hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân suy thận

chuyên đề báo cáo của bác sĩ nội trú nội về vấn đề hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân suy thận môn học: dược lâm sàng bao gồm: Cách hiệu chỉnh liều chung và công thức hiệu chỉnh liều, hiệu chỉnh liều cụ thể ở 1 số kháng sinh và tác dụng độc của 1 số kháng sinh lên thận.

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN I Đại cương suy thận Khái niệm suy thận 1.1 Suy thận mạn 1.2 Suy thận cấp Ảnh hưởng suy giảm chức thận đến trình dược động học II Hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận Nguyên tắc hiệu chỉnh liều kháng sinh bệnh nhân suy thận Đánh giá chức thận Các phương pháp cụ thể để hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận Hiệu chỉnh liều số kháng sinh Chương 2: BÀN LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Đặt vấn đề Suy thận vấn đề sức khỏe quan trọng gây tốn thực hành lâm sàng (5) Đối tượng bệnh nhân suy thận cần đặc biệt lưu ý việc sử dụng thuốc, với liều lượng không hiệu chỉnh phù hợp bệnh nhân gây độc tính làm giảm hiệu điều trị Ngược lại, hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp giúp tối ưu hóa hiệu điều trị, giảm thiểu độc tính chi phí điều trị (6) Các nghiên hồi cứu tiến hành số nước giới cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân suy thận không hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp lên đến 50% Trong đó, kháng sinh nhóm thuốc có tần suất khơng hiệu chỉnh liều phù hợp cao (7) (8) (9) Điều dấy lên quan ngại, sử dụng kháng sinh nguyên nhân phổ biến gây biến cố bất lợi cho bệnh nhân (10) Trong đó, biến cố bất lợi phịng tránh bệnh nhân sử dụng kháng sinh hiệu chỉnh liều tùy theo chức thận (11) Trên sở việc phân tích hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận thực với mục đích: - Các cách hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận - Giảm hậu dùng thuốc kháng sinh bệnh nhân suy thận Chương Tổng quan I Đại cương suy thận Khái niệm suy thận 1.1 Suy thận mạn - Suy thận mạn tình trạng suy giảm chức thận mạn tính khơng hồi phục theo thời gian nhiều tháng, nhiều năm, tổn thương không hồi phục số lượng chức nephron (1) Phân loại mức độ suy thận mạn Bảng 1: Phân loại CKD tần số theo dõi theo KDIGO 2012 1.2 Suy thận cấp Suy thận cấp hội chứng gây nhiều nguyên nhân, nguyên nhân thận thận, làm suy sụp chức tạm thời, cấp tính hai thận, ngừng suy giảm nhanh chóng mức lọc cầu thận Biểu lâm sàng thiểu niệu vơ niệu xảy cấp tính, tăng nitơ phiprotein máu, rối loạn cân nước điện giải, rối loạn cân kiềm toan, phù tăng huyết áp Suy thận cấp có tỉ lệ từ vong cao, chẩn đoán điều trị kịp thời chức thận hồi phục hoàn toàn gần hoàn toàn (2) Ảnh hưởng chức thận đến dược động học dược lực học thuốc (3) Sự suy giảm chức thận ảnh hưởng đến trình hấp thu, phân bố, chuyển hố thải trừ thuốc, giảm sút thải trừ quan trọng 2.1 Sinh khả dụng (F%) Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ thể bị phù Trạng thái bệnh lý ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc dùng theo đường tiêm bắp tiêm da Với thuốc đưa theo đường uống, tổn thương chức thận, ngược lại làm tăng sinh khả dụng thuốc có hệ số chiết xuất gan cao, chịu khử hoạt mạnh vòng tuần hoàn đầu (first-pass) propranolol, verapamil, hormon Hậu bão hoà khả phá huỷ thuốc gan, nồng độ thuốc máu tăng cao ứ trệ tuần hồn, có tuần hồn gan - ruột khơng phải tăng hấp thu thuốc 2.2 Thể tích phân bố (Vd) Một số tổn thương bệnh lý thận gây giảm lượng albumin huyết thanh, thay đổi cấu trúc số protein huyết tương Ngoài ra, số chất nội sinh urê, creatinin, acid béo bị ứ trệ nguyên nhân