bị biến dạng hay dịch chuyển, hệ tồn lâu hơn, nhờ kéo dài Tlag cho viên Trong q trình thử hịa tan, nồng độ pectin lớp giảm dần Các phân tích lưu biến học cho thấy, nồng độ pectin giảm cịn 10 % hệ có tính chất dung dịch nhớt dễ dàng bị bào mịn chuyển động viên mơi trường hịa tan Khi kết hợp với DCP tỉ lệ >1 % hệ trì trạng thái gel (elastic) nồng độ pectin hệ pectin - nước giảm xuống 10 %, nhờ làm chậm q trình thấm sâu nước làm chậm trình Nghiên cứu Dược & Thơng tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 bào mòn vỏ pectin Hiện tượng giảm Tlag tỉ lệ DCP cao % do, hệ gel pectin – nước hình thành, việc thừa ion calci làm tính ổn định gel hình thành tủa calci pectinat gel tượng mơ tả thử nghiệm Wanasawas (Hình 5) [4] Kết đánh giá in vivo Trước đánh giá độ rã in vivo với viên nén berberin có phối hợp thêm chất cản quang, cần đánh giá xem chất cản quang có làm thay đổi giải phóng dược chất từ viên khơng Q trình thẩm định phương pháp định lượng cho thấy chất cản quang sử dụng viên khơng ảnh hưởng tới kết phân tích Hình cho thấy khơng có khác biệt khả giải phóng dược chất in vitro từ viên nén berberin có sử dụng chất cản quang khơng sử dụng chất cản quang (f2 = 81 trình thẩm định phương pháp định lượng chứng minh chất cản quang không ảnh hưởng tới kết định lượng) Viên nhân BBR rã hoàn toàn sau uống từ 15 – 30 phút (Hình 6) Quá trình rã quan sát rõ với hình ảnh vệt chất cản quang giải phóng q trình viên thuốc di chuyển xuống phía đường tiêu hóa Thời gian rã in vivo phù hợp với kết thu thử giải phóng in vitro hình Như vậy, việc thêm chất cản quang không ảnh hưởng tới q trình giải phóng dược chất viên Hình 6, Ảnh X-quang trình rã viên nhân đường tiêu hóa người tình nguyện (A Thời điểm vừa uống thuốc: Viên đầu tá tràng; B Sau uống 15 phút, Viên bắt đầu rã đồng thời di chuyển xuống ruột non tạo vết giải phóng chất cản quang; C Sau 30 phút, viên rã hồn tồn, cịn quan sát vệt mờ chất cản quang) Các kết đánh giá khả giải phóng in vivo viên nén berberin bao giải phóng đại tràng tổng hợp bảng hình Nhìn chung, tỉ lệ pectin : DCP khảo sát đảm bảo đưa thuốc tới đại tràng với tỉ lệ 1,5 % DCP giúp viên bao rã ½ cuối đại tràng với tỉ lệ 1,0 % DCP giúp viên rã đoạn Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 2, trang 2-8 đầu đại tràng Tuy nhiên, thời gian di chuyển viên tiêu hóa khơng đồng NTN, điều đặc điểm sinh lý khác người So với kết đánh giá in vitro, dễ dàng nhận thấy thời gian tiềm tàng thực tế kéo dài nhiều (khoảng 1,5 đến lần) so với thử nghiệm in vitro Bảng Kết đánh giá khả giải phóng thuốc in vivo viên nén BBR bao với hỗn hợp pectin DCP tỉ lệ DCP khác Thời điểm rã Thời gian đến đại Vị trí viên rã Người (giờ) tràng (giờ) tình Tỉ lệ Tỉ lệ Tỉ lệ nguyện Tỉ lệ 1,0 % Tỉ lệ 1,5 % Tỉ lệ 1,5 % 1,0 % 1,0 % 1,5 % 15,5-16,5 - 9,5-10,5 10,0 – 11,0 9,0 – 10,0 11,0 - 12,5 12,0 -13,0 13,0 - 13,5 8,0 - 8,5 10,0 – 11,0 7,0 - 8,0 11,0 – 12,0 Cuối ruột non Đại tràng ngang Cuối ruột non Đại tràng lên Đại tràng ngang Cuối ruột non Đại tràng lên Đại tràng lên Đại tràng xuống Đại tràng lên Đại tràng xuống < 7,5 - 8,5 – 10,0 11,0 – 12,0