cạnh tranh với thuốc liên kết với protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự Sự tăng thể tích chất lỏng ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự dẫn đến tăng thể tích phân bố (Vd) nhiều thuốc Tuy nhiên, quy luật không với loại thuốc số trường hợp suy thận lại thấy giảm thể tích phân bố 2.3 Độ thải qua thận (Clearance-Thận, CLR) Tổn thương thận ảnh hưởng đến chuyển hố thuốc gan Sự ứ trệ chất chuyển hoá suy thận dẫn tới việc tăng xuất qua mật dạng liên hợp với acid glucuronic thuốc xuất nhiều dạng oxazepam, diflunisal Các chất chuyển hoá qua gan xuất vào mật đổ vào ruột, sau phần thải theo phân, phần enzym glucuronidase ruột thuỷ phân, giải phóng thuốc trở lại dạng tự tái hấp thu trở lại từ ruột vào máu Quá trình ảnh hưởng đến độ thải thuốc qua thận mà hậu giảm ClR 2.4 Thời gian bán thải (T1/2) Các thuốc xuất qua thận 50% dạng cịn hoạt tính có t1/2 tăng rõ rệt sức lọc cầu thận < 30ml/min Trái lại, thuốc bị chuyển hoá gần 100% gan lại có t1/2 khơng đổi thiểu thận (hình 1) Từ kết này, có ý kiến cho trường hợp suy thận, nên chọn thuốc chuyển hoá gan để giảm bớt độc tính Những thuốc xuất gần 100% dạng cịn hoạt tính qua thận gentamicin, tetracyclin bắt buộc phải hiệu chỉnh lại liều bệnh nhân suy thận II Hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận 1.Nguyên tắc hiệu chỉnh liều kháng sinh bệnh nhân suy thận - Giảm liều điều trị so với liều bình thường - Nới rộng khoảng cách lần đưa thuốc - Mục tiêu thay đổi liều dùng cho nồng độ thuốc trung bình huyết tương bệnh nhân bị suy thận trạng thái không thay đổi đạt sau khoảng thời gian tương tự so với bệnh nhân có chức thận bình thường Điều đặc biệt thích hợp với thuốc có thời gian bán hủy dài chủ số điều trị hẹp (4) 2.Đánh giá chức thận a, Các bước tiến hành: * Đánh giá mức độ suy thận qua trị số Clcr Khả lọc thận đánh giá qua Clearance-creatinin (Clcr) Đối với người bình thường, trị số 80 - 120 ml/min Clearacecreatinin giảm bệnh nhân suy thận Mức độ suy thận đánh giá qua hệ số RF: RF = Clcr-st Clcr- bt Trong đó: Clcr-st: clearance creatinin bệnh nhân suy thận Clcr-bt: clearance creatinin người có chức thận bình thường Như vậy, để đánh giá mức độ suy thận, người ta phải tiến hành đo Clearance-creatinin người suy thận (Clcr-st.) thông qua xét nghiệm mức creatinin huyết tương tính Clcr-st từ cơng thức Cockroft & Gault (140-tuổi) x Thể trọng (kg) Clcr = Cr/HT x 72 (Công thức dành cho nam giới, bệnh nhân nữ × 0,85) - Tuổi bệnh nhân tính theo năm - Cr/HT nồng độ creatinin huyết tính theo mg/dl Nếu Cr/HT tính theo đơn vị µmol/l thay x72, ta nhân với 0,88 - Đơn vị Clcr ml/phút Trị số Clcr-bt biết 80 - 120 mL/min, lấy trung bình 100 3.Các phương pháp cụ thể để hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận * Đánh giá mức độ giảm xuất thuốc người suy thận so với người bình thường: Q= 1 - fe (1 - RF) Trong đó: Q hệ số hiệu chỉnh cho bệnh nhân có suy giảm chức thận - fe tỷ lệ thuốc xuất qua thận dạng cịn hoạt tính (được biết từ đặc tính dược động học thuốc người có chức thận bình thường) - RF vừa nêu tỷ lệ suy giảm chức thận Như thực hiệu chỉnh lại liều phần thuốc thải trừ dạng cịn hoạt tính qua thận Phần thuốc xuất qua gan khơng tính - khơng có thơng số cho biết chức xuất thuốc qua gan giảm trường hợp chức gan bị suy giảm Đấy lý chức gan bị suy giảm, người ta khuyên nên chọn thuốc khơng bị chuyển hóa qua gan mà xuất chủ yếu qua thận dạng cịn hoạt tính * Cách hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận sau có hệ số Q Có cách hiệu chỉnh: 1/ Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc giảm liều: D-st = D-bth Q 2/ Giữ nguyên liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc: τ-st = τ x Q Trong đó: τ khoảng cách đưa thuốc; D liều dùng 3/ Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc: Nhiều trường hợp, dùng hệ số Q để giảm liều liều khơng đáp ứng nồng độ thuốc huyết tương mức điều trị Nếu giữ nguyên liều thời điểm sau đưa thuốc, nồng độ lại cao sau khoảng cách dài nên giai đoạn thuốc có nồng độ mức điều trị kéo dài, hiệu điều trị thấp Những trường hợp này, ta chọn hệ số Q khác trung gian dùng kết hợp phương pháp: vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách Ví dụ: Một bệnh nhân suy thận có hệ số Q tính Khi dùng Q = ta gặp phải nhược điểm vừa nêu Căn vào kinh nghiệm điều trị, bác sĩ lựa chọn hệ số Q dùng phương pháp: - Giảm liều theo Q = - Nới rộng khoảng cách với Q = Như vậy, xu hướng chung nên tập trung theo dõi đáp ứng lâm sàng giám sát nồng độ thuốc máu để điều chỉnh liều Đáng tiếc nước ta chưa đo nồng độ thuốc máu nên việc hiệu chỉnh liều khó khăn chủ yếu vào kinh nghiệm bác sĩ điều trị Tuy nhiên, thực tế mức liều cho bệnh nhân suy thận thường nhà bào chế tính sẵn ghi rõ hướng dẫn sử dụng thuốc Hiệu chỉnh liều số kháng sinh Cephalosporin Cephalosporin hệ I có tác dụng tất cầu khuẩn Gram dương ngoại trừ Enterococcus faecalis (12) Kháng sinh đường uống thường sử dụng bác sĩ phẫu thuật chi cephalexin (KEFLEX) T1/2 bệnh nhân có chức thận bình thường khoảng 40 phút, bệnh nhân có bệnh thận nặng, kéo dài đến 16 Liều dùng đường uống bình thường cephalexin 250-500 mg khoảng đưa liều cần phải tăng lên thành 12 tùy thuộc vào tốc độ lọc cầu thận Cephalexin thuốc liên kết mạnh với protein, làm giảm nồng độ CSF bệnh nhân có chức thận bình thường Tuy nhiên, tình trạng urê huyết, tỷ lệ thuốc liên kết với protein giảm khiến thuốc dạng tự vào hệ thần kinh trung ương (CNS) Do gây nhiễm độc thần kinh với triệu chứng nói lắp (chứng loạn cận ngơn - dysarthria), lú lẫn, rung giật cơ, co giật, hôn mê (13) Cephalexin liên quan đến độc tính tai bệnh nhân suy thận Cephalosporin hệ I tiêm tĩnh mạch IV sử dụng phổ biến bác sĩ phẫu thuật chi dự phòng phẫu thuật cefazolin (Acef) T1/2 cefazolin thường 1,5 tăng đến 36-70 giở bệnh nhân suy thận Acef thường dùng liều 0,5 - 2,0 g giờ, có khoảng đưa liều tăng thành 12 hay 24-48 phụ thuộc vào GFRP Cefazolin liên quan đến triệu chứng nhiễm độc thần kinh trung ương, trình giải độc bị chậm sau ngừng điều trị Cephalosporin từ hệ II đến IV gia tăng hoạt tính vi khuẩn gram âm giảm hoạt tính vi khuẩn gram dương Carbapenem Imipenem Cilis tatin kháng sinh phổ rộng có hiệu lực mạnh vi khuẩn gram dương (ngoại trừ MRSA), gram âm kỵ khí Imipenem nhanh chóng bị phân hủy tế bào ống thận enzyme dehydropeptidase, làm giảm hấp thu thuốc làm độc thận, vậy, dùng với cilistatin, chất ức chế dehydropeptidase T ½ imipenem bình thường nhỏ gở, tăng đến bệnh nhân thận Điều quan trọng nồng độ cao imipenem huyết gây co giật Liều dùng cần phải giảm xuống cịn 25%-50% liều bình thường phụ thuộc vào GFR(14) Fluoroquinolon Các fluoroquinolon có sinh khả dụng đường uống tốt có tác dụng phần lớn trực khuẩn gram âm kế Pseudomonas aeruginosa (12) Ciprofloxacin (Cipro) 4-quinolon phổ rộng, tác dụng nhiều vi khuẩn gram dương gram âm, thường sử dụng để điều trị viêm tủy xương (15) T 1/2 ciprofloxacin tăng từ 3-6 thành 6-9 với bệnh thận Liều dùng cần phải giảm xuống cịn 75-50% liều bình thường, phụ thuộc vào GFR có độc tính tối thiểu liên quan đến nhóm Vancomycin Vancomycin glycopeptide ba vịng có tác dụng diệt khuẩn chống lại hầu hết vi khuẩn gram dương cầu khuẩn đường ruột enterococci (12 ) Vancomycin thuốc lựa chọn để điều trị Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) Vancomycin thường dùng với liều gam 72 truyền chậm người có chức thận bình thường (16) Thời gian bán thải thuốc 0,5-1,5 thuốc khuyến nghị xây dựng nồng độ đỉnh (peak) nồng độ tối thiểu (trough) để tránh độc tính Nồng độ trough xác định để đảm bảo nồng độ vancomycin huyết giữ mức khuyến cáo để trì hiệu quả(17) Nồng độ trough nên trì mức 5-10 ng/ml nồng độ peak 20-40 ng/ml Nồng độ trough cần xác định từ mẫu máu lấy từ tiếng trước nồng độ peak sau đưa thuốc Trong trường hợp suy thận, liều điều chỉnh thành 500mg 12-6 tùy thuộc vào GFR (14) Nồng độ vancomycin ngẫu nhiên máu xác định thuốc đưa vào nồng độ giảm xuống 7-10ug (18) Một số nghiên cứu việc dùng đồng thời vancomycin với aminoglycosid gây độc thân nên tránh Clindamycin Clindamycin Clindamycin dẫn xuất 7-chloro lincomycin có hoạt lực tốt Staphylococcus aureus hầu hết vi khuẩn kỵ khí bao gồm Bacteroides fragilis (12) Clindamycin chủ yếu chuyển hóa gan, thời gian bán thải thuốc không kéo dài bệnh nhân suy thận hiệu chỉnh liều khơng cần thiết Metronidazole Metronizazole (Flagyl) có hoạt tính diệt khuẩn tốt vi khuẩn kỵ khí dùng phổ biến điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí Bacteroides Clostrodium Metronidazol (12) có T1/2 = 6-10 không thải trừ khỏi thể qua thận với tỷ lệ lớn Nên giảm liều xuống cịn 75% liều bình thường bệnh nhân thận giai đoạn cuối (ESRD), khơng, dùng liều bình thường Có thể có mối liên quan metronidazole với bệnh thần kinh ngoại vi độc tính tiền đình (17) Sulfamethoxazole-Trimethoprim Sulfamethoxazole-Trimethoprim Sulfamethoxazole-Trimethoprim (SMX/TMP) dạng phối hợp 160mg Trimethoprim 800mg Sulfamethoxazol, thuốc ngăn chặn sinh tổng hợp folate vi sinh vật (12) SMX/TMP sử dụng bác sĩ phẫu thuật chi để điều trị trực khuẩn gram âm nhạy cảm viêm tủy xương Các phản ứng bất lợi rối loạn tạo máu, buồn nôn/nôn, phát ban hội chứng Stevens- Johnson có liên quan tới thuốc thường thành phần sulfamethoxazole (16 ) Liều dùng thông thường thuốc viên 12 T 1/2 SMX 8-10 TMP 10-12 T 1/2 tăng gấp đơi suy thận nên liều cần phải giảm xuống 25% so với bình thường 12 Chương 2: Bàn luận Ở bệnh nhân suy thận, thông số dược động học thuốc thay đổi dẫn đến cần hiệu chỉnh liều thuốc cho đối tượng Việc sử dụng liều không phù hợp dẫn tới nguy gây độc tính giảm liều điều trị Một nghiên cứu thực dẫn tới nguy gây độc tính giảm hiệu điều trị Một nghiên cứu thực sáu bệnh viện Mỹ năm 2006 có tới 65% bệnh nhân gặp biến cố bất lợi biến cố bất lợi tiềm tang phịng tránh hiệu chỉnh liều hợp lý (19) Cũng theo nghiên cứu này, kháng sinh nhóm liên quan nhiều dến biến cố bất lợi Điều đáng lo ngại kháng sinh nhóm thuốc sử dụng tương đối phổ biến bệnh nhân suy thận Sử dụng liều kháng sinh không phù hợp làm tích lũy thuốc thể, dẫn đến tăng độc tính gây hậu như: Nhiễm độc thần kinh, co giật, chí mê (20) Ngồi ra, sử dụng liều kháng sinh khơng hợp lý dẫn đến nguy thiếu liều, khơng đạt hiệu điều trị, chí cịn góp phần gây kháng thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: Bộ môn nội-Trường đại học y dược thái nguyên- giáo trình nội khoa tập 1- bệnh thận mạn suy thận mạn HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH VỀ THẬN - TIẾT NIỆU (Ban hành kèm theo Quyết định số 3931/QĐBYT ngày 21/9/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế Bộ môn dược lâm sàng-Trường đại học y dược THái NguyênGiáo trình dược lâm sàng nguyên lý y học nội khoa Harrison trang 616-619) Tiếng anh Khanal A., Castelino R L., Peterson G M., Jose M D (2014), "Dose adjustment guidelines for medications in patients with renal impairment: how consistent are drug information sources?", Intern Med J, 44(1), pp 77-85 Falconnier A D., Haefeli W E., Schoenenberger R A., Surber C., Martin- Facklam M (2001), "Drug Dosage in Patients with Renal Failure Optimized by Immediate Concurrent Feedback", J Gen Intern Med, 16(6), pp 369-75 7 Arpit Prajapati Barna Ganguly (2013), "Appropriateness of drug dose and frequency in patients with renal dysfunction in a tertiary care hospital: A cross-sectional study", J Pharm Bioallied Sci, 5(2), pp Decloedt E., Leisegang R., Blockman M., Cohen K (2010), "Dosage adjustment in medical patients with renal impairment at Groote Schuur Hospital", S Afr Med J, 100(5), pp 304-6 Getachew H., Tadesse Y., Shibeshi W (2015), "Drug dosage adjustment in hospitalized patients with renal impairment at Tikur Anbessa specialized hospital, Addis Ababa, Ethiopia", BMC Nephrol, 16, pp 158 10 Gurwitz J H., Field T S., Harrold L R., Rothschild J., Debellis K., Seger A C., Cadoret C., Fish L S., Garber L., Kelleher M., Bates D W (2003), "Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting", JAMA, 289(9), pp 1107-16 11 Hug B L., Witkowski D J., Sox C M., Keohane C A., Seger D L., Yoon C., Matheny M E., Bates D W (2009), "Occurrence of adverse, often preventable, events in community hospitals involving nephrotoxic drugs or those excreted by the kidney", Kidney Int, 76(11), pp 1192-8 12 Woeltje KF, Ritchie DJ Antimicrobials In Carey DF, Lee HH Woeltje KF, eclitors The Washington manual of medical therapeutics Philadelphia; Lippincott, Williarns & Wilkins; 1998 13 Tannenberg AM, Potter GK Khoury CS Considerations in the treatment of patients with renal disease Clin Pod Med Surg 1998:15:513-22.) 14 Livornese LL, Slavin DS, Benz RL, et al Use of antibacterial agents in renal failure Infect Dis Clin N Am 2000;14:371-90 15 Davies SP Azadian BS, Kox WJ, et al Pharmacokinetics of ciprofloxacin and vancomycin in patients with acute renal failure treated by continuos hemodialysis Nephol Dial Transplant 1992:7:848-54 16 Bernstein JM, Erk SD: Choice of antibiotics, pharmacokinetics and dose adjustments in acute and chronic renal failure Med Clin N Am 1990:74:1059-75 17 Gilbert DN, Bennett WM Use of antimicrobial agents in renal failure Infec Dis Clin N Am 1989;3:577-31 18 Saunders NJ Want SV Adams DJ Assay of vancomycin by fluorescence polarization immunoassay and EMIT in patients with renal failure J Antimic Chemo 1995;36:411-5 19 Hug B L., Witkowski D J., Sox C M., Keohane C A., Seger D L., Yoon C., Matheny M E., Bates D W (2009), "Occurrence of adverse, often preventable, events in community hospitals involving nephrotoxic drugs or those excreted by the kidney", Kidney Int, 76(11), pp 1192-8 20 Munar M Y., Singh H (2007), "Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease", Am Fam Physician, 75(10), pp 1487-96 Tài liệu tham khảo thêm - Lưu Quang Huy:” phân tích việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận bệnh viên Bạch Mai” Hiệu chỉnh liều kháng sinh bệnh nhân suy thận-Võ Thị Hà ... tổn thương bệnh lý thận gây giảm lượng albumin huyết thanh, thay đổi cấu trúc số protein huyết tương Ngoài ra, số chất nội sinh urê, creatinin, acid béo bị ứ trệ nguyên nhân cạnh tranh với thuốc... thận có hệ số Q tính Khi dùng Q = ta gặp phải nhược điểm vừa nêu Căn vào kinh nghiệm điều trị, bác sĩ lựa chọn hệ số Q dùng phương pháp: - Giảm liều theo Q = - Nới rộng khoảng cách với Q = Như... tiếc nước ta chưa đo nồng độ thuốc máu nên việc hiệu chỉnh liều khó khăn chủ yếu vào kinh nghiệm bác sĩ điều trị Tuy nhiên, thực tế mức liều cho bệnh nhân suy thận thường nhà bào chế tính sẵn ghi